大黄酸在Beagle犬体内的毒代动力学研究

目的大黄酸为防治糖尿病肾病的新型药物,是大黄游离蒽醌衍生物的单体之一。在本研究中通过获得Beagle犬经口给予大黄酸后体内的毒代动力学信息,为临床安全用药提供参考依据。方法建立HPLC-荧光分析方法,采用与长期毒性试验相同的剂量设置(35、111和350mg/kg)进行毒代动力学研究,每组6只动物,雌雄各半,在给药第一天、连续给药26周(第182天)和连续给药39周(第273天)时进行毒代动力学试验,测定不同时间点的血浆大黄酸浓度,统计矩方法估算大黄酸在犬体内的毒代动力学参数。结果犬方法学验证该分析方法可靠,符合生物样品分析要求。犬经口给35、111和350mg/kg大黄酸第1天时,Cmax分别为(19.48±2.36)、(45.11±13.26)和(77.89±2.48)mg/L,AUC分别为(105.1±9.561)、(227.5±44.2)和(506.6±133.3)mg/(L.h)。给药26周时,Cmax分别为(23.96±3.36)、(50.85±3.31)和(80.98±3.58)mg/L,AUC分别为(128.1±32.0)、(270.8±27.4)和(591.4±24.2)mg/(L.h)。给药39周时,Cmax分别为(30.64±5.084)、(53.30±6.31)和(84.52±4.41)mg/L,AUC分别为(141.4±26.1)、(241.1±29.9)和(600.6±97.5)mg/(L.h)。结论在研究的剂量范围内,大黄酸在犬体内的毒代动力学过程是基本一致的,各剂量间AUC及Cmax的比例均接近1∶2∶4。对于同一剂量,单次给药和多次给药后的AUC和Cmax没有显著性改变。说明大黄酸在犬体内蓄积程度较轻。     

BAPTA-AM脂质体注射液在大鼠和Beagle犬体内的药动学比较

目的：比较研究BAPTA-AM脂质体注射液在大鼠和Beagle犬体内的药动学过程。方法：通过LC-MS/MS方法测定大鼠、Beagle犬血浆中BAPTA-AM的浓度,采用非房室模型计算BAPTA-AM注射液在大鼠、Beagle犬体内的药动学参数。结果：大鼠尾静脉注射1.5、3.0、6.0mg/kgBAPTA-AM脂质体注射液后,体内消除半衰期分别为（255±140）、（290±260）、（376±257）min,AUC0-∞分别为（831±251）、（1467±528）、（3650±1664）μg.L^-1.min;Beagle犬静脉注射0.5、1.0、2.0mg/kgBAPTA-AM脂质体注射液后,体内3个剂量的消除半衰期分别为（362±305）、（347±278）、（432±292）min,AUC0-∞分别为（400±118）、（569±139）、（1185±640）μg.L-1.min。结论：静脉注射给药后,BAPTA-AM脂质体注射液在大鼠和Beagle犬体内代谢较快,分布较广,在两种动物内的药动学过程无统计学差异。     

诺必擂停在大鼠和Beagle犬体内的药动学研究

目的:研究诺必擂停在大鼠和Beagle犬体内的药动学过程。方法:通过口服和静注两种给药方式,用高效液相色谱法测定血浆中诺必擂停的浓度。结果:大鼠灌胃给予诺必擂停8、16和32 mg/kg剂量后,血药浓度达峰时间tmax分别为20、30、30 min,峰浓度Cmax分别为(300±171)、(468±122)、(982±449)ng/mL,根据血药浓度AUC计算出的生物利用度F为(14.6±2.7)%。Beagle犬按4 mg/kg单剂量口服给予诺必擂停片后,tmax为(95±12)min,Cmax为(436±88)ng/mL,生物利用度F为(27.4±8.4)%。结论:灌胃给药后诺必擂停在大鼠和Beagle犬体内吸收较快但吸收程度较低,该药在两种动物的药动学参数tmax、t1/2α和t1/2β等存在明显的种属差异。     

新型盐酸二甲双胍控释片的研制及在Beagle犬体内的药代动力学研究

目的:制备新型大剂量盐酸二甲双胍渗透泵控释片,以市售控释片为对照,对服用渗透泵片的Beagle犬进行体内药代动力学研究,并对体外释放和体内吸收的相关性做出评价。方法:选用聚环氧乙烷(PEO)和十二烷基硫酸钠(SDS)等为主要辅料,制备盐酸二甲双胍单层渗透泵片;用f2相似因子法考察剂型的体外释放行为,并与市售控释片释放度进行比较;采用单剂量和多剂量交叉试验进行Beagle犬体内药代动力学研究。结果:与市售控释片进行比较,相似因子f2=75.0。单剂量和多剂量犬体内试验相对生物利用度分别为(101.31±15.81)%和(99.46±12.55)%。结论:自制盐酸二甲双胍渗透泵片具有与市售片相似的缓释效果,主要药代动力学参数无显著差异,两个制剂的生物利用度接近。     

卡巴他赛注射液在比格犬体内的药代动力学

摘 要 目的：建立LC-MS/MS法测定卡巴他赛在比格犬血浆中的浓度,并将该方法应用于卡巴他赛注射液在比格犬体内的药动学研究。方法: 以卡马西平为内标,血浆样品经甲醇沉淀蛋白,富集生物样品中的卡巴他赛,然后进行LC-MS/MS检测。色谱柱采用Agilent EC C₁₈柱（50 mm×4.6 mm,2.7 μm）,柱温为30℃,以甲醇-水（95∶5）为流动相,流速为0.5 ml·min^-1,进样量为5 μl,采用电喷雾电离源（ESI）,正离子多反应监测（MRM）扫描分析,卡巴他赛和内标的离子选择通道分别为m/z858.4→577.4,m/z237.1→194.1;比格犬单剂量静脉静滴卡巴他赛注射液20 mg·h^-1,于不同时间点取血测定血浆中药物的含量并利用DAS 2.0软件计算其药动学参数。结果: 卡巴他赛在10.0~1 000.0 ng·ml^-1范围内线性关系良好,平均回收率均大于93.53%,日内与日间精密度（RSD）均小于7.4%。比格犬静脉注射卡巴他赛后AUC(0-t)为（155 181.93±11 593.33） ng·ml^-1·min^-1,AUC(0-∞)为（167 528.12±16 671.46） ng·ml^-1·min^-1,T_max为60 min,C_max为(688.37±52.06) ng·ml^-1。结论:该法快速、精确、简便,可用于比格犬血浆中卡巴他赛的测定及药动学研究。     

根皮素在比格犬体内的药物动力学研究

摘 要 目的：建立LC-MS/MS法测定根皮素在比格犬血浆中的浓度的方法,并将该方法应用于研究比格犬口服根皮素后的药动学行为。方法: 以白藜芦醇为内标,血浆样品经乙酸乙酯萃取,富集生物样品中的根皮素,进行LC-MS/MS检测。色谱柱：Agilent EC C18 column (100 mm ×4.6 mm, 3.5 μm),柱温：30 ℃,流动相：乙腈-水（95:5）,流速：0.5 ml·min^-1,采用电喷雾电离源（ESI）,负离子多反应监测（MRM）扫描分析,根皮素和内标白藜芦醇的离子选择通道分别为m/z 273.0→m/z 166.9,m/z 227.0→m/z 184.9;比格犬单剂量口服根皮素胶囊30 mg·kg^-1,60 mg·kg^-1,120 mg·kg^-1。于不同时间点取血测定血浆中药物的含量并利用DAS2.0软件计算其药动学参数。结果: 根皮素在50.0～125 000.0 ng·ml^-1范围内呈线性关系,平均回收率均大于93.15%,日内与日间精密度（RSD）均小于6.1%。比格犬口服30,60,120 mg·kg^-1的根皮素后,tmax分别为(180.0±69.28) min、240 min、240 min,Cmax分别为 (1 025.1 ±189.2) ng·ml^-1、(3 075.9 ±242.3) ng·ml^-1、(5 712.3±600.8) ng·ml^-1。给药剂量和AUC及Cmax成正相关。结论:该法快速、精确、简便,可用于比格犬血浆中根皮素的测定及药动学研究。随着给药剂量的增加,AUC和Cmax明显增加,t1/2没有明显差异,CL/F减小。     

单剂量加替沙星口服在Beagle犬体内药代动力学研究

目的:探讨加替沙星口服后在Beagle犬体内药代动力学特征。方法:选取12只Beagle犬分为三个剂量组,分别单剂给予加替沙星34 mg/kg1、7 mg/kg、8.5 mg/kg口服后0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、36.0、48.0、60.0 h取血,高效液相色谱法测定血中药物浓度,3p97程序计算药动学参数。结果:大、中、小剂量组动物T1/2ka分别为(2.64±1.00)h、(1.43±0.90)h和(2.00±0.53)h;T1/2ke分别为(7.33±1.79)h(、6.32±3.28)h和(5.34±2.60)h;Tmax分别为(6.32±2.32)h(、5.77±1.62)h和(3.95±2.18)h;Cmax分别为(6.31±2.66)μg/mL(、2.67±0.64)μg/mL和(0.64±0.30)μg/mL;AUC0→60分别为(110.86±43.76)μg/(mL.h)、(41.93±5.58)μg/(mL.h)和(8.58±2.70)μg/(mL.h)。结论:加替沙星口服易吸收,血药浓度高,代谢较慢,有益于临床应用。     

单剂量加替沙星口服在Beagle犬体内药代动力学研究

目的探讨加替沙星口服后在Beagle犬体内药代动力学。方法将18只Beagle犬分为3组,分别灌服34,17,8.5mg/kg加替沙星,于给药后0.5,1,2,4,6,8,12,24,36,48,60h取血,以高效液相色谱法测定血药浓度,用3P97程序分析。结果高、中、低剂量组动物吸收相半衰期(t1/2ka)分别为(0.82±0.96),(0.78±0.77),(1.33±0.43)h,消除相半衰期(t1/2ke)分别为(7.33±1.79),(6.32±3.28),(5.34±2.60)h,达峰时间(tmax)分别为(6.32±2.32),(3.95±2.18),(5.77±1.62)h,峰浓度(Cmax)分别为(6.31±2.66),(2.67±0.64),(0.64±0.30)mg/mL。药时曲线下面积(AUC0→60)分别为(110.86±43.76),(41.93±5.58),(8.58±2.70)μg·h/mL。结论加替沙星口服易吸收,血药浓度高,代谢慢,临床使用方便。     

大鼠血浆中环丙沙星的HPLC荧光分析检测法及其体内药物动力学研究

建立测定大鼠血浆中环丙沙星的RP HPLC荧光检测法和研究其体内的药物动力学。以格帕沙星为内标 ,血浆样品经乙腈沉淀蛋白 ,取上清夜进行HPLC检测。流动相为 0 0 5mol/L磷酸盐缓冲液( pH3 0 )—乙腈—甲醇 ( 77∶13∶10 ,v/v/v) ,荧光检测 ,λEX=2 76nm ,λEM=448nm。血浆样品在 0 0 0 2 5～ 0 5μg/ml范围内线性关系良好 ,平均提取回收率为 97 1% ,日间和日内精密度RSD均小于 8 0 % ,最低检测限达到 1 0ng/ml。环丙沙星在大鼠体内的过程符合双隔室开放型一级吸收动力学模型、药动学参数分别为 :T1/2(ka) =0 44h ,T1/2 (α) =0 92h ,T1/2 ( β) =5 6 6h ,Tmax=1 0 4h ,Cmax=0 35 μg/ml,AUC =1 86h·μg/ml。     

黄体酮制剂在Beagle犬体内的药动学研究

目的 建立快速测定雄性Beagle犬血浆中黄体酮浓度的方法,用于比较三种黄体酮制剂经肌内注射给药后在犬体内的动力学。方法 以醋酸甲地孕酮为内标,血浆经乙腈沉淀处理后进行HPLC-MS/MS分析。结果 黄体酮制剂经肌内注射给药后,受试制剂与参比黄体酮-油剂的AUC_{INF_obs}、黄体酮-水剂的C_max无统计学差异(P>0.05),但与参比黄体酮-油剂的C_max、参比黄体酮-水剂的AUC_{INF_obs}有统计学差异(P＜0.05)。结论 建立的HPLC-MS/MS法可以快速测定血浆中黄体酮浓度,用于评价不同黄体酮制剂之间的差异。     

UPLC-MS/MS法测定Beagle犬血浆中S-奥拉西坦浓度

目的:建立灵敏、准确的Beagle犬血浆中S-奥拉西坦浓度的UPLC-MS/MS检测方法,并用于该药在Beagle犬体内的药动学研究.方法:血浆样品经甲醇沉淀蛋白后,以甲醇-水溶液(85∶15,V/V,内加10 mmoL乙酸铵和0.1％甲酸)为流动相,用HP Amide LC-MS/MS Column(100 mm×3 mm ID,5μm)分离,采用电喷雾离子源,以多反应监测(MRM)方式进行正离子检测,定量分析的离子反应分别为m/z 159.0/114.1(S-奥拉西坦)和m/z 143.0/126.1(内标,吡拉西坦).结果:S-奥拉西坦线性范围为0.05～50 μg/mL,定量下限为0.05μg/mL,日内、日间精密度(RSD)均小于15％.S-奥拉西坦大鼠血浆样品在储存、预处理、分析期间均显示良好的稳定性.应用此法研究了6只Beagle犬单剂量口服S-奥拉西坦50 mg/kg后的药动学特点.结论:该方法快速、专属、灵敏、适用性强,可应用于5-奥拉西坦的临床前药动学研究.     

美他沙酮在Beagle犬体内的药物动力学

目的建立专属、灵敏、高效的LC/MS/MS法,研究美他沙酮在Beagle犬体内的药物动力学。方法以Zorbax SB-C18为色谱柱,水(含体积分数为0.2%的甲酸)-乙腈(体积比为50:50)为流动相;选用ESI离子源,多反应监测方式进行检测。犬以80 mg.kg-1口服美他沙酮后,采集血浆样品。采用已建立的LC/MS/MS法测定美他沙酮血浆浓度,计算药物动力学参数。结果美他沙酮线性为0.05～10.00 mg.L-1(r=0.997 2)。日内和日间精密度均小于12.2%,准确度均在8.19%之内。美他沙酮口服给药后在Beagle犬体内的主要药物动力学参数如下:t1/2为(4.02±3.04)h,tmax为(1.5±0.35)h,ρmax为(1 402.31±653.96)mg.L-1,AUC(0→24)为(2 735.72±1 264.67)mg.L-1,AUC(0→∞)为(3 109.72±1 283.57)mg.L-1。结论本方法适用于美他沙酮的药物动力学研究。     

气相色谱-质谱联用法测定Beagle犬血清中托吡酯浓度及药动学研究

目的:建立测定犬血清中托吡酯浓度的方法,并用于药动学研究。方法:采用气相色谱-质谱联用法。以盐酸阿米替林为内标,色谱柱为DM-5弹性石英毛细管柱,150～280℃程序升温,选择m/z为202和324的离子碎片峰分别对盐酸阿米替林和托吡酯进行检测。将4只Beagle犬灌胃给予托吡酯(20mg·kg-1),于不同时间点(0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6、10、14、20、26、36h)采集血样,计算主要的药动学参数。结果:托吡酯检测浓度线性范围为0.18～35.93mg·L-1(r=0.9994),日内RSD≤8.53%,日间RSD≤14.19%,方法回收率为101.4%,萃取回收率为64.09%;t1/2α为(1.113±0.307)h,t1/2β为(10.209±8.89)h,cmax为(10.96±2.45)mg·L-1,AUC0～∞为(60.317±17.828)mg·h·L-1。结论:所建立的方法灵敏、准确,可用于血清托吡酯浓度的测定及药动学研究。     

HPLC-MS法测定Beagle犬血浆中槐果碱的浓度及其药代动力学研究

应用本研究组已经建立的LC-MS方法,采用双周期自身交叉设计研究Beagle犬灌胃、静注给予槐果碱后的药代动力学,结果显示两种给药方式下槐果碱的药时曲线均符合二房室模型,消除半衰期基本一致,分别为（2.75±0.17）h和（2.28±0.10）h;研究还表明,该药吸收快、体内分布快,Beagle犬灌胃的绝对生物利用度为45.28％.     

HPLC-MS测定Beagle犬血浆中非洛地平的浓度

目的探讨测定Beagle犬血浆内微量非洛地平浓度的方法。方法采用反相高效液相色谱-质谱联用法检测。以尼莫地平为内标,Cosmosil ODS(150 mm×2.0 mm,5μm)为色谱柱,流动相为乙腈-0.1%醋酸铵水溶液(85∶15),柱温40℃,流速0.2 m.lm in-1。结果非洛地平的线性范围为0.5~200.0 ng.m l-1(r2=0.9992),最低定量限为0.5 n.gm l-1,批内、批间RSD均小于15%,提取回收率大于90%。结论所建方法方便、快速,灵敏度高,精密度和重复性好,测定准确,适用于Beagle犬血浆中微量非洛地平的测定及生物利用度试验。     

四氢小檗红碱及其前药的比格犬药代动力学研究

目的建立同时定量检测比格犬全血中抗焦虑新药四氢小檗红碱(THB)及其前药9-乙酰四氢小檗红碱硫酸盐(ATHBS)的LC-MS/MS方法,并研究四氢小檗红碱在比格犬体内的药代动力学及生物利用度。方法建立检测全血中THB和ATHBS的LC-MS/MS方法,进行专属性、线性、回收率、稳定性、精密度和准确度等方法学验证。比格犬单次口服和静脉注射3 mg.kg-1ATHBS后考察了前药与活性代谢产物THB的血药浓度-时间变化,应用WinNonlin软件得到药代动力学参数和口服生物利用度。结果 ATHBS和THB在2～2 000μg·L-1的浓度范围内呈良好的线性(r>0.9985),定量下限均为2μg·L-1。THB和ATHBS的回收率分别大于78.74%和75.52%,日内和日间精密度(RSD)均在10.79%之内,准确度(RE)在-10.3%～3.92%的范围内。比格犬单次静注和口服ATHBS后,前药均能快速转化成为活性产物,血中浓度在60 min降至检测限之下。静注组THB在2 min达峰,Cmax为(605.99±102.88)μg·L-1,消除半衰期T12为(7.03±1.77)h,AUC(0-t)为(718.64±143.01)h·μg·L-1。口服组THB在15min达到(77.71±26.60)μg.L-1的峰值,药-时曲线在6 h出现第2个小峰,T 12为(5.89±3.95)h,AUC(0-t)为(179.62±91.64)h·μg·L-1,口服生物利用度为26.2%。结论建立的LC-MS/MS定量方法快速、简便、灵敏,可用于同时研究前药和THB的药代动力学。比格犬口服或静注ATHBS后,前药在体内可快速转化成为活性产物,THB达峰迅速,血药浓度消除较快,口服生物利用度较好。