基于危害及可操作性分析的设计空间法优化红参醇提工艺

基于质量源于设计理念,采用危害及可操作性分析法与设计空间法对红参醇提工艺进行优化。首先采用危害及可操作性分析法结合实际生产对醇提工艺进行风险评估,确定乙醇浓度、醇料比和提取时间为关键工艺参数,然后采用Box-Behnken设计法建立关键工艺参数和工艺评价指标间的数学模型,在此基础上计算设计空间,最终选取的操作空间为:醇浓度90.3%~90.7%,醇料比2.5~3.1 mL·g~(-1),每次提取时间124~130 min。结果表明,该研究方法能降低红参醇提工艺各参数的风险水平,为提高工艺控制水平提供了新思路。     

基于质量源于设计（QbD）理念的延胡索醇提工艺质量控制研究

目的运用质量源于设计(QbD)理念,提升延胡索醇提工艺的质量控制水平,以满足可达灵片生产的提取要求。方法以溶剂倍数、提取时间、浸泡时间为关键工艺参数;以延胡索提取液中干膏率、脱氢延胡索碱含量、脱氢延胡索碱转移率为关键质量属性;采用响应面法建立关键工艺参数和关键质量属性间的数学模型,建立多个指标重叠的设计空间,选取较优操作空间,最后进行工艺验证。结果延胡索醇提工艺操作空间为浸泡时间14～24 h;第1次溶剂倍数3.0～4.0倍,第2、3次溶剂倍数1.5～2.0倍;提取时间1.5～2.5 h。该操作空间下延胡索提取物干膏率为6%～8%,脱氢延胡索碱质量分数大于2.8%,且转移率不低于85%。结论 QbD理念有助于延胡索醇提工艺的提升,获得可靠且适合可达灵片生产的提取操作空间。     

基于质量源于设计（QbD）理念研究参麦注射液醇提水沉工艺

目的基于质量源于设计(QbD)理念以及满意度算法优化参麦注射液醇提水沉工艺。方法使用危害及可操作性分析法对参麦注射液醇提水沉工艺进行风险评估,筛选出乙醇体积分数、提取时间、醇料比为醇提关键工艺参数,静置体系pH值、静置温度、静置时间为水沉关键工艺参数。采用Box-Behnken实验设计建立2个工艺环节的关键工艺参数和关键质量属性之间的多元线性回归模型,根据各质量属性的合格标准计算获得基于概率的麦冬醇提与混合水沉工艺的设计空间并进一步用基于满意度函数的多指标优化算法优化确定最佳操作条件。结果对麦冬的醇提工艺而言,在设计空间范围内,乙醇体积分数89.0%、提取时间110 min,醇料比2.99时总体满意度最优,满意度为0.722。对混合水沉工艺而言,当物料pH值为4左右时,在2.0℃静置40 h时工艺的总体满意度最优,满意度为0.995;当物料pH值为5左右时,在2.0℃静置35 h时工艺的总体满意度最优,满意度为0.999。结论基于QbD理念以及满意度算法确定的最佳条件有利于在保证产品质量的同时最大化降低生产成本,本研究对指导中药的制药工艺研究与工业化生产具有参考价值。     

基于QbD理念的丹参醇提工艺设计空间的建立与验证

目的：建立并验证丹参醇提工艺的设计空间。方法：以隐丹参酮、丹参酮IIA提取率为关键质量属性（CQA）,以乙醇浓度、乙醇倍量、煎煮时间为关键工艺参数（CPP）,采用中心点复合设计安排实验,基于二次多项式回归模型开发丹参醇提工艺设计空间。结果：方差分析结果显示模型的P值均小于0．05,且失拟值均大于0．1,表明该模型可以较好的描述CQA和CPP之间的关系,设计空间以Overlay plot展示,在加入95％置信区间后,可缩小设计空间范围并提高其可靠性。结论：基于质量源于设计（QbD）理念建立丹参醇提工艺设计空间可以提高工艺过程的稳健性和灵活性。     

基于质量源于设计理念辨识影响三叶片抗张强度的颗粒关键质量属性与范围

目的:以改变流化床工艺条件制备的9批三叶片颗粒为研究对象,抗张强度为产品主要质量属性,辨识颗粒粉体学性质中影响抗张强度的关键质量属性(CQA),并确立设计空间(design space,DS)。方法:采用正交试验制备不同性质的三叶片颗粒,测定颗粒的粉体学性质。采用正交偏最小二乘法(OPLS)建立颗粒粉体学性质与抗张强度间关系模型。根据OPLS提取综合变量的特性,找出对抗张强度解释作用最强的自变量,再绘制抗张强度与自变量的等高线图,求得设计空间。结果:确定关键质量属性为中值粒径(D50)和颗粒孔隙率(ε)。建立D50,ε与抗张强度间的关系模型,在抗张强度范围固定的情况下,找到合适的设计空间,75.7%ε78.2%,0.390 mmD500.582 mm。结论:建立的OPLS可明确各因素对抗张强度的影响程度大小,拟合效果良好。设计空间范围明确,可为确立三叶片流化床制粒的工艺参数提供实验依据。     

复方健肾颗粒的制备工艺研究

目的优选复方健肾颗粒的提取工艺和制备工艺。方法建立总皂苷和总多糖的紫外分析方法,通过单因素和正交设计试验,确定最佳提取工艺。考察不同辅料、润湿剂用量,以成型率、溶化性及吸湿率为指标,筛选处方中加入辅料的品种、配比及最佳成型工艺。结果确定复方健肾颗粒的最佳醇提工艺为10倍量85%乙醇,提取3次,每次2 h;最佳水提工艺为14倍量的水,煎煮3次,每次30 min。复方健肾颗粒的最佳制备工艺为糊精-乳糖(4∶1),浸膏粉-辅料(1∶1),85%乙醇,用量15%。结论本实验确定的提取工艺和制备工艺稳定可行,质量可控。     

QbD理念的经典名方研究:四物汤加减方的提取工艺优化研究

质量源于设计(quality by design,QbD)作为一种先进的国际制剂研究理念,能够完成药品质量从检验出来到设计出来的策略要求。该文基于质量源于设计(QbD)理念,优化经典名方四物汤加减方——养宫方的提取工艺。以固体物质提取量、阿魏酸含量以及芍药苷含量为关键质量属性(critical quality attributes,CQAs),采用失效模式及效应分析(failure mode and effects analysis,FMEA)筛选潜在关键工艺参数(potential critical process parameters,p CPPs),通过Box-Behnken设计建立数学模型,考察关键工艺参数与关键质量属性之间的交互作用,进一步建立养宫方提取工艺的设计空间,并进行空间优化。方差分析显示,所有模型的方差显著(P0. 01),且失拟值不显著,表明所建模型具有统计学意义,各因素与响应值之间的关系可以用所建的模型进行函数化。最后,通过设计空间的优化,得到养宫方的最佳提取工艺:提取次数为3次,提取时间为122 min,加水倍量为7倍量。该研究基于质量源于设计(QbD)理念开发的养宫方提取工艺稳健可靠,为其制剂的工艺开发及质量控制提供指导。     

QbD理念的名医名方创研:脱敏定喘颗粒工艺优化研究

复方中药的质量稳定是其疗效稳定的前提和基础。该研究基于质量源于设计(quality by design,QbD)理念,以脱敏定喘方提取工艺中可控性较强的提取次数,提取时间,水倍量为关键工艺参数(critical process parameters,CPPs),采用正交试验从固体物质提取量、苦杏仁苷含量、升麻素苷含量与5-O-甲基维斯阿米醇苷含量4项潜在的关键质量属性(potential critical quality attributes,p CQAs)中筛选CPPs所对应的CQAs。经Box-Behnken试验方差分析确定固体物质提取量与苦杏仁苷含量为提取工艺的CQAs。基于提取工艺的CQAs与CPPs间一项式关系模型得到的最优提取工艺为加水浸泡30 min,提取3次,每次提取100 min,水倍量为10。针对固体物质提取量与苦杏仁苷含量建立控制空间,能同时控制苦杏仁苷含量与固体物质提取量达到优化目标。成型工艺以脱敏定喘颗粒的成型率为CQA,在单因素考察的基础上,确定干膏粉与辅料比例、乙醇比例为CPPs,采用中心点复合设计(central composite design,CCD)优化脱敏定喘颗粒的成型工艺为,以糊精为填充剂,干膏粉-糊精为1∶1,加入0. 3 m L·g-1的70%乙醇作为黏合剂,软材及颗粒状态符合实际生产要求。     

基于质量源于设计理念和信息熵赋值法优化陈皮配方颗粒喷雾干燥工艺

目的 应用质量源于设计理念,建立陈皮配方颗粒喷雾干燥工艺的设计空间并进行验证。方法 将浸膏粉的得粉率及芸香柚皮苷、橙皮苷、川陈皮素和橘皮素含量作为关键质量属性,通过信息熵赋值法确定各质量指标的权重系数,并计算综合评分。采用Plackett-Burman试验设计对进风温度、雾化压力、药液温度、进料速度和药液相对密度进行筛选,运用中心点复合设计试验对筛选出的关键工艺参数进行优化,建立工艺设计空间,并选取6个试验点检验模型的预测能力。结果 Plackett-Burman试验设计确定了药液相对密度和进料速度为关键工艺参数;中心点复合设计试验方差分析结果显示构建的模型可较好描述关键质量属性和关键工艺参数之间的关系(P<0.01);构建的关键工艺参数优化设计空间为药液相对密度1.04～1.05,进料速度18%～32%。结论 在工艺参数设计空间内生产能够保证陈皮配方颗粒品质稳定,利于提高批次间质量均一性,为产业化提供数据支持。     

正交试验优选复方广金钱草颗粒的提取工艺

目的:优选复方广金钱草颗粒的提取工艺。方法:以夏佛塔苷、总黄酮提取量和干膏得率的综合评分为指标,通过正交试验考察加水量、提取时间及温度对复方广金钱草颗粒水提工艺的影响;以总多糖、总黄酮含量及除杂量的综合评分为指标,通过正交试验优选水提液的醇沉工艺;以干膏得率、总黄酮及23-乙酰泽泻醇B含量的综合得分为指标,通过正交试验优选复方广金钱草颗粒的醇提工艺。采用UPLC测定夏佛塔苷及23-乙酰泽泻醇B含量,流动相分别为甲醇-0.4%磷酸溶液(32∶68)和乙腈-水(73∶27);采用UV测定总黄酮和总多糖含量。结果:最佳水提工艺条件为加8倍量水回流提取3次,每次1.5 h;最佳醇沉工艺为醇沉浓度60%,初始密度1.0 g·mL-1,醇沉时间8 h;最佳醇提工艺为加8,6倍量60%乙醇提取2次,提取时间分别为1,0.5 h。结论:优选的提取工艺稳定可行,适用于复方广金钱草颗粒的工业生产。