4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯的合成

2-甲基-2-羟基丙腈(2)经三甲基硅基(TMS)保护后,经Blaise反应并脱三甲基硅烷基保护,在亚硝酸钠和乙酸作用下肟化和Pd/C催化还原得到2-氨基-4-羟基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯三氟乙酸盐,再与丁酰亚氨酸甲酯盐酸盐环合得到奥美沙坦酯关键中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯,总收率约40%。     

抗白血病新药普纳替尼的合成

目的合成抗白血病新药普纳替尼。方法首先,咪唑并[1,2-b]哒嗪与N-溴代丁二酰亚胺反应得到3-溴代咪唑并[1,2-b]哒嗪;然后,3-碘-4-甲基苯甲酸酯与三甲基乙炔反应,经脱保护得到3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯;最后,3-溴代咪唑并[1,2-b]哒嗪与3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯进行偶合得到3-(咪唑[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯,该甲酯再与4-((4-甲基哌嗪-1-基)亚甲基)-3-三氟甲基苯胺反应得到普纳替尼。结果与结论目标化合物普纳替尼的结构经1H-NMR谱确证,总收率为41.5%(以咪唑并[1,2-b]哒嗪计),该合成路线工艺简单、反应条件温和、操作简便,适合工业化生产。     

新型CDK4/6抑制剂abemaciclib的合成工艺改进

目的对CDK4/6抑制剂abemaciclib的合成路线进行优化。方法以5-甲基吡啶-2-胺为原料,经过Boc保护、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)溴代、氨基取代以及脱Boc四步反应得到中间体5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺,该中间体与6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑反应得到目标物。结果合成中间体5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-胺时,以5-甲基吡啶-2-胺替代文献方法的6-溴吡啶-3-甲醛,避免了氧化亚铜和液氨的使用,提高了反应的安全性,使得操作更加简单;采用价廉易得的2-丙胺合成N-异丙基乙酰胺,大大降低了成本;目标物的后处理采用结晶的方法,避免了文献中使用的柱色谱方法,且提高了收率。结论优化后的路线总收率为37.5%(以2-丙胺盐酸盐计),较原研路线提高了11.2%。     

丁苯那嗪的合成工艺优化

5-甲基-2-己酮(2)、二甲胺盐酸盐和多聚甲醛在95%乙醇中反应得3-[(二甲胺基)甲基]-5-甲基-2-己酮(3),后处理时使用对甲苯磺酸一水合物与3的同分异构体1-二甲胺基-6-甲基庚烷-3-酮(6)成盐,将3中6的含量降低至3.73%。3和碘甲烷在乙酸乙酯中反应得(2-乙酰基-4-甲基戊基)三甲基碘化铵(4)。4和6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐(5)在碳酸钾作用下反应得丁苯那嗪(1)粗品,再经乙醇和甲醇重结晶得1纯品,纯度100%。该3步反应路线中每步的反应时间均缩短,总收率21%(以2计)。     

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替米沙坦的合成研究

目的合成血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替米沙坦.方法以3-甲基-4-硝基苯甲酸为起始原料,经酯化、还原、丁酰化、硝化、还原、环合、水解得2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑,在多聚磷酸的作用下与N-甲基邻苯二胺缩合,生成的产物再与4′-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯缩合、水解得替米沙坦.结果目标物收率从文献的20.9%提高到26.3%.结论与文献相比,该合成工艺具有原料易得、操作简便、收率较高、易于工业化生产等优点.     

第四代EGFR抑制剂TQB3804的合成工艺研究

目的 改进表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂TQB3804的合成路线。方法 以3-氟-4-甲基苯酚为起始原料，经硝化、甲基化得到中间体1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(4);以1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪盐酸盐为起始原料，经脱盐酸盐、与中间体4发生亲核取代、硝基还原反应得到中间体2-甲氧基-5-甲基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺(8);以6-氨基喹喔啉(9)为起始原料，经碘代、Buchwald偶联反应、烷基化得到中间体{6-[(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基]喹喔啉-5-基}二甲基氧化膦(12),12与中间体8经C-N偶联反应合成目标化合物TQB3804。结果与结论目标化合物及关键中间体的结构经MS和¹H-NMR谱确证，收率为23.6%(以化合物9计),纯度为99.36%(HPLC面积归一化法)。本工艺起始原料价廉易得，后处理操作简单，总收率较高，适合大量制备，为TQB3804及其衍生物的合成工艺研究和工业化生产提供参考。     

HBV衣壳蛋白抑制剂GLS4的合成工艺研究

目的优化HBV衣壳蛋白抑制剂GLS4合成方法。方法以D-乳酸乙酯和双乙烯酮为原料制备(R)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基-3-氧代丁酸酯(3),3与2-噻唑-甲脒盐酸盐、2-溴-4-氟苯甲醛制备得到(R)-(R)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯(6),6与乙醇锂反应得到(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(7),7经NBS溴化后与吗啉反应得到目标化合物GLS4。结果与结论 GLS4结构经MS、~1H-NMR谱确证,并对其进行了旋光测定。该路线合成总收率为36.7%,较文献收率提高了12.5%,优化后的工艺各步反应条件温和,原料成本降低,可为工业化生产提供参考。     

Idelalisib的合成工艺改进

目的对PI3K-δ抑制剂idelalisib的合成工艺进行研究。方法以2-氟-6-硝基苯甲酸为起始原料,经氯化、与苯胺缩合、水合肼还原、与(2S)-2-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}丁酸缩合得到N-{(1S)-1-[({3-氟-2-[(苯基氨基)羰基]苯基}氨基)羰基]丙基}氨基甲酸-1,1-二甲基乙基酯,再经环合、脱保护基得到2-[(1S)-1-氨基丙基]-5-氟-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮,最后与6-溴-9H-嘌呤发生亲核取代反应得到目标化合物idelalisib。结果与结论idelalisib的总收率为30.8%(以2-氟-6-硝基苯甲酸计),纯度为99.9%,其结构经IR、MS、~1H-NMR、~(13)C-NMR确证。该路线未见文献报道,反应原料易得,反应条件温和,操作简便,为其中试放大奠定了基础。     

埃索美拉唑镁的合成

2-羟甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶经氯化亚砜氯化后得2-氯甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶盐酸盐(3),3与5-甲氧基-2-巯基苯并咪唑缩合得5-甲氧基-2[(3,5-二甲基-4-硝基-2-吡啶基)甲硫基]-1H苯并咪唑(4),4经不对称氧化得5-甲氧基-2-[[(3,5-二甲基-4-硝基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(5),5再通过甲氧基化后得埃索美拉唑钠(6),最后6与氯化镁反应得埃索美拉唑镁,总收率约73.6％(以2-羟甲基-3,5-二甲基-4-硝基吡啶计).     

替米沙坦合成工艺的优化研究

目的对替米沙坦的合成工艺进行优化。方法以3-甲基-4-正丁酰氨基-苯甲酸甲酯(2)为起始原料,经过硝化、还原、环合咪唑水解、苯并咪唑环合、引入联苯基、水解共6步反应得到替米沙坦。结果与结论该工艺加大了劳动保护,简化了操作,降低了成本,提高了收率。总收率由文献的24%提高到45%,生产成本低于1 500元/kg。     

盐酸利匹韦林的合成工艺改进

本研究改进了抗病毒药盐酸利匹韦林(1)的合成工艺。甲酰乙酸乙酯(2)和S-甲基异硫脲(3)反应得2-甲硫基-4-羟基嘧啶(4)。在甲磺酸催化下,4与4-氨基苄腈(5)在乙二醇二甲醚中反应得到4-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]苄腈(6),反应温度由200℃降至110~120℃。6与溴化氢/乙酸溶液反应得到4-[(4-溴嘧啶-2-基)氨基]苄腈(7)。用乙酸钯和三(邻甲基苯)膦代替10%钯炭作为催化剂,4-溴-2,6-二甲基苯胺(8)与丙烯腈(9)反应得到(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(10),其顺式异构体含量由20%降至0.60%,后处理时用重结晶代替柱色谱分离纯化,收率由48%提高至87%。7和10在缚酸剂1,1,3,3-四甲基胍(TMG)的作用下发生缩合反应,再与草酸成盐、纯化得到1,纯度99.92%,1顺式异构体的含量降至0.08%。优化后的工艺操作简便,总收率52%(以2计)。     

维生素B_6噁唑法合成新工艺

用丙氨酸、草酸同步脂化制备的Ｎ－乙氧草酰丙氨酸乙酯（１）在三氯氧磷－三乙胺－甲苯系统中失水环合成４－甲基－５－乙氧基－２－　唑羧酸乙酯（２），后者经碱水解、酸化、脱羧三步一锅合成４－甲基－５－乙氧基　唑（４），４和２－正丙基－４，７－二氢－１，３－二　庚英经Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ反应得加成物，经芳构化、水解后制得维生素Ｂ_６，总收率达５６％。本工艺收率高、成本低、适宜于工业化生产。     

克拉维酸钾有关物质F的合成

为了保证克拉维酸钾(1)的质量,本研究合成了欧洲药典收载的有关物质F,即4-[[[4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羰基]-氧]甲基]-1H-吡咯-3-羧酸。4-氯乙酰乙酸甲酯(2)与原甲酸三乙酯反应得4-氯-2-(二乙氧基甲基)-3-氧代丁酸甲酯(3),3与甘氨酸反应得烯胺。烯胺在乙酸酐中回流,经环合、脱羧得4-(氯甲基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(5)。5和1的降解产物4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸(8)反应得[4-(甲氧基羰基)-1H-吡咯-3-基]甲基4-(2-羟乙基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(6),6经水解得有关物质F。产物结构经MS、1H NMR和13C NMR确证。     

瑞戈非尼的合成工艺优化

本研究对抗肿瘤药瑞戈非尼(1)的合成工艺进行优化。4-氯吡啶-2-甲酸甲酯(3)与甲胺反应得4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(4)。以四丁基溴化铵为催化剂,4与4-氨基-3-氟苯酚(5)在二(口恶)烷中反应得4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(6)。三光气与4-氯-3-三氟甲基苯胺(7)在甲苯和吡啶中反应得4-氯-3-(三氟甲基)苯异氰酸酯(8)。6与8在乙酸乙酯中缩合得瑞戈非尼无水物(2),2在氯化氢的乙酸乙酯溶液作用下成盐酸盐,再在丙酮/水中加入碳酸氢钠转化为1,纯度99.8%。优化后的工艺反应条件温和,操作简单,总收率65%(以3计),较适合工业生产。     

马来酸桂哌齐特的新合成方法

目的 设计马来酸桂哌齐特新的合成路线。方法 以3,4,5-三甲氧基肉桂酸为原料,先与氯化亚砜反应制备3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯（3）,3与六水哌嗪反应得到重要中间体1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪（4）,4与氯乙酰吡咯啶反应制得桂哌齐特后再与马来酸成盐,得到目标物马来酸桂哌齐特。结果与结论 目标化合物的结构经核磁共振氢谱确证。新合成路线成本低廉,过量的哌嗪易于回收,总收率达43%,目标产物晶型稳定。     

苯磷硫胺有关物质的合成

本研究合成了苯磷硫胺2个有关物质,即3-[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-5-[2-[[羟基(膦酰氧基)膦酰基]氧基]乙基]-4-甲基-1,3-噻唑-3-鎓氯化物(5)和二磷酸单-[4-[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基甲基)-甲酰基-氨基]-3-苯甲酰基硫基-戊-3-烯基]酯(6)。氯化3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)-甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓盐酸盐(2)与多聚磷酸反应得粗品5,经D301阴离子交换树脂柱纯化,减压浓缩,加异丙醇析出5,纯度96.55%。5在碱性条件下,低温与苯甲酰氯反应,经冷冻干燥得6,纯度97.57%。产物结构经MS、1H NMR和13C NMR确证。     

一锅法制备抗肿瘤药对甲苯磺酸索拉非尼

目的 研究分子靶向抗肿瘤药对甲苯磺酸索拉非尼（1）的简便合成工艺。方法 以3-三氟甲基-4-氯苯胺（2）为起始原料,首先在三光气的二氯甲烷或2-甲基四氢呋喃溶液中,在二异丙基乙基胺存在下,制得相应的异氰酸酯（2′）;然后在二异丙基乙基胺存在下,与4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺（3）成脲,一锅法合成索拉非尼（4）;最后与对甲苯磺酸成盐得到目标化合物。结果 以二氯甲烷为溶剂,使用安全易得的三光气,制得索拉非尼的收率为84%,目标物的收率为91%;以绿色溶剂2-甲基四氢呋喃替代二氯甲烷,制得索拉非尼的收率为85%,目标物的收率为96%。结论 该工艺路线操作简便,反应时间短,无需分离高反应活性的中间体,收率较高,绿色环保。     

盐酸阿呋唑嗪合成工艺改进

目的 合成盐酸阿呋唑嗪并优化其工艺。方法 以藜芦酸为原料,其甲酯经混酸硝化后,在Lewis酸氯化铵溶液存在下经Fe粉还原,再依次经尿素环合、三氯氧磷氯代和氨水氨解,得到关键中间体2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(6)。化合物6与3-甲氨基丙腈缩合,经Raney Ni-H₂催化还原得到化合物N-甲基-N-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-1,3-丙二胺(8),8与2-四氢呋喃甲酸缩合后再与盐酸成盐,制得目标物盐酸阿呋唑嗪。结果与结论 目标化合物的结构经MS、¹H-NMR谱确证。该工艺路线操作简化,总收率由文献的7.8%提高到25.9%。     

3-羟基-6-O-甲基红霉素-9-肟基衍生物的合成及体外抗菌活性

目的　寻找并合成抗耐药菌活性的3位羟基红霉素衍生物。方法　以红霉素A为原料,经9位酮基肟化,9位肟羟基,2′位羟基和3′位二甲胺基同时苄基化,6位羟基甲基化,水解去3位克拉定糖,氢化还原脱苄基,对甲基苄基或邻氯苄基取代9位肟羟基等6步反应,制得3-羟基-6-O-甲基红霉素-9-肟基衍生物,其结构经¹³CNMR ,FAB MS确证。结果　共制得7个化合物,对其中4个(5 - 8)未见报道的化合物进行了体外抗菌活性测定。结论　5 ,7,8对部分红霉素诱导耐药菌有一定的活性