大剂量奥沙利铂逆行隔离灌注兔VX2肝癌观察

20世纪50年代就有学者提出采用肝脏隔离灌注(IHP)模式治疗肝癌[1].近年我们在既往实验基础上建立了兔VX2移植肝癌模型[2],将肝脏逆行隔离灌注模式应用于该肿瘤模型,观察不同剂量奥沙利铂(L-OHP)对兔VX2移植肝癌的作用,探讨高剂量L-OHP应用于隔离灌注的是否有可行性及其合适的剂量.     

临界可切除肝癌行肝动脉灌注化疗联合肝动脉栓塞术转化治疗的疗效

背景与目的 对于临界可切除的原发性肝癌,目前我国原发性肝癌诊疗指南（2022年版）推荐仍是肝动脉插管化疗栓塞术（TACE）、外科手术切除或系统抗肿瘤治疗。当前原发性肝癌的术前转化治疗已经取得了很大的进展,但对于具体转化治疗方案尚在探索中。本研究探讨临界可切除肝癌行FOLFOX方案的肝动脉灌注化疗（HAIC）联合肝动脉栓塞术（TAE）局部转化治疗的真实世界疗效。方法 收集2019年4月—2022年2月采用FOLFOX方案的HAIC联合TAE转化治疗的22例临界可切除（CNLC分期Ⅱb期）原发性肝癌患者的临床资料,根据改良实体瘤疗效评价（mRECIST）标准评估肿瘤客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）,分析转化手术切除率和术后标本的病理缓解率以及转化治疗后手术与未手术患者的预后情况。结果 22例患者均完成HAIC联合TAE治疗,主要不良反应包括上腹痛、低热、短期的肝功能损害等,但没有发生不可逆的严重并发症。转化治疗后,肿瘤ORR、DCR分别为63.6%、86.3%,但有3例（13.6%）患者出现肿瘤进展。转化治疗结束后14例患者行肝癌手术切除,转化手术切除率为63.6%,手术顺利,均能达到R₀切除,无术后死亡病例。术后病理检查有10例（71.4%）为主要病理缓解（MPR）,但无1例能达到完全病理缓解（CPR）。14例手术患者的无复发生存期平均为14.7个月;手术患者的总生存期明显优于未手术患者（22.7个月vs. 13.2个月,P=0.018）。结论 HAIC联合TAE转化治疗对于临界可切除肝癌具有良好的耐受性,是安全可行的,能取得较高ORR、DCR和转化手术切除率。虽然大多数术前转化治疗后能达到MPR,但CPR较低,手术切除仍是肝癌转化治疗后患者获得长期生存的关键。     

FOLFOX方案联合EPI动脉灌注治疗原发性肝癌临床观察

目的观察含奥沙利铂的FOLFOX方案联合EPI动脉灌注治疗原发性肝癌的疗效和安全性。方法 34例患者采用改良seldinger’s法,在靶血管置管,先用EPI栓塞,然后FOLFOX方案肝动脉持续给药。4~6周重复。治疗2周期后评介疗效。结果完全缓解1例,部分缓解10例,有效率（RR）为32.35%（11/34）。稳定18例,疾病控制率（DCR）85.29%（29/34）。CRP有效率61.76%;不良反应主要有骨髓抑制、恶心呕吐和肝功能受损,但以Ⅰ~Ⅱ度为主。结论 FOLFOX方案联EPI灌注治疗原发性性肝癌是安全、有效的。     

胃癌术后早期奥沙利铂腹腔热灌注化疗的临床分析

腹腔热灌注化疗（chemotherapeutic hyperthermic intraperitoneal perfusion,CHIP）对防治腹腔内肿瘤复发及肝转移的疗效已得到多数专家的肯定[1].应用奥沙利铂（ Oxaliplatin,L-OHP）在胃癌根治术后行CHIP的报道较少.河南省安阳市肿瘤医院2007年6月至2008年7月对25例胃癌患者根治术后早期给予L-OHP行CHIP,效果良好,现报道如下.     

动脉微泵灌注奥沙利铂治疗结直肠癌术后肝转移

目的探讨动脉微泵灌注奥沙利铂方案TACE治疗结直肠癌术后肝转移的有效性、安全性及其影响因素。方法回顾性分析68例经病理证实且接受至少2个疗程的动脉微泵灌注奥沙利铂方案TACE治疗的结直肠癌术后肝转移患者的资料。以TACE前是否曾接受全身静脉化疗分为A组(未化疗)和B组(已化疗)。随访患者生存时间,按实体瘤的疗效评价标准评价客观疗效,对比两组的不良反应。对影响生存时间的可能因素进行Cox回归分析。结果 68例患者中位生存期(OS)为18个月,中位无进展生存时间(PFS)为10个月。经治疗后完全缓解16例,部分缓解26例,稳定21例,进展5例;治疗有效率(RR)为61.76%(42/68)。两组RR、OS、PFS差异均无统计学意义(P均0.05)。两组不良反应中程度≥Ⅰ级的发生率差异均无统计学意义(P均0.05)。最终进入Cox回归模型的变量为肿瘤分化程度(P=0.003,风险比=2.202)。结论动脉微泵灌注奥沙利铂方案TACE治疗结直肠癌术后肝转移疗效确切,具有较高的客观有效率。     

奥沙利铂用于胃癌术后早期腹腔热灌注化疗的临床观察

目的观察进展期胃癌根治术后早期给予奥沙利铂(L-OHP)行腹腔热灌注化疗(CHIP)的不良反应及疗效。方法将83例进展期胃癌随机分为CHIP组和对照组,应用SPSS13.0分析并发症、复发率、转移率和无瘤生存率。CHIP组共37例,术后第1天给予L-OHP 100 mg/m2行CHIP,1次/d,4次为1疗程。对照组46例给予常规处理。结果两组严重并发症发生率差异无统计学意义。CHIP组的2~3年无瘤生存率明显高于对照组,差异有统计学意义。结论进展期胃癌术后早期给予L-OHP行CHIP,对提高2~3年无瘤生存率有明显疗效,而且方法简单、安全、实用。     

肝动脉灌注化学治疗中晚期肝癌进展

中晚期原发性肝癌的介入治疗方法不断发展,其中肝动脉灌注化学治疗（简称化疗）效果显著。随着化疗药物更新及配伍方式优化,对中晚期肝癌行肝动脉灌注化疗的临床研究及应用逐渐增多。本文对中晚期肝癌肝动脉灌注化疗主要药物及临床研究进展进行综述。     

循环灌注热化疗与高频热疗机化疗治疗恶性胸腔积液疗效对比分析

目的比较采用胸腔镜辅助下胸内循环灌注热化疗与体外高频热疗机灌注化疗治疗恶性胸腔积液的疗效。方法 2006年12月~2013年4月共收治102例恶性胸腔积液患者,治疗组54例采用胸腔镜辅助下胸内循环灌注热化疗治疗,对照组48例采用体外高频热疗机灌注化疗。两组灌注抗癌药均为顺铂注射液。比较两组患者胸水疗效、临床症状改善率、生活质量改善率及毒性不良反应。结果治疗组恶性胸水治疗总有效率优于对照组(100%VS 81.25%,P<0.05),生活质量改善率亦高于对照组(96.30 VS 72.92%,P<0.01)。而两组临床症状改善率、毒性不良反应率比较均无统计学差异(P>0.05)。结论胸腔镜辅助下胸内循环灌注热化疗治疗恶性胸腔积液的综合治疗效果较体外高频热疗机化疗效果更优越,具有热化疗疗效确切,患者生活质量改善率高的明显优势,值得临床推广运用。     

不同药物膀胱灌注化疗对膀胱癌术后复发的影响

目的探讨不同药物膀胱灌注化疗对膀胱癌术后复发的疗效差异。方法 95例符合入选标准的非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌患者,经尿道膀胱肿瘤电切术后被随机分为3组行早期加维持性膀胱内灌注：羟基喜树碱（HCPT）组31例;丝裂霉素（MMC）组32例;顺铂（DDP）组32例。随访2年,观察有无复发。结果 95例术后随访2年。HCPT组31例中9例复发,复发率29.0%;MMC组32例中10例复发,复发率31.3%;DDP组32例中10例复发,复发率31.3%,各组间复发率差异无统计学意义（P〉0.05）。结论 HCPT、MMC、DDP膀胱灌注化疗均能达到降低肿瘤复发的疗效。     

结直肠癌术前区域动脉灌注化疗疗效的组织学评价

目的 评估腹腔镜结直肠癌手术联合术前区域动脉灌注化疗的组织学疗效及其临床应用价值.方法 对23例结、直肠癌患者于术前应用Seldinger技术行区域动脉造影并行选择性动脉灌注化疗,针对直肠癌以及肝转移的患者同时行碘油栓塞,1-11 d后行腹腔镜手术,标本行病理组织学检测.参照化疗组织学疗效评定标准评级,分析其与肿瘤分化程度、TNM分期之间的联系,比较术前区域动脉灌注化疗与术前区域动脉灌注化疗联合栓塞的组织学疗效差异.应用χ2检验组内差异.结果 经术前动脉灌注化疗的23例患者其肿瘤组织学疗效0级2例,Ⅰ级7例,Ⅱ级10例,Ⅲ级4例,总有效率为91%(21/23),在15例有淋巴结转移的患者中有效率为87%(13/15).肿瘤分化程度、TNM分期与组织学疗效无明显相关性.术前介入化疗联合栓塞较单独应用化疗疗效有显著性优势.结论 对不同分化程度、不同TNM分期的结直肠癌患者,术前选择性区域动脉灌注化疗均有良好的组织学疗效,直肠癌患者联合栓塞治疗可进一步提高疗效.     

逆行隔离灌注化疗可减轻对大鼠肝脏的毒性及药物的泄漏

目的 采用大鼠肝脏隔离灌注模型探讨逆行隔离灌注(RIHP)较顺行隔离灌注(IHP)能否减少正常肝组织损伤及化疗药物外周泄漏率.方法 将90只体重300～350 g雄性SD大鼠随机分为A、B、C三组,每组30只:A组为空白对照组,经肝动脉及门静脉灌注乳酸林格液,以下腔静脉为灌注液流出道;B组行IHP,经肝动脉灌注含有350 mg/kg的氟尿嘧啶(5-Fu),门静脉灌注乳酸林格液,以下腔静脉为灌注液流出道;C组行RIHP,经肝动脉灌注含有350 mg/kg的氟尿嘧啶(5-Fu),经下腔静脉灌注乳酸林格液,以门静脉为灌注液流出道.术后1、3、5、7 d分别行血清ALT测定及肝组织病理学检查;高效液相色谱分析仪检测B、C组术中外周血药浓度.结果 三组术后3 d存活率分别为90.0%、86.7%和90.0%,三者差异无统计学意义.三组血清ALT均在术后第一天达到峰值,A组为(481.6±207.6)μmol/L;B组为(1641.6±658.0)μmol/L;C组为(913.0±353.5)μmol/L.B、C组均显著高于A组(P＜0.05);B组显著高于C组(P＜0.05).B组与C组术中外周血药浓度峰值分别为(131.2±29.4)μg/ml和(65.3±28.4)μg/ml.两组外周浓度有显著性差异(P＜0.05).A组术后肝脏病理改变较轻,术后7 d基本恢复正常;B组术后肝脏病理学改变相对严重,术后7 d局部仍可见坏死灶;C组术后肝脏病理改变后较A组严重,但较B组轻,术后7 d基本恢复正常.结论 RIHP较之IHP能够显著减轻化疗药物对正常肝组织的毒副作用和药物的外周泄漏,有望成为一种对肝癌更加有效安全的区域化疗方法.     

Treatment of patients with unresectable primary hepatic malignancies using hyperthermic isolated hepatic perfusion

Primary hepatocellular carcinoma is one of the most common malignancies worldwide. Isolated hepatic perfusion (IHP) is a regional treatment technique that isolates the organ to allow delivery of high-dose chemotherapy, biological agents, and hyperthermia directly to unresectable cancers confined to the liver. This study presents our experience using IHP with melphalan with or without tumor necrosis factor (TNF) to treat patients with hepatocellular carcinoma or adenocarcinoma of hepatobiliary origin. Nine patients with unresectable primary hepatic malignancies underwent a 60-minute IHP with 1.5 mg/kgmelphalan with or without 1.0 mg TNF. Four patients failed one or more previous treatment regimens, and the mean hepatic replacement by tumor was 41% (range 10% to 75%). Patients were monitored for response, toxicity, time to recurrence, and survival. Six (67%) of nine patients experienced greater than 50% regression of tumor by objective radiographic imaging and an additional patient had a 45% reduction in tumor burden. Mean time to progression was 7.7 months for those who responded to treatment. Patients who had a response to therapy had an average overall survival of 16.3 months. IHP can be performed safely and has significant antitumor activity in patients with unresectable primary hepatic malignancies. Hepatic progession continues to be the dominant factor influencing survival in this group of patients.     

Safety and efficacy of isolated limb perfusion in elderly melanoma patients

Background Older patients are assumed to have a higher risk of complications from isolated limb perfusion (ILP). A study was performed evaluating the safety and efficacy of ILP in patients older than 75 years with advanced melanoma of the limbs. Methods A total of 218 therapeutic ILPs with melphalan with or without tumor necrosis factor α were performed in 202 patients with advanced measurable melanoma and were analyzed retrospectively. Fifty-three patients (28%) were 75 years or older. Results Complete response rates were 56% for those older than 75 years and 58% for the younger group (P=.79). Locoregional relapse occurred in 56% of the older group versus 51% in the younger group (P=.61). Limb toxicity, systemic toxicity, local complications, and long-term morbidity were similar in both age groups. Perioperative mortality was low, with one procedure-related death in the older group. Older patients stayed in the hospital for a median of 23 days (younger patients, 19 days;P<.01). Conclusions ILP results in similar response rates in the elderly with recurrent melanoma, without increased toxicity, complications, or long-term morbidity compared with younger patients. Older age in itself is not a contraindication for ILP.     

结直肠癌术前经肝动脉联合区域动脉灌注化疗的安全性评价

目的 评价术前肝动脉联合区域动脉灌注化疗预防结直肠癌根治术后肝转移的安全性.方法 2001-2007年收治的Ⅱ期和Ⅲ期结直肠癌患者随机分成术前肝动脉联合区域动脉灌注化疗组(介入组,n=256)和对照组(n=253).对两组围手术期的血常规、肝功能、免疫指标、并发症情况等进行评价.结果 介入组介入术后7天(手术前)Ⅲ级肝功能异常、白细胞减少、贫血和血小板减少发生率分别为3.1%(8/256)、5.5%(14/256)、7.4%(19/256)、6.6%(17/256),无Ⅳ级毒副反应,全组均顺利接受手术.介入组和对照组手术后并发症发生率分别为9.8%(25/256)及8.3%(21/253)(X2=1.86,P＞0.05).截至2007年10月,所有患者均接受了随访,平均随访时间42±14个月.介入组和对照组Ⅲ期患者5年总生存率分别为81.0%:60.4%(X2=5.15,P＜0.05)、5年肝转移率分别为18.9%(28/148):27.3%(41/150)(X2=5.41,P＜0.05),Ⅱ期患者肝功能异常、白细胞减少、贫血和血小板减少和免疫指标、并发症情况等两组无差异.结论 术前肝动脉联合区域动脉灌注化疗对结直肠癌手术影响较小,不增加术后并发症的发生,而且可显著降低Ⅲ期结直肠癌术后肝转移发生率,延长患者生存期.     

三氧化二砷对逆行隔离灌注大鼠肝脏毒性的观察

目的 观察不同剂量三氧化二砷(As2O3)在大鼠逆行隔离灌注(RIHP)模型中对肝脏毒性作用.方法 104只体重300～400 g雄性SD大鼠中8只为术前正常对照组,其余大鼠分A、B、C、D 4组,每组24只.A组灌注不含As2O3的乳酸林格氏液,B、C、D组灌注As2O3的剂量分别为0.75 mg/kg、1.5 mg/kg、3 mg/kg.实验组均采用RIHP,即经肝动脉灌注As2O3溶液,经肝静脉逆行灌注乳酸林格氏液,门静脉为流出道;灌注时间为15 min,速度1 ml/min.对照观察实验组术后1、2、37 d各时点肝酶学变化、肝组织学改变和术后生存情况;检测C组大鼠术中和术后第1天的肝循环和体循环中As2O3浓度.结果 实验组ALT、AST峰值均出现在术后第1天,至术后3～7 d恢复正常.A和B组ALT、AST峰值间差异无统计学意义,A和C,A和D,B和C,B和D、C和D各组间ALT、AST峰值差异均有统计学意义(FALT=40.811,FAST=48.212,均P<0.01).D组术后第7天时仍与术前正常对照组及A、B、C各组间差异均有统计学意义(FALT=13.928,FAST=17.942,均P<0.01),且术后肝组织出现片状坏死等较严重的损害.肝循环和体循环As2O3血药浓度峰值分别为(13.21±0.82)μg/ml和(0.09±0.008)μg/ml,二者比较差异有统计学意义(t=35.758,P<0.01).结论 在人鼠RIHP模型中,当As2O3灌注剂量不超过1.5 mg/kg时肝脏遭受的损害是可逆的.     

区域血流灌注与乳腺癌生物学行为的关系

目的探讨区域血流灌注与乳腺癌的生物学行为的关系,评价区域血流灌注作为一种在新辅助化疗前判断乳腺癌生物学行为的非侵入性指标的价值.方法通过多层螺旋CT灌注成像技术获得乳腺癌区域血流灌注的伪彩色功能图,并定量检测乳腺癌中心、边缘及正常乳腺区域血流灌注指标：肿瘤组织的血流量（BF）、血容量（BV）和表面渗透性（PS）.结果乳腺癌中心区域和边缘区域的血流灌注高于正常乳腺区域,肿瘤边缘区域血流灌注高于肿瘤中心区域;肿瘤中心区域BF的高低与肿瘤大小有关;在肿瘤边缘区域,BF的高低与肿瘤大小、病理分期、组织学类型及PR状态有关,PS与肿瘤的组织学分级有关.结论区域血流灌注高低与肿瘤生物学特点有关,乳腺癌区域血流灌注可作为新辅助化疗前判断肿瘤生物学行为的有效手段.     

FOLFOX-6与肝动脉灌注化疗对结直肠癌肝转移治疗效果的比较

目的 比较FOLFOX-6方案全身化疗与传统以氟尿嘧啶为主的肝动脉灌注化疗对结直肠癌术后肝转移病人的疗效并分析影响结直肠癌术后肝转移病人的预后因素.方法 46名结直肠癌术后肝转移病人随机分配到全身化疗组(实验组)和介入治疗组(对照组),对比观察近远期疗效、毒副作用和生活质量.将影响预后的临床特征和治疗方式进行单因素和多因素分析.结果 实验组、对照组总生存率差异有统计学意义(P=0.048),中位生存时间分别为15.0个月和11.2个月(P＜0.05);治疗总有效率两组差异有统计学意义(50%和10%;P=0.011);两组治疗期间的PS评分差异无统计学意义(P=0.126).毒副作用除骨髓抑制、腹痛外,其它比较差异均无统计学意义.单因素分析显示,原发病灶是否浸润浆膜、肝转移灶分布、肝转移病灶最大直径、肝转移灶数目、原发癌有无淋巴结转移以及治疗方式与预后相关.多因素分析后发现,肝转移灶最大直径、肝转移病灶数目、原发癌灶是否浸透浆膜层和治疗模式为影响预后的独立因素.结论 以草酸铂为主的FOLFOX-6方案比传统的以氟尿嘧啶为主的肝动脉灌注化疗有更好的治疗缓解率和远期疗效;肝转移灶最大直径＞5 cm、肝转移灶多发和原发病灶浸透浆膜层提示病人预后不良,采取以草酸铂为主的全身化疗,预后更好.传统药物介人治疗需要改进,局部介入与全身治疗结合的方式值得进一步探究.     

肝脏快速容积采集序列增强扫描评估兔VX2肝癌模型血供

目的探讨肝脏快速容积采集（LAVA）序列增强扫描评估兔VX2肝癌模型血供的价值。方法以40只新西兰大白兔建立兔VX2肝癌模型。于建模后2～3周对实验兔行腹部MR平扫及LAVA序列增强扫描,比较平扫T1 WI、T2 WI及LAVA序列增强扫描的病灶检出率,分析肿瘤MRI表现及强化特点;根据LAVA序列增强扫描肿瘤的强化特点,分为均匀明显强化、不均匀强化及环状强化三种强化方式（均匀明显强化组、不均匀强化组及环状强化组）,每组各处死2只实验兔进行病理检查。结果 32只建模成功,共32个病灶。LAVA序列增强扫描的病灶检出率（32/32,100%）高于平扫T1 WI（20/32,62.50%）及T2 WI（23/32,71.88%）的检出率（χ2=12.410、8.275,P均〈0.05）;平扫T1 WI与T2 WI的病灶检出率差异无统计学意义（χ2=0.638,P〉0.05）。MR平扫肿瘤呈类圆形或不规则形,T1 WI低、T2 WI高或混杂信号。LAVA序列增强扫描中,2个病灶表现为均匀明显强化,11个病灶不均匀强化,19个病灶环状强化。病理检查示均匀明显强化组及不均匀强化组肿瘤内毛细血管较多,而环状强化组肿瘤内毛细血管较少。结论 LAVA序列增强扫描对兔肝XV2肿瘤检出率高,且对肿瘤血管显示效果佳,可较为客观、全面地反映VX2肿瘤的生长特性。     

奥沙利铂联合甲酰四氢叶酸钙和氟尿嘧啶新辅助化疗方案治疗进展期胃癌的研究

目的评价奥沙利铂（OXA）联合甲酰四氢叶酸钙（LV）和氟尿嘧啶（5-FU）新辅助化疗方案（OXA-LV5FU2）治疗进展期胃癌的疗效与毒副作用。方法27例进展期胃癌患者接受OXA-LV5FU2治疗：OXA 100mg／m^2,静脉滴注2h,第1天;LV 200mg／m^2,静脉滴注2h后推注5-FU 400mg／m^2,后续5-FU 1g／m^2以麻醉镇痛泵持续48-72h恒速静脉输入,第1、2天。每2-3周为1个疗程,共3～4个疗程。观察新辅助化疗后肿瘤原发病灶的缓解情况及其不良反应。结果新辅助化疗后27例患者中24例获得手术切除,其中14例获得根治性切除。临床有效率为48．1％,其中3．7％（1例）完全缓解,44．4％（12例）部分缓解,33．3％（9例）病情稳定,18．5％（5例）病情进展。8例肿瘤TNM分期降低。不良反应主要为恶心呕吐、外周感觉神经异常、自细胞减少症、脱发、肝功能异常,对症治疗可缓解。无化疗相关死亡者。结论OXA-LV5FU2新辅助化疗方案在进展期胃癌的治疗中近期疗效显著,耐受性良好。     

Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin and Intravenous LV5FU2 in Unresectable Liver Metastases from Colorectal Cancer after Systemic Chemotherapy Failure

Background We have previously shown promising activity of hepatic arterial infusion (HAI) oxaliplatin combined with intravenous (IV) 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin (LV) as first-line chemotherapy in patients with colorectal liver metastases (CRLM) (intent-to-treat [ITT] objective response rate [ORR], 64%; secondary resection rate, 18%; overall survival [OS], 27 months). Whether this regimen could be beneficial after systemic chemotherapy failure is unknown. Methods Patients with unresectable CRLM and history of systemic chemotherapy failure were treated bimonthly with HAI oxaliplatin (100 mg/m² 2 hours) combined with IV LV and IV bolus and infusional 5FU (modified LV5FU2 regimen). Results Forty-four consecutive patients (median age 56 years; median number of prior systemic chemotherapy regimens, 2 range 1–5) were included, of whom 43 (98%) had previously received oxaliplatin (n = 34), irinotecan (n = 37), or both (n = 28). Patients received a median of nine cycles of HAI oxaliplatin and IV modified LV5FU2 (range 0–25). Toxicity included grade 3–4 neutropenia (43%), grade 2–3 neuropathy (43%), and grade 3–4 abdominal pain (14%). We observed 24 partial ORs (62%) among the 39 assessable patients (ITT ORR, 55%; 95% CI, 40–69%), including 17, 12, and 12 patients who had failed to respond to prior systemic chemotherapy with FOLFIRI, FOLFOX, or both, respectively. Tumor response allowed further R0 surgical resection (n = 7) or radiofrequency ablation (n = 1) of initially unresectable CRLM in eight patients (18%). Median progression-free survival and OS were 7 and 16 months, respectively. Conclusions HAI oxaliplatin and IV LV5FU2 is feasible, safe, and shows promising activity after systemic chemotherapy failure, allowing surgical resection of initially unresectable CRLM in 18% of patients.