他汀类药物治疗肺动脉高压作用机制的研究进展

他汀类药物是目前治疗高胆固醇血症的首选药物,临床已广泛应用于血脂异常的治疗。近年来发现他汀类药物具有多种独立于降脂作用外的其它作用,有实验表明可降低肺动脉高压,其机制可能为抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、改善血管内皮功能、抗炎等。     

阿托伐他汀在肺动脉高压中的研究

肺动脉高压是一种慢性不可治愈的疾病,近10年来其治疗有了长足的进步,但是靶向药物治疗费用昂贵,不良反应多,亟待需要新药物的出现。阿托伐他汀以其不良反应小、药价低廉等优点将有望成为治疗肺动脉高压的有效药物。现将肺动脉高压定义、发病机制、病理生理改变、阿托伐他汀多效性等方面作如下综述。     

瑞舒伐他汀对野百合碱诱导大鼠肺动脉高压的干预及机制研究

目的探讨瑞舒伐他汀干预野百合碱诱导大鼠肺动脉高压的作用及可能机制。方法 48只雄性SD大鼠随机分为正常对照组(n=8)和野百合碱组(n=40),正常对照组予皮下注射生理盐水,野百合碱组一次性皮下注射1%野百合碱50mg/kg,4周后再随机分为肺动脉高压组(n=16)、瑞舒伐他汀低剂量组[2mg/(kg·d),n=12]、瑞舒伐他汀高剂量组[10mg/(kg·d),n=12],瑞舒伐他汀低剂量组和高剂量组于野百合碱注射第4周末起每日给予瑞舒伐他汀灌胃,正常对照组、肺动脉高压组仅予生理盐水灌胃,干预4周。观察各组大鼠的一般情况,各组干预结束后测量平均右心室压力(mRVP)、平均肺动脉压力(mPAP)和右心室肥厚指数(RVHI);HE染色观察肺小动脉管壁厚度与血管外径之比(WT%)和管壁面积占血管总面积的百分比(WA%);Western blot法检测骨形成蛋白Ⅱ型受体(BMPR-Ⅱ)、Smad4蛋白在肺动脉中的表达水平。结果瑞舒伐他汀能降低mRVP[瑞舒伐他汀低剂量组(24.58±1.38)、瑞舒伐他汀高剂量组(21.56±3.05)比肺动脉高压组(35.28±2.81)mmHg,均P<0.05],降低mPAP[瑞舒伐他汀低剂量组(30.26±1.57)、瑞舒伐他汀高剂量组(27.88±2.17)比肺动脉高压组(41.23±2.63)mmHg,均P<0.05],减轻肺小动脉管壁厚度(P<0.01)、右心室肥厚程度(均P<0.05),上调肺动脉BMPR-Ⅱ和Smad4蛋白的表达(均P<0.05)。结论瑞舒伐他汀缓解已经形成的肺动脉高压,减轻右心室肥厚,可能是通过上调BMPR-Ⅱ、Smad4蛋白的表达来实现的。     

槲皮素对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压的影响

目的:观察槲皮素对野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高压大鼠的治疗效果。方法:30只成年雄性SD大鼠随机分成3组:MCT诱导的肺动脉高压组(MCT组)、治疗组和对照组。MCT组和治疗组一次性皮下注射MCT 50mg/kg,饲养21d;对照组一次性皮下注射等量0.9%氯化钠溶液,饲养21d。造模后治疗组以槲皮素100mg.kg-1.d-1灌胃20d;MCT组和对照组以0.9%氯化钠溶液2ml/d灌胃20d。20d后,测定3组大鼠平均肺动脉压(mPAP),计算右心室肥大指数(RVHI);光镜下观察大鼠肺组织形态学的改变及肺血管增殖细胞核抗原(PCNA)增殖度的变化,并计算肺中、小动脉管壁厚度占血管外径的百分比(WT%)和肺动脉管壁面积/管总面积的百分比(WA%)。结果:MCT组的mPAP、RVHI、肺中、小动脉WT%、WA%及PCNA增殖度均显著高于对照组及治疗组。结论:槲皮素可降低MCT所致的大鼠肺血管PCNA表达,抑制MCT诱导的肺部炎症、肺血管重建和肺动脉高压形成,对MCT所致的大鼠肺动脉高压具有治疗作用。     

阿托伐他汀联合西地那非治疗肺动脉高压的临床研究

目的:评价阿托伐他汀、西地那非、阿托伐他汀和西地那非联合治疗肺动脉高压(PAH)的临床疗效.方法:选择45例PAH患者为研究对象.随机分为3组,每组15例,分别给予阿托伐他汀(阿托伐他汀组)、西地那非(西地那非组)、阿托伐他汀和西地那非联合(联合药物组)治疗,治疗前及治疗后6个月进行右心导管检查及6 min步行距离(6MWT)检测治疗效果.结果:3组治疗均能降低PAH患者肺血管阻力(P<0.05),西地那非组及联合药物组可以降低肺动脉压力(P<0.05),提高心脏指数(P<0.05 ),增加6MWT,其中联合2种药物较之单一用药更能降低肺动脉压力(P<0.05),增加6MWT(P<0.05),疗效进一步增强.结论:阿托伐他汀联合西地那非能有效治疗PAH患者,是一种相对经济有效的治疗方法.     

阿魏酸钠联合阿托伐他汀治疗肺动脉高压疗效观察

目的观察阿魏酸钠联合阿托伐他汀治疗肺动脉高压(PH)的临床疗效。方法选择51例PH患者为研究对象,随机分为两组,实验组26例,给予阿魏酸钠和阿托伐他汀联合治疗,对照组25例,给予阿托伐他汀治疗,治疗前及治疗后1月进行右心导管检查及6 min步行距离检测治疗效果。结果 2组治疗均能降低PH患者平均肺动脉压及肺血管阻力(P<0.05),提高心脏指数(P<0.05),增加6 min步行距离,其中联合两种药物较之单一用药更能降低肺动脉压力(P<0.05),增加6 min步行距离(P<0.05),疗效进一步增强。结论阿魏酸钠联合阿托伐他汀能有效治疗PH患者,是一种相对经济有效的联合治疗方法。     

阿托伐他汀对继发性肺动脉高压的影响

目的探讨阿托伐他汀对继发性肺动脉高压的影响。方法选取2009年6月—2010年6月我院收治的经超声心电图诊断的继发性肺动脉高压患者60例,将其随机分成研究组和对照组,各30例。对照组常规给予抗心力衰竭、改善肺动脉压力治疗;研究组在对照组治疗基础上加用阿托伐他汀20 mg,持续治疗2个月。记录两组患者治疗前后肺动脉压、左室射血分数(LVEF)及6分钟步行距离。结果治疗后研究组肺动脉压力低于对照组(P0.05);两组LVEF和6分钟步行距离比较,差异均无统计学意义(P0.05)。结论联合阿托伐他汀治疗继发性肺动脉高压,能够更好地降低肺动脉压。     

阿托伐他汀对慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者的影响

目的:评价阿托伐他汀对慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并慢性肺源性心脏病(简称肺心病)患者肺动脉高压(PH)的影响。方法:55例COPD合并慢性肺心病、PH患者随机分为2组:阿托伐他汀组(AL组,27例)和常规治疗组(28例)。2组患者均接受常规治疗,阿托伐他汀组口服阿托伐他汀,20mg/d。分别观察阿托伐他汀组及常规治疗组治疗前、治疗后6个月血浆中一氧化氮(nitric oxide,NO)、内皮素I(endothelin-1,ET-1)、超声心动图变化。结果:阿托伐他汀组治疗6个月后ET-1、PH较治疗前和常规治疗组治疗6个月时明显下降(P<0.05)、内源性一氧化氮(NO)明显升高(P<0.05)。常规治疗组治疗前、治疗后6个月上述指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:阿托伐他汀可调节NO及ET-1的分泌,有效降低PH。     

川芎嗪对野百合碱诱导大鼠肺动脉高压的影响

目的 探讨川芎嗪对野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压的影响.方法 30只Wistar大鼠随机分为对照组、模型组、治疗组,每组10只.测量各组大鼠干预后肺动脉平均压(mPAP)、颈动脉平均压(mCAP),彩色多普勒超声测量肺动脉流速、肺动脉根部内径,HE染色观察肺组织病理形态改变.结果 肺动脉流速:对照组(49.2±3.1) cm/s、肺动脉高压模型组(78.5±3.3)cm/s,川芎嗪治疗组(61.6±4.2) cm/s.各组大鼠肺动脉根部内径:对照组(2.10±0.05)mm,模型组(2.60±0.02) mm,治疗组(2.30±0.03) mm.各组大鼠平均肺动脉压:对照组(15.3±2.2) mmHg,模型组(28.0±2.1) mmHg,治疗组(20.5±3.0) mmHg.各组大鼠平均颈动脉压,对照组(135±7)mmHg,模型组(134±5)mmHg,治疗组(136±8)mmHg.标本HE染色后在显微镜下观察,对照组大鼠肺动脉血管内皮细胞无水肿坏死,肺动脉管壁结构正常.模型组、治疗组大鼠肺小动脉管内皮细胞肿胀、坏死损伤明显,中层平滑肌细胞增生,胶原纤维增多,管腔狭窄明显.治疗组较模型组大鼠肺小动脉中膜平滑肌细胞增生减轻,胶原纤维减少.结论川芎嗪可以有效地抑制野百合碱诱导的肺动脉高压.     

阿托伐他汀通过调节脂肪酸代谢相关蛋白改善野百合碱诱导的肺高血压大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖

目的探索阿托伐他汀对野百合碱诱导的肺动脉高压(PAH)大鼠肺动脉平滑肌细胞(PASMC)增殖的影响及其可能的机制。方法将30只雄性成年SD大鼠随机分为3组:对照组、PAH组以及阿托伐他汀组(ATO组),其中15只用于动物实验,另外15只用于细胞实验。PAH组大鼠接受腹腔注射野百合碱建立大鼠PAH模型,ATO组大鼠除了腹腔注射野百合碱之外,通过灌胃接受阿托伐他汀治疗。在野百合碱造模后第4周周末,Western blot检测固醇调节元件结合蛋白1-c(SREBP1-c)、乙酰辅酶A羧化酶1(ACC1)、乙酰辅酶羧化酶2(ACC2)、磷酸化ACC1(P-ACC1)和磷酸化ACC2(P-ACC2)。另外,以肺组织和PASMC内增殖细胞核抗原(PCNA)的表达水平以及3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)染色法来评估PASMC增殖水平。结果野百合碱腹腔注射后第4周周末,PAH组的SREBP1-c、ACC1和ACC2在肺组织内以及PASMC内表达水平较对照组降低,而ATO组的水平较PAH组升高。野百合碱干预后,大鼠肺组织以及PASMC内的PCNA、P-ACC1和P-ACC2的表达水平明显增高,而阿托伐他汀可部分逆转这一过程。同时,MTT染色显示血小板源性生长因子(PDFG-BB)干预过后的PASMC的增殖水平较对照组明显增高,而阿托伐他汀可改善这一过程[对照组(0.15±0.01)比PDGF-BB组(0.27±0.04)比10~(-5) mol/L ATO组(0.17±0.02)比10~(-6) mol/L ATO组(0.20±0.04),P0.05]。结论阿托伐他汀可以改善野百合碱诱导的PASMC增殖,而这一作用可能是由于其调节脂肪酸代谢相关SREBP1-c/ACC通路而产生。     

阿托伐他汀对不同血脂水平的高血压病患者血管内皮功能的影响

目的研究阿托伐他汀对正常血脂和高血脂的高血压病(EH)患者血管内皮功能的影响。方法采用双盲、随机、对照方法，将正常血脂(NC组)和高血脂(HC组)高血压病患者分为他汀治疗组(阿托伐他汀20mg／d，共8周，NC组，n=22；HC组，n=24)和未用药对照组(NC组n=21；HC组，n=24)；运用无创超声检查技术，观察用药前后颈动脉内-中膜厚度(IMT)及肱动脉内皮依赖性舒张功能(FMD)的变化，同时检测血清一氧化氮(NO)及内皮素-1(ET-1)的浓度水平。结果治疗前NC、HC各组IMT值和血清ET-1水平较健康对照组(n=40)明显升高(P＜0．01)，FMD值和NO水平却显著下降(P＜O．01)，IMT、FMD、NO与LDI-C存在着显著的相关性。治疗8周后，NC、HC各组IMT值和ET-1水平明显降低，FMD和NO水平显著上升。与对照组比较，他汀治疗组的IMT、ET-1降低更明显(P＜O．05)，FMD和NO升高更为显著(P＜O．05)。两他汀治疗组的血脂水平较治疗前均明显下降(P＜O．05，P＜O．01)。结论阿托伐他汀治疗正常血脂和高血脂的高血压病患者，可在有效调脂的同时，发挥其非调脂作用，逆转或延迟颈动脉IMT的进程，改善血管内皮功能。     

氧化应激和肺动脉高压血管重构

氧化应激可通过促进肺动脉血管平滑肌细胞增殖、加重血管内皮功能损伤和促进血管外基质增生等多条途径参与肺动脉血管重构,加速肺动脉高压的发生发展进程。近来研究发现,针对氧化应激进行的抗氧化治疗可有效地抑制肺动脉血管重构及肺动脉高压的发生,进一步证明了氧化应激在肺动脉血管重构乃至肺动脉高压中的重要作用。阐明病理条件下氧化还原信号途径,寻找抗氧化治疗的特异性药物,是肺动脉高压抗氧化治疗的基础和研究方向。     

The Impact of Pulmonary Venous Hypertension on the Pulmonary Circulation in the Young

Objective and Design. Pulmonary venous hypertension is a well‐characterized cause of pulmonary hypertension in adults, but little is known regarding the relationship between left atrial pressure and pulmonary arteriolar resistance in the young. Also, in adults relief of pulmonary venous hypertension results in a marked fall in pulmonary arteriolar resistance, but this could be different in children because vascular changes are more severe in young patients than adults with mitral stenosis. We inspected records of children at Children's Hospital Boston having mitral balloon valvuloplasty, and patients ≤5 years old having mitral valve replacement, to determine (1) the relationship between left atrial pressure and pulmonary arterial pressure and resistance (n = 94 children, median age 17.8 months) and (2) how pulmonary arteriolar resistance changes after mitral valve replacement. Results. The average indexed pulmonary arteriolar resistance was 7.8 ± 5.9 units and was unrelated to age but was positively related to left atrial pressure. There was great variability in pulmonary arteriolar resistance for any given left atrial pressure. Pulmonary arterial pressure (n = 16) and pulmonary arterial resistance (n = 9) were measured before and after mitral valve replacement (median = 29.4 months old). Despite preoperative indexed pulmonary arterial resistance of ≥5 units in 11 of 15 patients, postoperative pulmonary arterial pressure was substantially lower in all save three, and two patients with high pulmonary arterial pressure still had high left atrial pressure postoperatively (25 mmHg). Conclusions. We conclude that in young children, as in adults, pulmonary arterial resistance generally falls greatly with reduction in left atrial pressure.     

肺动脉平滑肌细胞与低氧性肺血管重塑形成机制

低氧条件下肺血管收缩、重塑,继而导致肺血管的持续对抗,其中以中膜增厚为主的肺血管重塑是导致低氧性肺动脉高压持续不可逆性病理改变的重要因素.肺动脉平滑肌细胞是肺动脉中膜的主要构成部分,慢性缺氧条件下由于各种活性介质及细胞生长因子稳态的失衡,肺动脉平滑肌细胞聚集、增殖、肥大及分泌胞外基质;另外,肺动脉平滑肌细胞通过各种信号通路与内膜的内皮细胞及外膜的成纤维细胞相互作用,在低氧性肺血管重塑过程中起着至关重要的作用,本文将对肺动脉平滑肌细胞与低氧性肺血管重塑形成机制的最新研究概况作一综述.     

Congenital Right Pulmonary Artery Agenesis with Atrial Septal Defect and Pulmonary Hypertension

Unilateral pulmonary artery agenesis is a rare congenital anomaly caused by a backward displacement of the conical artery of the truncus arteriosus. It is commonly associated with additional cardiovascular abnormalities. A 7‐year‐old girl was admitted to our clinic with the complaint of shortness of breath upon exertion. Chest radiography revealed a hypoplastic right lung. Absence of the right pulmonary artery with atrial septal defect and pulmonary hypertension was demonstrated by echocardiography, computed tomography, and cardiac catheterization. Bosentan is effectively used to treat pulmonary arterial hypertension.