猪器官与细胞在人类移植中的应用前景

一旦猪的器官能够用于人的器官移植,器官移植将进入一个新的时代.我们将获得无限量的、无损伤的细胞和器官供体用于器官移植,而来自死亡或活体的人类器官供体将逐渐废弃.此外,可以利用基因修饰动物源供体减轻(至少部分减轻)对移植物的排斥反应.目前,对于实施猪到人的器官移植,有3个主要障碍:强烈的免疫排斥;跨种系感染的潜在危险,特别是内源性逆转录病毒;将来对移植受体和社会的伦理问题.本文将第一次针对如何克服目前异种移植障碍所进行的工作进行讨论,也将详细讨论一些使用猪器官潜在好处,还将对一些尝试将猪细胞移植到人的经验教训进行评述.     

NF-κB与异种移植排斥反应

实体器官移植和细胞移植已经成为治疗脏器功能衰竭的一种重要方法,而外科手术技术的进步和环孢素的出现使同种异体器官移植取得了突破性的进展,但是,器官移植供者短缺问题日渐突出。异种移植如果能够应用于临床,则可为人类提供无限的供体器官来源,极大地推动器官移植技术的发展。然而,异种移植后将出现比同种异体移植更为复杂的排斥反应。其中包括:超急性排斥反应(hyperacute rejection,HAR)、延迟性排斥反应(delayed rejection,DXR)、急性细胞性排斥反应(acute cellular rejection,ACR)等。其中HAR主要由“异种抗原”——半乳糖α1,3-半乳糖抗原(Galα1,3-Gal)所引发。而延迟性排斥反应和急性细胞性排斥反应则与核转录因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)有着密切关系。     

异种移植技术难题和伦理问题

动物器官如果能应用于临床,可以为人类提供无限的供体器官来源,推动器官移植技术的迅速发展。进行异种移植必须克服排斥反应和移植后所带来的最大的潜在危险——跨物种感染,虽然由于器官移植而发生跨物种感染的事件目前尚未发生,但试管内实验证实了跨物种感染的可能。并且利用动物器官涉及的一些相关的伦理问题也已经引起人们的广泛关注。     

异种移植的历史沿革与研究进展

异种移植系指不同种类动物的器官(组织或细胞)移植给人类。WHO对临床异种移植的最新定义是:将动物器官(组织、细胞)或体外接触过动物器官(组织、细胞)的人体体液、细胞、组织,移植或输注人体的治疗方法。近年来,器官移植已成为治疗器官功能衰竭的最有效的方法,然而器官短缺的问题也越来越突出。因此,人们一直在探索利用动物器官解决人类器官短缺的问题。但是,异种移植的临床应用仍然存在     

胸腺移植诱导猪源性异种移植物免疫耐受的研究进展

临床器官移植中，同种器官供体来源的严重不足，使异种器官移植成为解决这一问题的可能途径。猪成为异种器官移植的理想供体[1]。目前，在攻克猪→人异种器官移植的第一道障碍——超急性排斥反应方面已经取得了突破性进展[2,3]。但异种移植后以细胞免疫为主的排斥反应较同种移植中除抗体介导的血管性排斥（）外的另一主要障碍，目前的DXR免疫抑制治疗尚难解决这一问题。而通过诱导人免疫活性细胞（主要是细胞）对异种移植物的耐受则可消除或减轻T急、慢行排斥反应，还可以免除或减少免疫抑制剂的使用，避免或减轻其毒副作用，是临床异种器…     

猪抗原和对应抗体在异种移植中的研究进展

移植中,半乳糖-α1,3半乳糖(Gal)是一种主要的抗原,但α半乳糖转移酶基因敲除(GalT-KO)的猪不表达Gal抗原。而GalT-KO的猪器官用于异种移植明显降低了免疫排斥但不能完全消除排斥反应,这表明异种器官移植受体中除抗Gal抗体外还存在非Gal抗体。利用多糖分析和蛋白质组学的方法分别鉴定出了两种新的异种抗原(N-羟乙酰神经氨酸和Sda血型抗原),然而它们在异种移植中的病理作用仍有待进一步研究。除Gal抗原以外,其他多个非Gal抗原缺失基因工程猪的构建是将来异种移植研究的重要方向。     

大鼠肝肠联合移植对移植肠内ATP酶、AKP和AChE活性的影响

采用肝/小肠联合移植模型,观察对移植肠ATPase、AKP和AChE活性的影响,结果发现肝小肠联合移植与单纯小肠移植相比①前者能延长受体动物的存活期,并对移植小肠产生的免疫排斥反应有明显的减轻和延迟作用;②肝小肠联合移植的移植物内ATPase、AKP和AChE活性反应较好。结果表明上述3种酶活性的改变能相应地反映移植器官产生免疫排斥反应的程度和受体动物的生存状态,并可以作为器官移植后临床监测中的一种辅助措施。     

基因治疗与器官移植

排斥反应、严重的供体器官缺陷、免疫抑制剂的副作用是阻碍器官移植发展的重要因素。基因治疗通过调控受者的免疫反应或者诱导免疫耐受，有潜力防止排斥反应。通过细胞基因调控和创建异种转基因动物，可能解决供体器官来源有限的问题。     

克服异种移植超急性排斥的方法

人供体器官严重短缺极大地限制了同种器官移植的推广和应用 ,但也极大地推动了异种器官移植的研究。由于种种原因 ,猪被认为是人异种器官移植最理想的供体。猪→人的移植属于非协同异种移植 ,其主要障碍是超急性排斥。克服超急性排斥是猪→人异种移植成功的第一步 ,也是关键的一步。目前普遍认为 ,这种超急性排斥是由天然抗体 (主要是ＩｇＭ ,此外还有ＩｇＧ、甚至ＩｇＡ)和供者异种抗原 (主要是Ｇａｌα1,3Ｇａｌ)反应 ,补体激活 [通过经典和 (或 )旁路补体激活途径 ]介导组织损伤 ,属于体液免疫范畴。据此 ,研究人员设计了许多对策克服超…     

血管内皮细胞在异种移植中的作用

异种移植,尤其是将遗传性差异较大的其它动物的脏器移植给人体时,最大的问题是超急性排斥反应(HRA),器官经数分至数小时就被排斥掉。从器官大小、伦理问题、易操作等方面看,认为最适于给人体移植的动物是猪。因为是异种移植,所以必须牢记可能发生 HRA。HRA是指人体内的自然抗体附着于     

异种肝移植

目前,由于临床器官移植的迅速发展,供体不足的矛盾越来越突出,医学工作者对异种移植研究的兴趣日趋复苏。异种器官移植（xenotransplantation）系指不同种系动物的器官（组织或细胞）进行移植或移植给人类。     

中华医学会召开的会议:2000年全国器官移植学术会议

此会由中华医学会器官移植学分会主办,定于2000年10月上旬在成都市召开。 征文内容:1.基础研究(同种与异种移植):如排斥反应的发病机理,免疫耐受机理及诱导,异种移植研究,急、慢性排斥反应预防与治疗的实验研究,组织配型等。2.临床研究:以前瞻性研究为主,如不同免疫抑制剂治疗方     

一种新型的心脏移植模型的应用体会

目的:采用cuff技术及sleeve方法建立大鼠对大鼠,大鼠对 豚鼠的同种或异种心脏腹部移植模型.方法:切除左肾行供体左颈总动脉对受体左肾动脉,供体左肺动脉对受体左肾静脉建立心脏血管通路.结果:共进行116次,成功109例,成功率94%(同种66例,异种50例).移植后同种平均存活(90±0.8)d,异种存活时间由15 min至52 h不等.结论:该方法应用方便、简单可靠,是研究同种或异种器官移植的 急、慢性排斥反应机制及免疫药物筛选的一种理想模型.     

转基因器官移植的伦理学分析

器官供体缺乏一直是困扰器官移植界的世界性难题。动物器官移植人体后往往发生排斥反应,若将人体基因转移到动物体内培育出转基因器官然后再移植到人体,则可能大大减轻这种排斥。转基因器官移植是当今世界医学走向高科技的重要标志,但其在临床试验及应用中仍面临许多困扰。分析转基因器官移植的伦理问题,进而探讨转基因器官移植的伦理原则,对于这项技术的临床应用具有重要的现实意义。     

IL-10诱导移植免疫耐受机制的研究进展

器官组织移植是医学领域最重要的成就之一,但移植免疫排斥是困扰器官移植发展因素中重要的问题。如何控制免疫排斥是急待解决的问题之一。现普遍认为,解决异体移植排斥反应的关键在于诱导受体对供体细胞、组织或器官产生免疫耐受。白细胞介素10(IL-10)是机体重要的免疫调节因子。近年来,越来越多的研究表明IL-10可以抑制T细胞活化增殖及诱导活化的T细胞凋亡、减轻移植排斥反应、诱导免疫耐受。     

Toll样受体信号转导通路在器官移植中的作用

器官移植已成为治疗终末期器官衰竭患者的主要手段,为避免术后排斥反应的发生和发展,患者术后需终生服用大量免疫抑制药物.尽管免疫抑制剂的应用有效地预防了急性排斥反应的发生,但其在实体器官移植患者中仍有引起潜在严重并发症的可能.此外,尽管长期服用免疫抑制药物,大多数移植患者仍会因急性或慢性移植物损伤引起移植器官功能障碍.虽然最初的排斥反应由宿主机体获得性免疫系统中T淋巴细胞引起,但最新证据表明天然免疫系统在移植物排斥反应发展过程中也起着重要作用.天然免疫识别由多个不同蛋白质家族的受体启动,其中包括Toll样受体(TLRs)家族.TLRs能够特异性地识别一系列病原微生物和内源性介质,激活天然免疫系统.TLRs的发现使人们对器官移植术后引起及调节炎症反应的分子机制有了新的认识.TLRs活化可以激活获得性免疫系统,导致移植物的缺血再灌注损伤、急性排斥和慢性排斥反应,同时可通过TLRs诱导免疫耐受..TLRs作为干预治疗的潜在目标开始受到人们青睐.本文总结TLRs和及其配体的结构和功能特点,重点探讨目前在动物实验及临床器官移植中TLRs对缺血再灌注损伤、移植排斥和免疫调节的作用.     

HLA与疾病

在同一种属内不同个体间进行组织器官移植,往往都诱发一强烈的免疫排斥反应,致使异体组织不得在受体内存活。这一免疫反应是由移植组织细胞表面的移植抗原所诱发的,这些抗原广泛地分布于白细胞、血小板以及所有的器官组织的细胞膜上,是一种糖蛋白。人类的这一抗原系     

常用大鼠异位心脏移植模型的建立及应用

简单可靠的器官移植动物模型,是进行移植免疫、移植病理等研究的基本工具.国内外已较为成熟建立肝、胰、肾、心、肺、小肠等器官移植和部分器官联合移植的动物模型.大动物(猪、狗、猴)器官移植模型主要用于手术技术和移植基础理论的研究.其中对大、小鼠的基础研究多,遗传背景清楚,相关试剂丰富,因此对于器官移植基础理论方面的研究(如:排斥机理、器官保存、药物的筛选等),则以大、小鼠异位心脏移植模型最为常用.大鼠异位心脏移植模型一般仅吻合二根血管,对显微器械要求不高,手术较小鼠异位心脏移植模型相对简单,以供心搏动为评价手术成败及观察急性排斥反应的标志,结果观测方便、明确,还可在供心植入受体前按实验所需对其进行各种预处理,已在器官移植、基因治疗、心肌缺血再灌注等研究领域得到广泛应用.     

异种移植中的超急排斥反应

<正> 随着免疫移植理论和移植外科技术的发展,器官移植广泛应用于临床,然而,全世界都存在着供体器官远远不能满足受者需要的问题。异种移植有可能解决这一矛盾,但异种移植最大的障碍就是在几分钟至几小时内发生的超急排斥反应(hyperacute rejection,HAR)。供、受体间种源关系越远,越易发生超排反应,与人种源关系最近的灵长类却因数量少,生长缓慢,不易饲养,易将某些可感染人的病毒传递给受者以及伦理方面的原因而不能满足需要,与人种源关系较远的物种中,猪可能是较为合适的一种,猪可在6个月内成熟,其脏器大小与人相似,特别是它的多乳头肾与人肾有相似的肾小球滤过率,总肾血流量和浓缩能     

大鼠肝肠合移植对移植肠内ATP酶、AKP和AChE活性的影响

采用肝／小肠联合移植模型，观察对移植肠ATPase,AKP和AChE活性的影响，结果发现，肝小肠联合移植与单纯小肠移植相比，（1）前者能延长受体运物的存活期，并对移植小肠产生的免疫排斥反庆有明显的减轻和延迟作用，（2）肝小肠联合移植的移植物内ATPase,AKP和AChE活性反应较好，结果表明：上述3种酶活性的改变能相应地反映移植器官产生免疫排斥反应的程度和受体动物的生存状态，并可以作为器官移植后临床监测中一种辅助措施。