噻唑肽类抗生素研究进展

多数噻唑肽类抗生素能与细菌的50s核糖体亚基相结合抑制其蛋白质的合成，有些还能抑制肾素-血管紧张素系统。产生抗性的链霉菌可以合成一种甲基转移酶，将自身的23SrRNA1067位点上的腺苷2＇-OH转化成2＇-CH3，阻碍噻唑肽类抗生素与50s核糖体亚基结合。通过研究噻唑肽类化合物生物合成基因发现，产生该类抗生素的劳伦链霉菌和活力链霉菌中均含有编码非核糖体合成酶的基因．因此噻唑肽类化合物极可能是由非核糖体肽合成酶（NRPS）根据巯基模板机制装配而成。本文重点就噻唑肽类化合物的作用机制、抗性机制以及合成途径的研究进展进行综述。     

非核糖体肽合成酶主要结构域的研究进展

微生物的非核糖体肽合成酶(NRPS)可以催化合成众多结构多样的活性肽。NRPS组装链由多个模块组成，每个模块负责相应单体结合到新生肽的主链中，模块合成策略的核心为C—A—T三结构域单位。本文综述了与NPRS主要结构域相关的研究进展。     

非核糖体肽合成酶硫酯酶结构域研究进展

摘要：微生物可通过非核糖体肽合成酶(nonribosomal peptide synthetases,NRPS)催化合成众多结构和功能多样的次级代谢 产物——非核糖体肽(nonribosomal peptide,NRP)。NRPS装配线由多个模块组成,其中末端硫酯酶(thioesterase,TE)结构域由于 其独特的水解和环化双重活性,对于产物释放及线性多肽的体外环化具有重要意义。本文主要对TE催化的产物释放机制以及其 非常规的功能方面进行综述,为研发新的NRPs类化合物以及环肽的体外合成提供理论依据。 关键词：非核糖体肽合成酶;硫酯酶结构域;释放机制     

非核糖体肽类化合物的组合生物合成策略研究进展

很多微生物能够利用非核糖体肽合酶合成结构复杂、种类繁多、生物活性多样的小分子肽类化合物.组合生物合成是对控制抗生素生物合成的基因簇进行阻断、置换、重组或异源表达等遗传操作,从而达到利用生物技术和环境友好的手段构建化合物衍生物库的目的.组合生物合成在增加天然活性化合物的数量,改良天然化合物的生物学活性,提高天然化合物的产量,开发创新药物和酶制剂等领域都具有重要应用价值.近年来,非核糖体肽的组合生物合成研究取得了重要进展.本文就非核糖体肽合酶的组合生物合成研究策略,从模块定点突变、替换、插入、删除、模块“洗牌”与异源表达等角度进行了综述.     

非核糖体含硫多肽类抗生素生物合成基因的研究进展

非核糖体含硫多肽类（non-ribosomal thiopeptide）抗生素是多肽类抗生素中的一个重要家族,包括硫链茵丝肽（Thiostrepton）、那西肽（Nosihepted）、短杆菌肽S（Gramicidin S）和环孢霉素（Cyclosporine）等。     

基因工程改造生物合成肽类抗生素

许多微生物是以非核糖体方式合成生物活性肽。生物活性肽的合成以及它们的序列专一性是由一定数目按顺序排列的蛋白质模板所决定的。因此可以构建一种编码肽合成酶系的杂交基因，从而改变肽合成酶系对底物专一性。这里介绍一种两步重组法（twc-stepmethod）在基因水平取代相应的蛋白质模板中的一个氨基酸激活功能域。这种技术显示了将基因工程方法用于肽类抗生素生物合成的潜力。     

抗生素产生菌核糖体相关基因改变与次级代谢产物的生物合成

利用抗生素抗性筛选方法及定点突变方法可以得到引起抗生素产生菌核糖体相关基因改变的突变株,这些突变对次级代谢产物的生物合成产生深刻影响,如能够显著地提高抗生素的产量也能够产生一些新的次级代谢产物。这种方法不仅对抗生素产生菌的菌种选育具有重要的意义,且为获得新的抗生素提供了新的途径。本文就抗生素产生菌核糖体蛋白基因、核糖体RNA基因、核糖体修饰相关基因及核糖体相关蛋白基因的改变引起次级代谢改变研究进展做简要综述。     

罗氏海盘车(Asterias rollestoni)中两种生物碱的分离纯化及其抗肿瘤活性研究

目的 从罗氏海盘车（Asterias rollestoni）中分离鉴定生物碱类天然产物,并进行体外抗肿瘤活性评价。方法 利用MCI GEL CHP20凝胶吸附树脂柱层析、硅胶薄层层析、硅胶柱层析、凝胶 Sephadex LH-20 柱层析和高效液相色谱等手段对化合物进行了分离纯化;运用NMR、MS等波谱方法并结合文献鉴定化合物的结构;采用SRB、MTT法评价化合物的抗肿瘤活性。结果 从罗氏海盘车的乙醇提取物中分离鉴定了1个环二肽生物碱类化合物 Fellutanine A （1）和1个吲哚生物碱N-（2-（1H-吲哚-3-基）乙基）-2-苯乙胺（2）。化合物1对MGC803细胞的抑制率为53.99%,具有一定的抗肿瘤活性。结论 两个生物碱类化合物均为首次从罗氏海盘车中分离获得,其中化合物1的发现说明罗氏海盘车中存在非核糖体肽合成酶,进一步研究其合成路线、从中分离非核糖体多肽合成酶可以为挖掘罗氏海盘车药用价值提供重要参考。     

罗米地辛类抗癌药物的生物合成

罗米地辛(又称FK228)是紫色色杆菌中非核糖体肽合酶(NRPS)和I型聚酮合酶(PKS)催化合成的一种缩酚酸肽类天然产物,具有组蛋白脱乙酰基酶抑制剂活性,现被用于皮肤T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤的临床治疗。我们对已发现的罗米地辛类天然产物的化学结构,生物合成基因簇和生物合成途径的研究现状进行了总结,在此基础上初步探讨了通过基因组挖掘和组合生物合成等生物学手段获取新的罗米地辛类天然产物的可能性。     

微生物非核糖体多肽的合成基因簇挖掘及其合成研究进展

摘要：非核糖体多肽因其独特的生物活性受到关注,它结构复杂、种类繁多。许多微生物能利用非核糖体肽合成酶(non-ribosomal peptide synthase,NRPSs)合成这些非核糖体多肽。NRPSs是一类分子巨大的蛋白复合物,由一系列催化结构域组成,能识别、激活、转运氨基酸底物并按特定顺序合成非核糖体肽(non-ribosomal peptide,NRPs)。其模块化结构涉及的基因在基因组上成簇排列。基于基因组挖掘技术可以预测基因组上的次级代谢产物合成基因簇,并发现新的次级代谢产物。针对非核糖体多肽的生物合成基因簇的分布、挖掘、模块化结构以及合成等方面的研究进行分析,有望为理解非核糖体肽合成酶系统合成生物活性物质的机制和挖掘新型生物活性物质提供依据。     

特异性克隆编码多肽合成酶还原结构域基因的PCR方法

目的 采用基因组扫描的手段发现新型还原性多肽合成酶基因,并指导具有新型结构的还原性多肽抗生素的发现.方法 根据NRPS的PCP和RE结构域的保守氨基酸序列设计引物,采用PCR扩增的方法克隆还原性多肽合成酶潜在基因.结果 成功地克隆了与抗肿瘤抗生素阿嗪霉素B生物合成相关的NRPS基因I;对实验室保存的15株不同细菌菌株进行了基因组扫描,获得了5个新型的还原性多肽合成酶潜在基因.结论 建立了一种特异性克隆还原性多肽合成酶基因的PCR方法.     

定向置换细菌和真菌的结构域,推理设计肽类抗生素

由微生物产生的次级代谢产物肽,无论在化学结构或生物活性上都具有多样性.这类代谢产物包括着抗生素、酶抑制剂、植物或动物毒素和免疫抑制剂等,在医学、农学和生物学研究上都有重要的意义.早己鉴定过两种氨基酸拼入活性多肽的机理.譬如,多环抗生素是由基因编码的肽前体核糖体合成的,而这些肽前体经复合的翻译后加工(Post-translational processing)被广泛加以修饰.另一些肽则是以一种非核糖体的机理,在蛋白质的模板上合成的.这种合成提供了结构多种多样的肽次级代谢产物,它们可由线状的、环状的或分支的肽链组成;可含有D型-、羟基-或N甲基-氨基酸,这些氨基酸又可做酰基化或糖基化等修饰.     

尿苷肽类抗生素生物合成研究进展

尿苷肽类抗生素是一类具有相同母核结构的化合物,其化学结构独特、作用机制新颖、抗菌谱窄,是寻找新型低毒、窄谱抗菌药物的先导化合物或候选药物的最佳选择之一。本文介绍了尿苷肽类抗生素的化学结构特征以及构效关系,着重介绍了其生物合成机制的最新研究进展。尿苷肽类抗生素肽链的合成由非核糖体肽合成酶（non-ribosomal peptide synthetase,NRPS）以非线性机制催化完成,肽链的组装始于中心模块2,3-二氨基丁酸（2,3-diaminobutyric acid,DABA）,其后的延伸包括N端氨基酸或二肽与DABAβ-氨基间的缩合,以及C端的脲二肽与DABAα-氨基间的缩合。3′-脱氧-4′,5′-烯酰胺尿苷由尿苷经过3步反应转化而来,并在NRPS的催化下与四肽或五肽缩合形成尿苷肽类抗生素。尿苷肽类抗生素生物合成机制的阐明为利用组合生物合成技术获得新结构的尿苷肽类化合物奠定了基础。     

30 S核糖体的结构及其与氨基糖苷类抗生素相互作用的新进展

氨基糖苷类抗生素（AGs）是临床上广泛应用的抗生素之一,其靶位是细菌的30S核糖体.现综述30S核糖体的精确结构及几种AGs如链霉素、巴龙霉素、庆大霉素C1a、妥布霉素、潮霉素B、Geneticin与30S核糖体结合方式,从分子水平上理解AGs的作用机制、构效关系和耐药性,指导设计新的抗生素.     

核糖体蛋白参与的核糖体生物合成在癌症中的研究

核糖体是由核糖核酸(RNA)和核糖体蛋白(RP)组装而成的大分子核糖核蛋白(RNP)复合物,在蛋白质生物合成中起关键作用。核糖体生物合成(RB)对调控细胞的呼吸至关重要,影响细胞的生长和增殖。本文主要以细胞质核糖体蛋白(CRP)和线粒体核糖体蛋白质(MRP)为切入点,介绍细胞内的核糖体生物合成过程,以及其在肿瘤发生发展中的异常调控。     

氨基酸对Tolypocladium inflatum产生环孢菌素A的影响

环孢菌素A(Cy A)是一种具有免疫抑制及抗真菌活性的环状十一肽。使其闻名的主要专利系在人体移植外科和控制自体免疫病方面的用途。环孢菌素A是由丝状真菌Tolypocladium inftatum在深层发酵中产生。抗生素分子上的氨基酸组分可引导和促进真菌的肤及缩肽抗生素的产生。Kobel等报道了发酵中CyA和几种类似物的定向合成,而各种外加的氨基酸强烈决定着所产生的每种类似物的组成与效价。这可能是由于环孢菌素合成酶缺乏专一性,它是参与次级代谢产物特别是肽类抗生素非核糖体合成的多功能合成酶的通性。     

骨骼肌肉系统感染的抗生素应用

根据不同的作用机制,抗生素可分为:(1)干扰细菌细胞壁合成的抗生素;(2)作用于细菌核糖体而影响蛋白质合成的抗生素;(3)作用于细菌RNA和DNA的抗生素,抑制细菌代谢和合成的抗生素等.     

一种不易诱发耐药性的新型抗生素 teixobactin 的研究进展

细菌耐药问题已经成为 21 世纪世界上最大的健康问题之一。发现新抗生素的速度越来越慢以及新耐药细菌的产生 加速了新抗生素的需求。来源于难培养土壤微生物的缩肽类抗生素 teixobactin 具有独特新颖的抗菌机制，即和细菌细胞壁上肽 聚糖前体脂质 II 及壁磷壁酸前体脂质 III 的保守序列结合，以致细菌细胞壁不能合成，可以杀死多种耐药性致病菌，包括耐甲 氧西林金黄色葡萄球菌 (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) 和结核分枝杆菌 (Mycobacterium tuberculosis) 等。这种 特殊的作用方式使病原体对其很难产生耐药性，因此，teixobactin 被认为是“明星抗生素”。自 teixobactin 发现以来，它的生 物活性、作用机制、构效关系等逐步被揭示，其化学全合成也得以实现，但是生物合成的研究相对滞后。本文总结了近几年来 有关 teixobactin 的研究进展，讨论了其不易诱发耐药性的机制，并展望了其在生物合成方面的研究。     

真菌单模块非核糖体肽合成酶的基因组挖掘与天然产物研究

真菌非核糖体肽(nonribosomal peptides, NRPs)是一类重要的次级代谢产物,其中不乏结构和功能特殊、可作药用的化合物。本文介绍了组成非核糖体合成酶(nonribosomal peptide synthases, NRPSs)各结构域的功能,综述了已有报道的两种单模块非核糖体合成酶,即仅含有腺苷化结构域(adenylation domain, A结构域)、巯基化结构域(thiolation domain, T结构域)、硫酯酶结构域(thioesterase domain, TE结构域)的NRPSs：A-T-TE和仅含有腺苷化结构域、巯基化结构域、一个还原酶结构域(reductase domain, R结构域)的NRPSs：A-T-R的生物合成产物,并结合生物信息学分析推测了第3种含有腺苷化结构域、巯基化结构域、两个还原酶结构域的单模块NRPSs：A-T-R-R可能合成的产物结构。     

基于核糖体结构和功能的新型抗生素研究进展

本文介绍了以核糖体为靶点的几种重要抗生素的作用机制,在此基础上对近几年来出现的此类药物研究的新方法新思路进行了综述。远程交互作用网络及诱导-契合机制的发现、抗生素抑制蛋白质合成的新靶点的发掘、利用计算机辅助药物设计技术及其他物理化学分析方法如分子建模技术、计算机动态模拟技术、分子对接技术、X-ray衍射技术进行新型抗生素研究,使我们对于药物与核糖体的结合方式及结合位点有了更加深入的了解,为科研人员对新型抗生素的开发和研究带来了无限的希望。