DNA损伤修复与铂类耐药研究进展

铂类是非小细胞肺癌化疗的基本药物，它的耐药机制复杂，其中 DNA损伤修复能力改变是铂类耐药的重要分子基础。全文综述DNA损伤修复机制——碱基切除修复、恢苷酸切除修复、酶修复及DNA双链断裂修复等研究进展。     

胃癌顺铂耐药机制的研究进展

顺铂是目前胃癌患者化疗及胃癌体外药敏实验最常选用的经典药物之一.其抗肿瘤的毒性和有效性得到肯定.但近年来顺铂耐药性的产生,降低了顺铂的实际疗效,甚至导致胃癌化疗的失败,因此限制了顺铂的临床应用.体内外研究发现肿瘤耐药的机制很复杂,现就以下几方面做一综述.     

宫颈癌顺铂耐药研究进展

顺铂（DDP）作为第一个被发现的金属抗癌药物,是目前最有潜力和应用最广泛的抗肿瘤药物。顺铂在宫颈癌的治疗中尤为重要,目前已被推荐为同步放化疗的首选药物。但随着广泛的使用,顺铂的耐药性逐渐显露出来,并成为限制临床疗效和部分患者肿瘤治疗进展的主要原因之一。顺铂的耐药机制复杂,发生环节较多,但具体耐药机制尚不明确,目前按照顺铂耐药发生的环节可分为:①顺铂在血液循环过程中产生耐药;②顺铂通过细胞膜的流入或流出产生耐药;③顺铂在胞质中产生耐药;④顺铂与DNA结合后产生耐药。本文综述了宫颈癌顺铂耐药可能发生的四个环节及克服耐药常用的手段,为提高顺铂对宫颈癌的疗效提供依据。     

RNAi与顺铂肿瘤耐药研究进展

顺铂是一种以二价铂与2个氯原子和2个氨分子结合的重金属络合物,自1978年第1次由FDA批准用于治疗睾丸癌和膀胱癌以来,已经应用于许多实体肿瘤的治疗,但肿瘤对顺铂耐药性的产生严重影响了其疗效[1].虽然目前已经研发出了第3代的铂类药物,但顺铂仍然是铂类药物中应用最广、最有效的抗肿瘤药物.因此探讨肿瘤对顺铂耐药机制是克服耐药,提高疗效的关键.近年来RNA干扰技术(RNA interference,RNAi)已应用于表观遗传学领域的研究[2],利用RNAi研究顺铂耐药的分子机制及探讨逆转肿瘤细胞顺铂耐药的方法也随之成为研究的热点,本文作者对RNAi与肿瘤顺铂耐药的最新研究进行综述.     

卵巢癌对顺铂耐药机制的研究进展

卵巢癌的发病率在女性生殖器恶性肿瘤中占第三位，但其患者死亡率却居首位。在细胞减灭术的基础上施以以顺铂为主的联合化疗方案已成为卵巢癌的常规治疗方案。据报道：Ⅲ和Ⅳ期的卵巢癌患者采用联合化疗．其完全缓解率可达60％-80％。但在实际临床应用中却并非如此。近30年来卵巢癌患者的5年生存率一直徘徊于30％-50％之间。其主要原因就是卵巢癌对化疗药物产生了耐爱性。约75％-80％的卵巢上皮癌开始对化疗有反应．其余则表现为原发耐药．最终所有化疗患者至少80％出现耐药。因此，耐药的产生直接影响化疗效果及生存率。如何尽早发现耐药度克服耐药是急需解决的问题。     

P-糖蛋白表达与肺癌顺铂耐药的研究进展

顺铂被广泛应用于肺癌的临床化疗,但耐药性的产生严重影响其疗效。顺铂耐药的机制尚不十分清楚。目前普遍认为P-糖蛋白（P-gp）的表达情况与顺铂耐药性相关。抑制p-gP的表达可克服顺铂耐药性,提高治疗疗效。     

对顺铂耐药胃癌细胞的DNA甲基化表型标志物初筛

目的:寻找和鉴定对顺铂耐药胃癌细胞的异常甲基化基因。方法:我们拟胃癌细胞和耐药细胞为研究对象,采用DNA甲基化芯片,对比分析两种细胞DNA甲基化表达谱差异,结合甲基化特异性PCR（MS-PCR）技术验证获得的异常甲基化基因。结果:利用DNA甲基化谱芯片对胃癌细胞和耐药细胞两个细胞系的基因组DNA甲基化谱进行分析,发现1 095个甲基化差异位点;并筛选出36个高甲基化,14个低甲基化修饰基因。然后通过MS-PCR方法对这50个基因的甲基化修饰在细胞水平上又进行了验证分析,最终筛选出与甲基化谱芯片结果一致的 14种基因,包括11种高甲基化和3种低甲基化修饰基因。结论:胃癌癌细胞发生顺铂耐药时,细胞基因组存在广泛的DNA甲基化修饰改变。     

ERCC1与顺铂耐药的研究进展

顺铂广泛应用于恶性肿瘤的化疗,但耐药性的产生严重影响其疗效。顺铂耐药的机制尚不十分清楚,目前普遍认为核苷酸切除修复(nucleotide excision repair,NER)是顺铂耐药的重要机制之一。NER途径是一个复杂的过程,其中DNA损伤的识别/切除为其限速步骤。ERCC1是一种高度保守的DNA核酸内切酶,是NER途径的限速酶。ERCC1基因的表达产物与DNA修复酶缺乏互补基因F(XPF)形成紧密的异二聚体(ERCC1-XPF),该二聚体具有识别损伤和5′端切除的双重作用,在NER中起到限速或调节的重要作用。对卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、膀胱癌及非小细胞肺癌等的研究表明ERCC1的表达与顺铂耐受性相关。抑制ERCC1的表达可克服顺铂耐药性,提高治疗效果。     

CXCR4的表达与肺腺癌顺铂耐药的临床研究

摘 要：［目的］ 分析CXCR4在肺腺癌中的表达及其与铂类耐药的关系。［方法］ 采用免疫组化SP法检测CXCR4在71例ⅢA期肺腺癌中的表达,分析其表达与肺腺癌顺铂耐药及预后的关系。［结果］ CXCR4在71例ⅢA期肺腺癌中的阳性表达率为85.9%。耐药组肺癌患者与敏感组相比,CXCR4表达升高,且预后差,两组比较差异有统计学意义(P<0．05)。［结论］CXCR4蛋白阳性表达与ⅢA期肺腺癌顺铂耐药有关。     

肺癌化疗中顺铂用药方法的临床研究

目的：比较大剂量顺铂在肺癌联合化疗中不同用药方法的疗效和毒副反应。方法：将64例经病理证实的肺癌患者随机分为A,B两组,A组（32例）顺铂于第1天用药,B组（32例）顺铂分为第1－3天用药,两组间顺铂总量相同,均为100mg/m2,所有患者均用药二个周期。结果：（1）B组的迟发性呕吐发生率明显低于A组（P＜0．05）,（2）B组的早期肾功能损害较A组为轻,但统计学上无显著性差异（P＞0．05）;（3）A组化疗有效率为62．50％,B组为68．75％,两组间比较无显著性差异（P＞0．05）,结论：肺癌联合化疗中,将大剂量顺铂分次应用,既可保证疗效,而且胃肠道反应和肾功能损害较轻。     

The role of DNA repair pathways in cisplatin resistant lung cancer

Platinum chemotherapeutic agents such as cisplatin are currently used in the treatment of various malignancies such as lung cancer. However, their efficacy is significantly hindered by the development of resistance during treatment. While a number of factors have been reported that contribute to the onset of this resistance phenotype, alterations in the DNA repair capacity of damaged cells is now recognised as an important factor in mediating this phenomenon. The mode of action of cisplatin has been linked to its ability to crosslink purine bases on the DNA, thereby interfering with DNA repair mechanisms and inducing DNA damage. Following DNA damage, cells respond by activating a DNA-damage response that either leads to repair of the lesion by the cell thereby promoting resistance to the drug, or cell death via activation of the apoptotic response. Therefore, DNA repair is a vital target to improving cancer therapy and reduce the resistance of tumour cells to DNA damaging agents currently used in the treatment of cancer patients. To date, despite the numerous findings that differential expression of components of the various DNA repair pathways correlate with response to cisplatin, translation of such findings in the clinical setting are still warranted. The identification of alterations in specific proteins and pathways that contribute to these unique DNA repair pathways in cisplatin resistant cancer cells may potentially lead to a renewed interest in the development of rational novel therapies for cisplatin resistant cancers, in particular, lung cancer.     

DNA的损伤与修复

细胞的生物信息储存在DNA中。在真核细胞中,绝大多数（98％）DNA与蛋白质结合形成染色质存在于细胞核内,一小部分存在于其他细胞器中,如线粒体内。DNA由鸟嘌呤、腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、戊糖和磷酸组成,碱基不同的排列顺序编码了不同的生物信息。在细胞的生存过程中,DNA会遭到内源性和外源性的损伤（表1）,例如放射线和化学物质。正常细胞的DNA损伤是诱发疾病的原     

PTEN in DNA damage repair

The ability of DNA repair in a cell is vital to its genomic integrity and thus to the normal functioning of an organism. Phosphatase and tensin homolog (PTEN) is a well-established tumor suppressor gene that induces apoptosis and controls cell growth by inhibiting the PI3K/AKT pathway. In various human cancers, PTEN is frequently found to be mutated, deleted, or epigenetically silenced. Recent new findings have demonstrated that PTEN also plays a critical role in DNA damage repair and DNA damage response. This review summarizes the recent progress in the function of PTEN in DNA damage repair, especially in double strand break repair and nucleotide excision repair. In addition, we will discuss the role of PTEN in DNA damage response through its interaction with the Chk1 and p53 pathways. We will focus on the newly discovered mechanisms and the potential implications in cancer prevention and therapeutic intervention.     

DNA损伤修复调控因子与肿瘤耐药的研究进展

DNA分子是生物细胞中易受辐射损伤的敏感分子,亦称靶分子.多种理化因素如紫外线、电离辐射、化学诱变剂等导致细胞DNA损伤,同时生物体内本身又存在修复体系.肿瘤细胞DNA修复能力与化疗药物敏感性密切相关.本文综述DNA损伤修复机制-碱基切除修复、核苷酸切除修复、错配修复、DNA双链断裂修复等研究进展以及与肿瘤耐药之间的联系.     

肺癌微卫星不稳定性与错配修复基因缺陷的相关性研究

 目的　通过对肺癌微卫星不稳定性（MSI）的分析与错配修复基因蛋白表达的检测,探讨肺癌发病的分子机制。方法　从50例肺癌患者的正常肺组织、癌组织中提取DNA;SSCP法检测标本中MSI发生情况;免疫组织化学法检测错配修复基因hMLH1及hMSH2在肺癌中的表达情况。结果　50例肺癌中微卫星高度不稳定（MSI-H）14例,低度不稳定（MSI-I）21 例,稳定（MSS）15例,正常组织中未出现MSI,两者之间差异有统计学意义（P＝0.000）;免疫组化结果显示hMLH1在MSI肺癌组织中常为缺失表达,表达率为74 %（37／50）;hMSH2在MSI肺癌组织中也呈缺失表达,表达率为32 %（16／50）;而在MSS肺癌组织中均显示hMLH1、 hMSH2基因蛋白表达阳性。结论　肺癌的发生可能存在MSI途径,而hMLH1、hMSH2的表达失活则可能导致MSI的发生,因此,MSI可作为肺癌诊断的指标之一。     

DNA损伤应答通路研究现状

目的：分析不同DNA损伤诱导的细胞DNA修复和凋亡通路,以及相关因子在其中所起作用。方法：应用PubMed及CNKI全文数据库检索系统,以“DNA损伤、细胞凋亡和DNA修复”等为关键词,检索200601—201112的相关文献,共检索到1826篇,中文文献579篇。纳入标准：1）细胞对DNA损伤的监测;2）DNA损伤触发的DNA修复;3）DNA损伤触发的细胞凋亡。根据纳入标准符合分析的文献21篇。结果：细胞的DNA损伤应答是复杂的过程,DSBs或DNA复制阻滞是最常见DNA损伤性结构改变,其能启动多种信号通路,涉及的损伤识别因子主要有MRN、P13激酶ATM及ATR等,最终触发细胞周期抑制、DNA损伤修复或诱导细胞凋亡。结论：细胞能够识别具有潜在致死性的DNA损伤,进而激活特异的损伤通路以抑制细胞周期,增强DNA修复或诱导细胞凋亡。而因子p53和NF—KB的促细胞凋亡和促细胞存活双重作用对细胞的凋亡或者存活起决定作用。     

DNA损伤修复机制的研究进展

细胞遗传物质稳定性受自身与外界多种条件影响,可形成多种类型DNA损伤,如DNA烷基化、氧化、错配、成环、断裂、非典型结构等。这些受损DNA扰乱细胞稳态及动态平衡,引起基因突变、染色体畸形,甚至细胞和生物退化、老化、死亡等。人体通过识别DNA损伤位点,激活一系列生化通路,协调DNA复制与转录,使损伤DNA得以修复,维持机体相对独立、稳定。放射线引起肿瘤细胞DNA损伤同时,也启动DNA损伤应答,其中碱基切除修复、核苷酸切除修复、错配修复、双链断裂修复和跨损伤合成修复起关键作用,是细胞照射后DNA修复的主要途径,其功能异常可引起肿瘤放射敏感性差异。本文总结近年国内外DNA损伤修复方面的研究成果,着重阐述DNA损伤修复类型及分子机制,旨在促进读者对该领域重要意义的理解,为探索DNA损伤修复通路在肿瘤治疗中的应用提供理论基础。     

基于DNA损伤修复通路开发的新药及在泌尿系统肿瘤治疗中应用的研究进展

基因组不稳定性是癌症的一个重要特征,是由DNA损伤修复反应缺陷或复制压力增加引起的。这些缺陷也会变为癌细胞的弱点,人们可以利用这些弱点来提高抗癌治疗的效果。近年来,针对不同DNA损伤修复通路的高效选择性靶向制剂得到快速发展,人们已经观察到明确的抗肿瘤活性和药物安全性。临床医生应该认识到这类药物潜在的抗癌作用机制,包括药理学上的相似性和差异性,以及迄今报告的临床结果和毒副反应,这样才能为患者提供最优化的治疗方案。在此,我们将目前基于DNA损伤修复通路开发的新药与泌尿生殖系肿瘤的治疗现状进行综述。     

DNA双链断裂修复与卵巢癌的相关性研究

DNA双链断裂修复(DSBR)是人类最主要的修复途径之一,其中修复基因可以修复损伤DNA,保持遗传信息的完整性,从而抑制癌症的发生.随着对DSBR与肿瘤关系的深入研究,DSBR中相关基因在卵巢癌的发生发展及治疗等方面产生了重要影响.

Abstract：

DNA double-strand break repair (DSBR) pathways are important repair pathways in human. DSBR pathways repair damaged DNA, maintain the integrity of the genetic information and therefore suppress cancer. More and more researches have indicated important roles of DSBR pathway genes in the development and treatment of ovarian cancer.     

DNA损伤修复基因XRCC和hOGG1多态性与肺癌易感性的关系

DNA损伤修复基因的多态性能够改变DNA修复功能和效率,影响肿瘤易感性.许多研究报道DNA损伤修复基因多态性可能与肿瘤易感性有关,其突变在多种肿瘤的发生、发展过程中起着重要作用.另外,DNA损伤修复基因可能与其他基因相互作用,共同影响肿瘤的发生、发展.肺癌是目前在这方面被研究得最多的肿瘤.文章就DNA损伤修复基因XRCC和hOGG1多态性的生物学特点以及这些基因单核苷酸多态性与肿瘤易感性等方面进行了综述,为该基因用于肿瘤的预防、诊治提供理论借鉴.