WWOX基因与妇科肿瘤的研究进展

WWOX基因是一个跨越了常染色体脆性位点FRA16D的基因,近年来大量研究表明其参与信号转导、细胞周期和细胞凋亡等多个环节的调控,在乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤的发生、发展中发挥重要作用,被认为是一个新的抑癌基因.本文对WWOX基因与妇科肿瘤的研究进展作一综述,以期为妇科肿瘤的基因治疗提供一种新思路.     

WWOX抑癌基因与消化道肿瘤研究进展

WWOX基因定位于染色体16q23．3—24．1。位于染色体普通脆性位点FDR16D。其DNA序列、mRNA、蛋白结构已基本清楚,其具体作用机制虽存在争议,但作为抑癌基因的观点已确立。在多种消化道肿瘤中均发现WWOX基因杂合子缺失,WWOXmRNA表达低下或缺失,WWOX蛋白表达水平低。     

WWOX基因、p53基因与食管癌的研究现状

许多研究表明WWOX(WW domain containing ox-idoreductase)基因,与p53基因的点突变、缺失与下调及蛋白表达异常在多种肿瘤,如乳腺癌、多发骨髓瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌及食管癌中频发出现,对这些肿瘤的发生和进展过程中起着关键性的作用.因此探讨WWOX、p53基因的结构及功能对阐明肿瘤的发病机制具有重要的意义.本文就WWOX基因、p53基因与食管癌的研究现状做一综述.     

WWOX基因与肿瘤的相关性研究进展

WWOX,即包含WW域的氧化还原酶基因,是近年来发现的新的抗肿瘤基因,目前,在清楚了解其基因序列和蛋白质结构的基础上,又发现其具有促进细胞凋亡、抑制肿瘤生长等生物学作用.但对其具体的抑癌机制仍不甚明确,而且对其是否可被认定为抑癌基因也存在争议.随着对WWOX基因功能研究的不断深入,WWOX与肿瘤的相关性会日渐明了,其在...     

抑癌基因WWOX甲基化与肿瘤的研究进展

含WW域的氧化还原酶(WW domain-containing oxidaseredurase,WWOX)是位于人类16号染色体q23.3-24.1脆性位点区域的抑癌基因,WWOX基因参与调控肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭和转移等生物学行为.近年研究发现WWOX基因在乳腺癌、肝癌、胰腺癌、鼻咽癌、肺癌、胃癌、膀胱癌等多种肿瘤中低表达或不表达,可能与DNA甲基化共价修饰抑制其转录有关,DNA甲基转移酶抑制剂去甲基化治疗能内源性地恢复WWOX表达,抑制肿瘤的发生发展.肿瘤的发生由遗传学和表观遗传学共同调控,抑癌基因甲基化是肿瘤早期发生过程中的频发事件,有望成为肿瘤早期诊断、预后评估的潜在标志物和抗肿瘤治疗靶点.本文就WWOX作为抑癌基因,着重阐述其甲基化与肿瘤的研究进展.     

抑癌基因WWOX在消化道肿瘤中的研究进展

WWOX基因定位于染色体16q23.3～24.1,位于染色体普通脆性位点FDR16D,包含9个外显子,编码414个氨基酸,WWOX可能与p53、Bmi1、survivin、p73、Ap2α/γ、c-Jun、ErbB4、Runx2等相互作用而发挥凋亡作用。在多种消化道肿瘤中均发现WWOX基因杂合子缺失,WWOX mRNA表达低下或缺失,WWOX蛋白表达水平低。     

WWOX基因与恶性肿瘤的研究进展

含有氧化还原酶的WW结构域(WW domain containing oxidoreductase,WWOX)基因是由Bednarek等[1]在染色体脆性位点FRA16D(16q23.3-24.1)区域克隆出的一个新的基因.近年研究发现WWOX基因与多种恶性肿瘤的发生、发展密切相关,被认为是一个新的候选抑癌基因.本文就WWOX基因与恶性肿瘤的研究进展作一综述.     

乳腺癌组织WWOX基因表达及其与ER、绝经状态的相关性

目的：探讨WWOX基因在乳腺癌组织中的表达及其与雌激素受体(estrogen receptor, ER)、绝经状态等临床病理学特征的关系。方法：应用免疫组织化学SP法检测56例正常乳腺组织、12例乳腺导管原位癌和87例侵袭性乳腺癌组织WWOX蛋白的表达,结合临床病理学资料进行分析。结果：62.1%(54/87)的乳腺癌组织和28.6%（16/56）正常乳腺组织中出现WWOX蛋白表达降低或丢失,两组间差异有统计学意义（P＜0.01 ）。50%的乳腺导管原位癌组织中WWOX 蛋白表达降低。82.1% 的ER（-）组和 52.5% ER（+）组病例表现为WWOX蛋白表达降低或缺失,差异有统计学意义(P＜0.05)。51.8%的绝经后患者和22.4%的绝经前患者出现WWOX表达完全缺失,两组间差异有统计学意义(P＜0.05)。此外,晚期乳腺癌患者WWOX表达降低或缺失的比例增高,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者中WWOX表达完全缺失的比例分别为23.1%、28.6%和46.2%,各期间的差异有统计学意义（P＜0.01）。结论:乳腺癌中存在着WWOX基因的表达缺失,其异常表达与ER状态、绝经状态和肿瘤临床分期关系密切,提示WWOX基因可能是通过激素受体信号途径在乳腺癌的发生和发展中发挥作用。     

WWOX在结直肠癌中的表达及其与Bax的相关性

目的:探讨WWOX(WW domain containing oxidoreductase)基因的表达与结直肠癌生物学行为及Bax表达的相关性。方法:应用免疫组化EnVision二步法检测58例结直肠癌中WWOX和Bax的表达,并以20例结直肠炎症为对照。结果:WWOX、Bax在结直肠癌组织中的阳性率分别为25.86%、58.62%,显著低于结直肠炎症的65%、85%,差异有显著性;WWOX、Bax在结直肠癌中的表达与患者的预后相关,差异有显著性,且WWOX的表达在癌组织的浸润深度间差异有显著性;WWOX与Bax的表达呈正相关。结论:WWOX与Bax参与调控结直肠癌的发生、发展,而且两者协同作用,在结直肠癌的预后中扮演了重要角色。     

WWOX基因与肿瘤的研究

包含氧化还原酶的WW结构域（ww domain containing oxidoreductase，WWOX）基因是2000年由Bednarek和Ried等同时发现的一个新的候选抑癌基因，它位于染色体16q23．3—24．1区域，即普通型脆性位点FRA16D上。这个特殊位置使其近年来颇受重视，人们希望能通过研究它的表达与肿瘤发生的关系来找到早期诊治肿瘤的办法。大量实验已经证实，WWOX基因的表达异常在多种肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、多发骨髓瘤、前列腺癌及食管癌中频繁出现。但其作用机制尚不完全清楚，目前研究认为，主要机制与其产物调节细胞凋亡有关。     

膀胱移行细胞癌组织与尿沉渣细胞WWOX基因启动子甲基化相关性研究

目的探讨膀胱移行细胞癌组织与其对应尿沉渣细胞中氧化还原酶的WW结构域(WWOX)基因启动子区CpG岛的甲基化状态以及二者甲基化的相关性。方法应用甲基化特异性聚合酶链反应(MSP)检测54例膀胱癌患者手术切除的癌组织及尿沉渣细胞中WWOX基因启动子区甲基化状态。结果 54例膀胱癌患者癌组织中WWOX基因启动子区的甲基化率达35.2%,对应的尿沉渣细胞中甲基化率为29.6%,分别与各自对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.05),且膀胱癌组织WWOX基因启动子区的甲基化和对应的尿沉渣细胞的甲基化存在明显的相关性(r=0.881,P<0.05)。不论是在癌组织还是尿沉渣细胞中,WWOX基因启动子区甲基化率随着癌组织分级的增加逐渐升高(P<0.05)。结论 WWOX基因启动子区的异常甲基化可能是膀胱癌的早期事件,尿沉渣细胞中WWOX基因启动子区的异常甲基化可能是膀胱癌早期诊断的分子标志物之一。     

P16抑癌基因研究进展及在口腔肿瘤中的作用

肿瘤是目前严重危害人类健康的一类疾病。研究发现,癌基因的活化和抑癌基因的失活使细胞周期调节失控是肿瘤发生发展中的重要因素。对细胞周期及其调节因子在肿瘤发生发展中作用的研究,已受到众多学者的重视。P16基因是新近发现的一个重要抑癌基因,被认为是目前唯一直接作用于细胞周期的抑癌基因,在人类多种肿瘤中存在广泛而高频率的缺失和突变。本文就该基因研究的最新进展及其与口腔肿瘤的关系综述如下。     

SALL2基因在口腔肿瘤中的表达和意义

目的 研究婆罗双树样基因2(SALL2)在口腔肿瘤中的表达,探究其对口腔肿瘤细胞增殖、迁移能力的影响.方法 构建SALL2基因过表达及敲低的口腔肿瘤(SCC-3)细胞株,通过MTT实验、细胞划痕实验观察细胞增殖、迁移的变化;收集15组口腔肿瘤组织与瘤旁组织,应用QRT-PCR法检测组织中SALL2 mRNA的表达.结果 细胞划痕试验与MTT实验结果表明过表达SALL2基因可降低细胞增殖、迁移能力,敲低SALL2基因可增强细胞增殖、迁移能力;SALL2基因在口腔肿瘤中的表达明显低于正常口腔组织(P<0.05).结论 SALL2基因在口腔肿瘤细胞及组织中低表达,可抑制肿瘤细胞的增殖、迁移,可能作为口腔肿瘤的早期诊断和预后判断的早期指标.     

人口腔鳞状细胞癌Tca8113细胞过表达WWOX基因的基因表达谱分析及WWOX基因的抑癌作用机制

目的：分析人口腔鳞状细胞癌（OSCC） Tca8113细胞过表达包含WW域的氧化还原酶（WWOX）基因的基因表达谱变化,探讨WWOX基因的抑癌作用机制。方法：Tca8113细胞分为WWOX基因过表达组和对照组。采用携带WWOX基因的pGV287-LV-WWOX慢病毒颗粒和携带空载体的pGV287-LV慢病毒颗粒分别感染2组Tca8113细胞。采用实时荧光定量PCR （qRT-PCR）和Western blotting法检测2组Tca8113细胞中WWOXmRNA和蛋白表达情况。采用基因芯片技术筛选差异表达基因并进行生物学分析。采用定量PCR法检测丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的差异表达基因的mRNA相对表达水平。结果：慢病毒感染后,WWOX基因过表达组Tca8113细胞中WWOXmRNA相对表达水平较对照组明显升高（P<0.05）,WWOX基因过表达组Tca8113细胞中WWOX蛋白表达水平升高。基因芯片筛选出差异倍数（FC）1.5倍以上的基因共347个,其中表达上调171个,表达下调176个。生物信息学分析显示这些基因分布于癌症、p53信号、MAPK信号和白细胞介素2（IL-2）等多条信号传导通路。WWOX基因过表达组MAPK信号通路中的丝裂原活化蛋白激酶2（MAP2K）、孤核受体4A1（NR4A1）、双特异性磷酸酶5（DUSP5）和双特异性磷酸酶6（DUSP6） mRNA相对表达水平较对照组明显升高（P<0.05）,而成纤维生长因子受体2（FGFR2） mRNA相对表达水平较对照组明显降低（P<0.05）。结论：WWOX基因过表达导致Tca8113细胞的基因表达谱发生变化,WWOX基因的抑癌作用机制与调节MAPK信号途径的多个基因表达有关联。     

WWOX和p73基因在急性髓细胞白血病中的表达

目的研究WWOX(WW domain-containing oxidoreductase)和p73基因在急性髓细胞白血病(AML)中异常表达的临床意义及其机制。方法收集AML患者骨髓58例,非白血病患者骨髓31例作为对照组,采用RT-PCR检测WWOX和p73基因mRNA的表达情况、甲基化特异性PCR检测WWOX基因启动子区和p73基因第一外显子区的甲基化情况。结果 58例AML患者中,28例WWOX基因mRNA阳性表达,30例p73基因mRNA阳性表达;23例WWOX基因启动子区存在甲基化,21例p73基因第一外显子区存在甲基化。对照组中WWOX与p73基因mRNA均有表达29例,均未见甲基化现象。WWOX和p73基因在AML中mRNA的表达以及甲基化状态与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 WWOX与p73基因的甲基化可能导致其基因的沉默,使其mRNA表达减少或缺失,在AML的发病机制中起一定作用,WWOX与p73基因甲基化的检测对AML的诊断和疗效有一定意义。     

含WW结构域的氧化还原酶在子宫颈癌中的表达及其临床意义

目的:检测含WW结构域的氧化还原酶(WWOX)蛋白在子宫颈癌中的表达,并分析其临床病理意义。方法:利用免疫组织化学方法检测74例子宫颈鳞状细胞癌(CSCC组)、20例宫颈上皮内瘤变(CIN组)和20例正常宫颈组织(正常组)中WWOX蛋白的表达。结果:WWOX蛋白在CSCC组、CIN组和正常组中的阳性率分别为39.2%、65.0%和95.0%,3组WWOX的表达差异有统计学意义(P<0.01);WWOX蛋白的表达在CSCC组织不同分化程度、FIGO分期、浸润深度及淋巴结转移与否差异均有统计学意义(P<0.05～P<0.01),在CSCC患者的年龄及肿瘤大小差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:WWOX蛋白表达的异常降低或缺失参与了CSCC的发生、发展过程;在CSCC患者肿瘤组织中早期检测WWOX蛋白可以预测其浸润和转移。     

LTF基因在多种肿瘤里的表达及机制研究

研究发现对大多数肿瘤来说,人体染色体3p21．3区域存在一群高密度分布的肿瘤抑制基因簇（TSGs）,LTF基因（1actotransferrin,LTF）是位于高频缺失区（CERl）的一员。LTF的抗肿瘤机制是多种多样的,如通过调节NK细胞的活动,调节细胞G1蛋白的表达,抑制肿瘤细胞的分化,增强其凋亡。在小鼠实验中,LTF基因能抑制动物肿瘤模型中细胞的生长。研究认为LTF在鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、恶性胶质瘤、口腔鳞癌等多种肿瘤里表达下调,是抑癌基因或者候选抑癌基因。总结多种肿瘤,LTF在肿瘤里表达下调的机制大致可分为基因水平相关和表观遗传学相关,前者包括杂合性缺失（10ssofheterozy—gosity,LOH）和基因突变,后者包括启动子甲基化和组蛋白去乙酰化修饰相关,本文主要介绍LTF在多种肿瘤内失活和表观遗传学机制的联系。     

WWOX基因慢病毒载体的构建及其在卵巢癌细胞中的表达

目的：构建及鉴定WWOX基因慢病毒载体,观察WWOX基因在人卵巢癌PEO1细胞株中的表达,为进一步研究WWOX基因的作用机制及其功能奠定基础。方法：采用PCR技术从克隆质粒模板中获得全长WWOX基因,将WWOX基因亚克隆到慢病毒载体PCDH—CMV—MCS-EF1-copGFP中,构建慢病毒载体表达质粒PCDH—WWOX,通过双酶切验证后,慢病毒表达质粒与慢病毒包装质粒pPACKH1-GAG,pPACKH1-REV,Pvsv-G共转染293T细胞,获得携带WWOX基因及EGFP基因的重组慢病毒Lenti WWOX,并转染靶细胞人卵巢癌PEO1细胞株。通过RT—PCR和Western Blot验证Lenti WWOX在PEO1细胞株中的表达。结果：测序结果显示成功构建重组慢病毒载体表达质粒PCDH—WWOX;表达质粒与辅助包装质粒共转染包装细胞293T后能产生慢病毒颗粒并能有效感染靶细胞PEO1,转导效率约为60％,有WWOX基因mRNA和蛋白水平的高表达。结论：本实验成功构建了携带WWOX基因慢病毒表达载体,包装成病毒后能有效感染卵巢癌PEO1细胞。     

The expression of WWOX and p73 in acute myeloid leukemia

目的 研究WWOX(WW domain-containing oxidoreductase)和p73基因在急性髓细胞白血病(AML)中异常表达的临床意义及其机制.方法 收集AML患者骨髓58例,非白血病患者骨髓31例作为对照组,采用RT-PCR检测WWOX和p73基因mRNA的表达情况、甲基化特异性PCR检测WWOX基因启动子区和p73基因第一外显子区的甲基化情况.结果 58例AML患者中,28例WWOX基因mRNA阳性表达,30例p73基因mRNA阳性表达;23例WWOX基因启动子区存在甲基化,21例p73基因第一外显子区存在甲基化.对照组中WWOX与p73基因mRNA均有表达29例,均未见甲基化现象.WWOX和p73基因在AML中mRNA的表达以及甲基化状态与对照组比较差异均有统计学意义(P＜0.05).结论 WWOX与p73基因的甲基化可能导致其基因的沉默,使其mRNA表达减少或缺失,在AML的发病机制中起一定作用,WWOX与p73基因甲基化的检测对AML的诊断和疗效有一定意义.     

口腔鳞癌转移及预后相关因子的研究进展

众所周知，肿瘤的转移是导致恶性肿瘤患死亡的主要原因，对于口腔最常见的恶性肿瘤——口腔鳞癌(0SCC)而言，其预后不良也与肿瘤的转移密切相关。因此研究口腔鳞癌的转移机制，为评估其转移潜能及早期防治已成为口腔肿瘤研究的重点之一。肿瘤的转移是由多因素参与的多步骤、复杂的级联过程，包括转移相关基因的表达改变、细胞间粘附性的变化、细胞外基质的降解和血管的形成等