门冬酰胺酶治疗急性淋巴细胞白血病应用现状

门冬酰胺酶（Asp）是治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）的关键药物之一。临床医生应对Asp治疗ALL的基本概况,如药效、毒副反应等;不同类型门冬酰胺酶在国内外的使用情况;以及关于Asp治疗ALL的3点建议有所了解,以便提高临床疗效。     

急性淋巴细胞白血病应用门冬酰胺酶致静脉栓塞3例

例1，男，3岁，B系急性淋巴细胞性白血病（ALL），标危。DOLP早期强化[门冬酰胺酶（L-Asp）6000U／次]。1个月前曾予左侧股静脉置管，早期强化开始将导管拔出。应用L-Asp5次后出现左下肢无疼痛肿胀，累及腹股沟区。数字减影血管造影（DSA）示左髂静脉未显影，诊断左髂静脉血栓形成见图1。凝血检查示抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）活性56．2％。经患肢足背浅静脉予肝素2000U1次／d、尿激酶5000U2次／d静脉滴注，新鲜冰冻血浆支持治疗。     

急性淋巴细胞白血病晚期骨髓复发并门冬酰胺酶静默失活1例

对2019年10月中山大学附属第一医院诊治的1例急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿采用培门冬酶治疗后静默失活的临床资料进行回顾性分析。患儿,男,9岁3个月,ALL晚期骨髓复发,使用产自大肠杆菌的聚乙二醇修饰的培门冬酶化疗后因未出现预期的不良反应,如高血氨、低纤维蛋白原、低抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)等,进一步检测血浆门冬酰胺(A...     

门冬酰胺酶相关儿童急性胰腺炎诊治研究

目的通过收集国内病例资料,分析和归纳儿童门冬酰胺酶(ASP)相关胰腺炎(AAP)的临床特征和诊治经验,不断提高儿童AAP的早期诊断率和疗效水平。方法归纳我院和近年来国内报道的临床资料完整的66例患儿诊治经过,参照国际AAP诊断标准,分析我国儿童AAP的流行病学、临床表现、辅助检查规律以及治疗方法和疗效。结果归纳66例儿童AAP资料可见:(1)最终疗效:病死率为36%(24/66例),其中24例死亡病例中19例(79%)死于休克。(2)流行病学:无高发年龄段和性别差异,大多数(79%)发生于首次接受ASP的诱导治疗期。(3)临床表现:腹痛、腹胀和呕吐分占91%、72%和69%:(4)血胰腺酶水平:血淀粉酶和血脂肪酶增高分别占89%和100%。(5)影像学检查:早期腹部B超和CT检查的阳性率分别为84%和82%。(6)综合治疗:奥曲肽为主要药物之一,但并未能降低病死率。(7)左旋门冬酰胺酶(L-ASP)和培门冬酶(PEG-ASP)两组中,坏死性胰腺炎分别占25%和50%,P0.05;病死率分别为36%和1I%,P0.05。结论多数AAP发生于诱导治疗期。腹痛并非必然症状,血脂肪酶的敏感度高于血淀粉酶,早期B超和CT影像学检查阳性率也有限,因此需要全面分析判断以助早期诊断。需要在奥曲肽治疗的同时,积极进行综合治疗以提高疗效水平。PEG-ASP在预防AAP及降低其严重程度方面较L-ASP未见明显优越性。     

两种门冬酰胺酶对儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗中的不良反应的对比研究

目的比较左旋门冬酰胺酶(L-Asp)和培门冬酶(PEG-Asp)的不良反应,为临床治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)门冬酰胺酶的选择提供参考,以提高化疗中门冬酰胺酶应用的安全性。方法回顾性分析我院2012年1月一2018年6月收治的80例ALL患儿,其中44例患儿应用L-Asp方案治疗,为观察组,36例患儿应用PEG-Asp方案治疗,为对照组,对比分析两组患儿不良反应。结果两组在过敏反应、低蛋白血症及胰腺炎等不良反应差异有显著性(P <0.05)。在PT及APTT延长方面,差异无显著性(P>0.05),在纤维蛋白原降低方面,两组差异有显著性(P<0.05)。两组患儿在心肌损伤、肝功能损伤、肾功能损伤、感染及胃肠道反应等不良反应的差异无显著性(P>0.05)。结论本研究结果提示L-Asp过敏反应发生率高于PEG-Asp,PEG-Asp低蛋白血症、胰腺炎、纤维蛋白原降低等不良反应发生率高于L-Asp。两组患儿在心肌损伤、肝功能损伤、肾功能损伤、感染情况及胃肠道反应等不良反应发生率上无明显差异。     

儿童急性淋巴细胞白血病应用门冬酰胺酶治疗的临床研究

目的回顾性总结和分析应用左旋门冬酰胺酶(L-Asp)治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的经验、不良反应及其应对措施,以期对未来用药提供借鉴。方法 102例ALL患儿入组。分析超敏反应对疗效的影响,总结凝血功能异常及暂时性高血糖(TH)的应对措施,对L-Asp相关胰腺炎(AAP)病例作简要总结。结果(1)34例(33.3%)出现超敏反应,多数程度较轻且发生于诱导期以后的治疗过程中。(2)PT延长16例(20.3%),APTT延长17例(21.5%),FIB不同程度降低,50例(63.3%)低于1g/L,4例(5.I%)低于0.5g/L。(3)70例(68.6%)出现不同程度的血糖升高,11例(10.8%)诊断TH,其中4例(36.4%)有高血糖家族史。(4)4例(3.9%)发生AAP,1例再次应用L-Asp后未出现AAP。结论(1)超敏反应组和无超敏反应组的预计5年OS和EFS差异无显著性。(2)L-Asp治疗过程中出现的凝血功能改变原则上在无严重合并症时可不行预防性凝血因子的替代治疗。(3)高年龄组(≥6岁)及有糖尿病家族史者发生TH的可能性更大。(4)AAP发生后48 h内症状缓解、淀粉酶和脂肪酶低于正常值上限3倍以及影像学未提示假性囊肿或坏死者可尝试再次应用L-Asp化疗。     

左旋门冬酰胺酶对儿童急性淋巴细胞白血病凝血功能的影响

为探讨左旋门冬酰胺酶影响儿童急性淋巴细胞白血病凝血功能的机制,对１８例急性淋巴细胞白血病患儿在用Ｌ－Ａｓｐ治疗前后检测了血浆凝血酶元时间（ＰＴ）,活化的部分凝血活酶时间（ＡＰＴＴ）,凝血酶时间（ＴＴ）,血浆纤维蛋白原（ＦＩＢ）和外周血小板计数（Ｐｌｔ）。结果与用药前比较,用药结束后一天的ＰＴ,ＡＰＴＴ,ＴＴ均显著延长,ＰＴ仍在正常范围：ＦＩＢ显著降低,Ｐｌｔ显著增高,但仍在正常范围。用药结束后一周     

门冬酰胺酶对急性淋巴细胞白血病患儿凝血、抗凝功能影响

目的　探讨门冬酰胺酶 (L asp)对急性淋巴细胞白血病 (ALL)患儿凝血、抗凝功能影响。方法　对96例ALL患儿测定L asp治疗前后凝血酶原时间 (PT)、活化部分凝血活酶时间 (APTT)、抗凝血酶Ⅲ (AT Ⅲ )及蛋白C(PC)。PT及APTT应用血凝分析仪测定 ,血浆AT Ⅲ及PC活性测定采用发色底物法。结果　L asp治疗后PT延长 18例 ,缩短 2 2例 ;APTT延长 2 1例 ,缩短 17例 ;AT Ⅲ活性降低 5 1例 ,PC活性低 2 0例 ,差异有显著性 (P <0 .0 1)。结论　L asp对ALL患儿凝血及抗凝功能的影响是双向的 ,且导致抗凝功能障碍者比例高于凝血功能障碍者     

左旋门冬酰胺酶对儿童急性淋巴细胞白血病凝血功能的影响

为探讨左旋门冬酰胺酶影响儿童急性淋巴细胞白血病凝血功能的机制 ,对1 8例急性淋巴细胞白血病患儿在用L—Asp治疗前后检测了血浆凝血酶元时间(PT) ,活化的部分凝血活酶时间 (APTT) ,凝血酶时间 (TT) ,血浆纤维蛋白原 (FIB)和外周血小板计数 (Plt)。结果与用药前比较 ,用药结束后一天的PT、APTT、TT均显著延长 ,PT仍在正常范围 ;FIB显著降低 ;Plt显著增高 ,但仍在正常范围。用药结束后一周后的PT、APTT、TT已恢复正常 ,但FIB仍低于正常。结果表明 ,L—Asp主要影响蛋白质的合成而引起蛋白质成份的凝血因子减少 ,从而引起凝血功能障碍 ,且对纤维蛋白原的合成影响更为显著     

大剂量甲氨喋呤治疗小儿急性白血病时两种水化、碱化方法的比较

目的 进一步降低大剂量甲氨喋呤(HD-MTX)治疗小儿急性淋巴细胞白血病(ALL)时的毒副作用。方法 通过在HD-MTX治疗时应用两种不同的水化、碱化方法,观察其尿酸碱反应(pH值)、MTX的血清浓度、治疗效果及毒副作用的发生率。结果 (1)尿pH值的检测结果:A组共检测456例次,其中pH值<7为28例次,检出率为6.14％。B组共检测672例次,其中pH值<7为18例次,检出率为2.68％。两组相比较有显著性差异(X2=8.323,P<0.01)。(2)≥Ⅲ级毒副作用的发生率:A组:19例患儿共30例次,占29.7％。B组:28例患儿共16例次,占14.29％。两组相比较有显著性差异(X2=7.445,P<0.01)。(3)两组在用HD-MTX开始后44 h、68 h时MTX浓度异常者分别为7例次、5例次和5例次、2例次,两者相比较有差异(X244h=4.165,X268h=5.245,P<0.05)。(4)两组结果:A组:随访13-24个月,平均18.54±3.28月,13例(68.42％)处于完全缓解中且无髓处白血病的发生,复发4例,死亡1例,失访1例。B组:随访13-25个月,平均19.05±3.40月,22例(78.57％)处于完全缓解中且无髓外白血病的发生,失访1例,复发4例,1例因BUN升高改用HD-Ara-C。两组比较无显著性差异(X2=0.613,P<0.01)。结论 B组碱化、水化方法优于A组方法。     

多重RT-PCR检测儿童急性淋巴细胞白血病融合基因的临床研究

目的研究急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿染色体畸变所致融合基因与临床危险度分层及治疗的关系。方法采用多重RT-PCR方法检测儿童ALL的常见融合基因,结合染色体核型分析、免疫表型及临床资料对152例ALL患儿进行临床研究。结果152例ALL患儿中有43例（29．5％）具有9种常见融合基因表达,包括 TEL/AML1、BCR/ABL（P190）、BCR/ABL（P210）、E2A/PBX1、MLL/ENL、MLL/AF9、TLS/ERG、CBF/MYH11、Hox11。TEL/AML1融合基因阳性23例,其中1例放弃治疗,1例因早期治疗反应不良,评估为高危,其他21例均早期治疗反应良好,目前停药10例（停药时间4～30个月）,11例仍为完全缓解（CR）,1例停药18个月后骨髓复发。E2A/PBX1融合基因阳性4例,其中3例评估为中危,目前均CR中,1例因早期治疗反应不良,评估为高危,化疗过程中复发死亡;BCR/ABL（P190）阳性5例,BCR/ABL（P210）阳性3例,其中5例行骨髓移植治疗（4例移植后数月骨髓复发,1例CR中）,1例选择高危方案化疗后骨髓复发,另外2例临床未缓解,放弃治疗;MLL基因阳性2例,均评估为中危,1例MLL/AF9,经强化疗后目前已停药18个月,1例MLL/ENL,在化疗过程中复发,放弃治疗;TLS/ERG融合基因1例,早期治疗反应不良,经强化疗后达CR,目前已停药20个月;Hox11融合基因阳性4例,均评估为中危,化疗后3例CR中,1例因复发放弃治疗。结论 TEL/AML1表达者化疗效果良好;BCR/ABL、MLL基因重排等化疗效果差,需骨髓移植或强烈化疗。采用多重RT-PCR方法可快速同时检测儿童急性白血病29种常见融合基因,完善白血病的MICM分型、指导临床个体化治疗。     

影响儿童急性淋巴细胞白血病预后的多因素分析

目的探索影响儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)长期生存的预后因素。方法采用回顾性队列研究,对1998年1月1日至2003年7月1日我院小儿血液科就诊,治疗时间大于6个月,年龄小于15周岁且能够按时随访的ALL初诊患儿进行生存分析。结果76例患儿总诱导缓解率为94.7%,中位生存时间86个月,5年无事件生存率(5-EFS)为(70±1.23)%。合并数据COX回归多因素生存分析显示:初诊时外周血白细胞数50×109/L,血红蛋白含量(60 g/L,肝肋下≥5 cm,泼尼松诱导不敏感,诱导35天骨髓原始、幼稚淋巴细胞55%,治疗不依从,治疗过程中复发,均显著增加ALL儿童生存风险。结论初诊时外周血白细胞数和血红蛋白水平,肝脏肋下大小,35天骨髓原始、幼稚淋巴细胞比例,泼尼松诱导试验,治疗过程中复发,治疗依从性是影响ALL患儿长期生存的独立预后因素,提高治疗的依从性和个体化治疗对提高ALL儿童生存率有重要作用。     

Experience with generic pegylated L-asparaginase in children with acute lymphoblastic leukemia and monitoring of serum asparaginase activity

Abstract

Background: Pegylated asparaginase (P-Asp) though integral to acute lymphoblastic leukemia (ALL) therapy is often not accessible to patients in developing countries. We share our clinical experience with generic P-Asp along with monitoring of asparaginase activity. Methods: In this prospective observational study, patients ≤18?years of age with ALL were assigned to receive either generic P-Asp or native asparaginase (N-Asp) in a non-randomized manner. Treatment protocol was based on ALL BFM-95 backbone. The dose of P-Asp was 1500?IU/m² by intravenous route during induction (Ia) and re-induction (IIa) phase of therapy. Results: N-Asp or P-Asp was administered to 52 and 54 of the 106 eligible patients respectively. Demographic and disease characteristics were comparable in both arms. The mean trough levels for N-Asp and P-Asp were 156.87?±?22.35?IU/L and 216.03?±?73.40?IU/L, respectively (p value <0.001) and all patients achieved therapeutic levels during Ia. Incidence of asparaginase-attributable toxicity was similar in the two arms in both phases of treatment, although hospitalization due to noninfectious causes was more common in P-Asp arm during Ia (13% versus 0%, p value, 0.01). Clinical hypersensitivity and silent inactivation were not observed during Ia while these occurred in 13% and 5% of patients in the N-Asp arm and P-Asp arms of IIa, respectively. The 2-year event free survival for P-Asp and N-Asp groups was 84% and 80.7%, respectively (p value 0.85). Conclusion: Generic P-Asp was observed to be efficacious and well tolerated in our patients and adequate therapeutic levels were sustained for 2 weeks.     

左旋门冬酰胺酶治疗小儿白血病的应用研究

目的 　通过研究左旋门冬酰胺酶 (L -asp)的药代动力学特点 ,探讨其治疗小儿急性白血病的合理用药时间。方法 　检测 1 5例应用常规剂量L -asp [1 0 0 0 0U (m2 ·次 ) ]的急性淋巴细胞白血病患儿 ( 340份外周血样本 )治疗前、治疗中及治疗后多个时间点下患儿血浆L -asp活性 ,动态观察用药过程中血浆L -asp活性及停药后L -asp维持有效作用活性的持续时间。结果 　用药过程中 ,血L -asp活性峰值逐渐增高的趋势 ,到第 8次用药开始达到高峰。用药疗程后 ,血L -asp活性持续 7天维持 1 0 0U L以上 ,随后逐渐下降至用药前水平。结论 　研究结果表明 ,目前L -asp治疗小儿急性淋巴细胞白血病的用药方案 [1 0 0 0 0U (m2 ·次 ) ,隔天一次 ,用 8～ 1 0次 ]有其药代动力学依据 ,但仍可作出进一步改善。     

儿童急性淋巴细胞白血病免疫分型特征及其临床意义

目的：探讨急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿的免疫分型及其与临床特征的关系。方法：139例ALL患儿为研究对象,取肝素抗凝的骨髓或静脉血2~3 mL,利用流式细胞仪进行免疫分型分析。结果：139例ALL患儿中,B-ALL 103例（74.1 %）,T-ALL 24例（17.3 %）,T/B双表型ALL 12例（8.6 %）。B-ALL主要表达的抗原有CD19（90.3%）、CD10（83.5%）、CD20（27.2%)。T-ALL主要表达的抗原有CD3（79.2%）、CD7（66.7%）、CD5（33.3%）。B/T-ALL主要表达的T系抗原有CD7（50.0%）、CD5（41.7%）;B系抗原有CD19（50.0%）、CD10（33.3%）。139例ALL患儿中,32例伴髓系抗原表达（My+）,主要表达的抗原有CD13、CD33、CD14、MPO等。139例ALL患儿中,31例表达CD34;而My+ ALL中CD34阳性表达（15.6%）明显低于My- ALL（24.3%）。139例ALL患儿中,82例表达HLA-DR。CD10、CD34、HLA-DR在标危、中危、高危型ALL中的表达差异有统计学意义。My+ ALL组性别、出血发生率与My- ALL组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：免疫分型可正确区分儿童ALL的来源。CD10、CD34、HLA-DR抗原表达与ALL的临床分型有关。     

miRNA在儿童急性淋巴细胞白血病中的研究进展

miRNA是一类小分子非编码RNA,根据其基因结构及功能不同分为不同家族,参与细胞的增殖、分化、凋亡等重要环节.不同家族在白血病等癌症中分别发挥着癌基因和抑癌基因的重要作用,这是近年来研究的新热点.儿童急性淋巴细胞白血病的诊断、耐药性、复发始终是学者面临的巨大难题,而许多miRNA与儿童白血病发病机制、诊断、预后、耐药性密切相关,该文对近年来与儿童急性淋巴细胞白血病相关的miRNA研究进展进行综述.     

荣成98方案诊治儿童急性淋巴细胞白血病的临床分析

目的　分析近几年利用荣成98方案对重庆地区儿童淋巴细胞白血病(ALL)的诊治状况,初步评估1999年全国ALL诊疗建议的方案的应用效果。方法　对2 0 0 0年1月至2 0 0 4年4月重庆医科大学附属儿童医院新诊ALL患儿2 31例,参照1999荣成诊疗建议进行诊断、分型及治疗,分年龄组进行统计分析比较。结果　近3年ALL病例数逐渐增加;患儿初诊时临床表现较重;婴儿高白细胞(WBC)者为80 .0 0 % ,而10岁以上患儿为14 .2 8% ;骨髓增生程度与WBC计数不完全一致。B ALL和T ALL分别占86 . 76 %和13. 2 4 % ,合并髓系标志表达者14 . 71% ;具有染色体数目或结构异常的患者标本为76 % ,激素实验不敏感者10 . 14 % ,而HR ALL占4 9. 6 6 %。接受化疗者5 8例,完全缓解率89 .5 8% ;骨髓复发9例,复发率17% ;4 1例患儿坚持治疗,进入维持治疗2 1例,无病生存率为83%。结论　所在医院近3年ALL病例逐渐增加;本文ALL患儿初诊时的临床表现较重;高白细胞血症见于多数婴儿白血病患儿;坚持规范的化疗是决定预后的最重要因素;荣成98方案治疗结果显示完全缓解率89. 5 8% ,无病生存率83% ,复发率17% ,大剂量氨甲蝶呤对中枢神经系统白血病预防起到了重要作用。     

儿童Pre-B急性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病特异遗传亚型

目的总结儿童急性白血病(AL)特异遗传亚型的发生率和特征,为评估预后提供依据。方法对365例AL患儿进行骨髓染色体核型检测分析白血病细胞的遗传学特点,荧光原位杂交(FISH)检测特异基因及相应位点拷贝数变异。结果 175例前体B急性淋巴细胞白血病(Pre-B ALL)和54例急性髓系白血病(AML)存在特异亚型。在Pre-B ALL中,高超二倍体最常见(33%),t(12;21)/ETV6-RUNX1、t(4;11)/MLL重排、t(9;22)、t(1;19)和iAMP21占比分别为22%、5%、3%、7%和1%。在AML中,MLL重排最常见(18%),其中t(9;11)型占56%;BCR/ABL阳性1例,FISH证实是隐匿核型ins(22;9);t(8;21)、t(15;17)和inv(16)分别占12%、15%和8%。倍体水平显示ALL高超二倍体和AML超二倍体获得染色体方式为非随机性。值得注意的是特异亚型中的变异型和不同附加异常,如额外融合,del(9p),del(12p),dup(1q)和非整倍体等畸变。结论儿童Pre-B ALL和AML中特异遗传亚型的发生率与西方儿童相似,揭示遗传异质性可能有助于预后研究。     

Imaging findings of recurrent acute lymphoblastic leukemia in children and young adults,with emphasis on MRI

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common of all childhood malignancies. Current remission rates approach 80%. Recurrent disease can present in a wide variety of ways. MR imaging plays a crucial role in the detection of disease relapse. Because other disorders can mimic recurrence of leukemia, it is important for the radiologist to judge recurrence from non-recurrence accurately in order to avoid unnecessary testing and emotional stress on the patient and family.This study was supported in part by grants P30 CA-21765 and P01 CA20180 from the National Cancer Institute and by the American Lebanese Syrian Associated Charities (ALSAC)