TS基因3’-UTR多态性与晚期肺腺癌患者对培美曲塞敏感度的关系

目的 探讨胸苷酸合成酶( thymidylate synthase,TS)基因3’端非翻译区(untranslated region,UTR)1 494 bp处6 bp缺失或插入多态(-6 bp或+6 bp)与晚期肺腺癌患者接受培美曲塞方案化疗敏感度的关系.方法 采用AollgTM探针结合实时荧光PCR技术检测接受培美曲塞方案化疗的106例晚期肺腺癌患者外周血中TS基因型,分析携带TS不同基因型患者与化疗敏感度的关系.结果 (1)106例晚期肺腺癌患者中TS基因3’-UTR 1 494 bp处6 bp缺失或插入多态基因频率分别为:-6 bp/-6 bp55.7％(59/106),-6 bp/+6 bp 44.3％(47/106),+6 bp/+6 bp 0(0/106);(2)总体近期有效率(CR+PR)为23.58％,携带TS基因3’-UTR 1494 bp处-6 bp/-6 bp基因型化疗有效率是携带-6 bp/+6 bp基因型有效率的4.382倍(95％ CI:1.462～13.130,P=0.008);(3)携带-6 bp/-6 bp基因型与携带-6 bp/+6 bp基因型患者的中位PFS、中位OS差异均具有统计学意义(3.400月vs.2.477月,p=0.001;14.239月vs.12.194月,P=0.000);提示携带-6 bp/-6 bp基因型患者在PFS、OS具有显著优势.(4)Cox多因素分析临床病理因素与生存时间的关系得出年龄越大,病理分期越晚,携带TS3’-UTR 1 494位点处-6 bp/+6 bp基因型患者的死亡风险越大.结论 TS基因3’- UTR 1 494 bp处6 bp缺失或插入多态(-6 bp或+6 bp)可能与晚期肺腺癌患者培美曲塞方案化疗敏感度相关,可作为晚期肺腺癌患者个体化治疗预测因子之一.     

TS基因表达与培美曲塞治疗老年晚期肺腺癌疗效关系的研究

目的 探讨老年晚期肺腺癌患者胸苷酸合成酶（TS）基因与培美曲塞疗效的关系。方法 收集37例老年晚期肺腺癌患者,随机分为培美曲塞联合卡铂方案组和紫杉醇联合卡铂方案组;RT-PCR检测肿瘤组织中TS mRNA的表达,Western blotting检测TS蛋白的表达。结果 两组疾病控制率差异无统计学意义。TS mRNA和蛋白的表达与年龄、性别及分期无关。培美曲塞联合卡铂组中获疾病控制者（CR+PR+SD）的TS mRNA和蛋白表达量为5.08±2.30和4.46±2.22,进展者（PD）为13.66±3.84和12.6±3.92,差异均有统计学意义（P＜0.05）。紫杉醇联合卡铂方案组中获疾病控制者与进展者的TS mRNA和蛋白表达差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论 肺腺癌患者肿瘤组织中TS基因的表达与患者对培美曲塞的敏感性相关,TS基因高表达提示对培美曲塞敏感性降低。     

PD-L1表达对晚期肺腺癌患者培美曲塞化疗效果的影响及其机制

背景与目的：肺癌组织程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1,PD-L1）表达水平不仅是程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1,PD-1）/PD-L1抑制剂最主要的疗效预测生物标志物,还可能影响表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）的疗效。然而,肺癌组织PD-L1表达水平能否影响肺腺癌患者化疗效果,目前相关文献报道较少。探讨肺腺癌组织PD-L1表达对培美曲塞为基础的化疗效果的影响及其潜在机制。方法：2015年10月—2018年12月于中国人民解放军西部战区总医院肿瘤诊治中心确诊为肺腺癌且符合研究入组条件的患者共185例。应用免疫组织化学法分别检测肺腺癌组织中PD-L1和培美曲塞疗效预测分子胸苷酸合酶（thymidylate synthase,TS）的表达。采用Kaplan-Meier法绘制患者的生存曲线,采用log-rank检验和COX回归模型分析影响患者无疾病进展生存（progression-free survival,PFS）的临床病理学因素,采用log-rank检验分别分析PD-L1和TS表达对患者PFS和总生存（overall survival,OS）的影响,采用Spearman秩相关性检验分析肺腺癌组织中PD-L1表达与TS表达的相关性。应用蛋白质印迹法（Western blot）及实时荧光定量聚合酶链反应（real-time fluorescent quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR）分别检测6种肺腺癌细胞系中PD-L1、TS的蛋白水平和mRNA表达。采用Pearson相关性检验分析PD-L1和TS在蛋白表达水平及mRNA表达水平的相关性。结果：在51例一线接受培美曲塞为基础化疗的晚期肺腺癌患者中,PD-L1表达阳性患者的客观有效率（objective response rate,ORR）和疾病控制率（disease control rate,DCR）与PD-L1表达阴性患者相比差异无统计学意义（ORR：20.0% vs 35.5%,χ ² =1.404,P=0.236;DCR：60.0%vs 80.6%,χ ² =2.602,P=0.107）。PD-L1表达阴性患者的中位无疾病进展生存（median progression-free survival,mPFS）显著优于PD-L1表达阳性患者（mPFS：5.6个月vs 4.1个月,log-rank=5.406,P=0.020）,两组患者中位总生存（median overall survival,mOS）差异无统计学意义（mOS：15.9个月 vs 12.7个月,log-rank=0.525,P=0.469）。单因素分析发现PD-L1和TS表达阳性是影响患者PFS的危险因素（P=0.023和P=0.003）,多因素分析发现TS表达阳性是影响患者PFS的独立危险因素（P=0.034）。在51例一线接受培美曲塞为基础化疗的晚期肺腺癌患者中,患者肺腺癌组织PD-L1表达与TS表达呈显著正相关性（r _s =0.691,P<0.001）;进一步扩大样本检测发现：在不同肿瘤分期和一线治疗模式的185例肺腺癌患者中,癌组织PD-L1表达与TS表达仍然呈显著正相关（r _s =0.588,P<0.001）。在包括A549在内的6种肺腺癌细胞系中PD-L1与TS在蛋白水平和mRNA表达均呈显著正相关（蛋白水平：r _s =0.899,P<0.05;mRNA表达：r _s =0.861,P<0.05）。结论：在一线接受培美曲塞为基础化疗的晚期肺腺癌患者中,PD-L1表达阳性患者的mPFS较PD-L1表达阴性患者显著缩短,提示PD-L1表达可能作为晚期肺腺癌患者培美曲塞为基础化疗的潜在疗效预测生物标志物。PD-L1和TS的表达不论在肺腺癌组织水平还是细胞系水平均存在显著相关性,可能是PD-L1表达影响培美曲塞化疗效果的潜在原因之一。     

含培美曲塞方案治疗非小细胞肺癌疗效与胸苷酸合成酶基因多态性的相关性研究

目的 探讨含培美曲塞方案治疗晚期非鳞型非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及其与胸苷酸合成酶基因（TYMS）多态性的关系。方法67例晚期非鳞型NSCLC患者接受培美曲塞单药或联合铂类治疗,具体用药为：培美曲塞500mg／m2静滴,第1天;顺铂75mg／m2或卡铂AUC=5静滴,第1天,21天为1周期。取患者外周静脉血白细胞提取DNA,采用PCR及PCR RFLP法检测TYMS基因5’-非翻译区（UTR）重复序列多态性和3’-UTR缺失／插入多态性,并分析其与疗效的关系。结果 67例患者均可评价疗效,有效率为28.4％,疾病控制率为76.1％;中位无进展生存期为3.5个月。TYMS基因5’-UTR重复序列多态性基因型和3’-UTR缺失／插入多态性基因型与含培美曲塞方案治疗的有效率和疾病控制率均无关。结论 TYMS基因5’-UTR串联重复序列多态性与3’-UTR缺失／插入序列多态性基因型与含培美曲塞方案治疗晚期非鳞型NSCLC的疗效无关, TYMS基因多态性能否预测含培美曲塞方案的疗效尚需进一步研究证实。     

培美曲塞致皮肤色素沉着与肺腺癌化疗疗效关系的研究

目的:探讨晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中肺腺癌患者使用培美曲塞化疗出现色素沉着及其与临床病理特征、培美曲塞化疗疗效的相关性.方法:收集新疆医科大学附属肿瘤医院2016年1月至2018年12月经组织病理证实为肺腺癌患者117例,采用不良事件的通用术语标准(CTCAE...     

培美曲塞治疗晚期肺腺癌的临床观察

 目的　观察国产培美曲塞治疗晚期肺腺癌的疗效、患者不良反应及其影响因素。方法　回顾性分析经病理组织学或细胞学检查确诊的ⅢB及Ⅳ期肺腺癌患者41例,采用培美曲塞联合顺铂方案化疗,培美曲塞二钠500 mg／m2 第1 天静脉滴注15 min,顺铂20 mg／m2 第1天至第4 天静脉滴注,每3 周重复,并口服地塞米松、叶酸和肌肉注射维生素B12预处理,所有患者至少完成2个周期治疗。观察疗效、无进展生存时间（PFS）和不良反应。结果　所有患者中位随访时间10个月,41例患者中完全缓解（CR）3例（7.3 %）,部分缓解（PR）9例（22.0 %）,稳定（SD）13例（31.7 %）,进展（PD）16例（39.0 %）,总有效率（ORR）29.3 %（12／41）,疾病控制（DCR）率61.0 %（25／41）。中位PFS 5个月。年龄、性别、有无吸烟史、分期及治疗时机对ORR和DCR的影响均无统计学意义（均P＞0.05）。不同性别、有无吸烟、不同分期及不同治疗时机的PFS差异无统计学意义（均P＞0.05）。患者主要不良反应是疲乏、骨髓抑制和消化道反应,对症治疗后均能缓解。结论　培美曲塞联合顺铂方案治疗晚期肺腺癌有较好疗效,毒副作用可以被耐受。     

培美曲塞联合卡铂化疗后培美曲塞维持治疗晚期肺腺癌的临床研究

目的 探讨培美曲塞联合卡铂化疗后应用培美曲塞维持治疗晚期肺腺癌的临床疗效和对患者生活质量的影响.方法 对49例ⅢB~Ⅳ期肺腺癌患者,一线采用培美曲塞联合卡铂化疗后,应用培美曲塞单药维持化疗.结果患者至少接受2个周期维持治疗,缓解(CR)1例(2.0%),部分缓解(PR)19例(38.8%),稳定(SD)24例(49.0%),进展(PD)5例(10.2%),疾病控制率(DCR)89.8%,疾病缓解率(ORR)40.8%,PFS为7.5个月.结论 晚期肺腺癌患者培美曲塞联合卡铂化疗后培美曲塞同药维持治疗能够控制病情进展,延长 PFS,改善患者生活质量,且毒副作用小,耐受性良好.     

晚期肺腺癌EGFR突变状态对培美曲塞疗效的影响

  目的  研究晚期肺腺癌EGFR突变状态对培美曲塞疗效的影响。   方法  收集经病理学确诊且有可评价病灶的晚期肺腺癌患者40例,所有病例均有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变状态检测结果,均采用含培美曲塞方案化疗,以总有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）为研究终点进行回顾性分析,比较两组间的疗效差异。   结果  EGFR野生组和突变组总有效率分别为44.4%（8/18）和31.8%（7/22）（P=0.412）,疾病控制率分别为88.9%（16/18）和81.8%（18/22,P=0.673）。EGFR野生组中位PFS较突变组延长（8.9 vs. 5.3个月,P=0.046）。   结论  晚期肺腺癌EGFR突变状态对培美曲塞的疗效有影响。      

ALK基因状态与晚期肺腺癌患者一线培美曲塞化疗疗效的关系

背景与目的 间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的重要驱动基因之一,多项研究显示培美曲塞在ALK阳性肺癌中的疗效存在争议.本研究旨在继续探索以培美曲塞为基础的化疗在ALK阳性和阴性肺腺癌患者中的疗效.方法 回顾性分析郑州大学第一附属医院2015年1月-2016年4月经组织病理学证实的98例表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、鼠类肉瘤病毒癌基因(kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1(V-rafmurine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)均为阴性的晚期肺腺癌患者的临床资料.分析ALK基因状态、临床特征、化疗疗效及无疾病进展生存期(progression-free survival,PFS)之间的关系.结果 98例患者均进行了ALK基因检测,ALK基因断裂融合34例(34.7%),未发生断裂融合64例(65.3%).全部患者均接受一线培美曲塞联合铂类的化疗,客观缓解率(objective response rate,ORR)为21.4%,疾病控制率(disease control rate,DCR)为84.7%.ALK阳性肺腺癌患者的ORR和DCR均高于阴性患者(41.2%vs 10.9%,χ2=23.389,P<0.001;91.2%vs 81.3%,χ2=4.153,P=0.042),差异有统计学意义.ALK基因状态与年龄、性别、吸烟史、临床分期均无明显关系.ALK阳性肺腺癌的中位PFS为7.1个月(95%CI:6.1-8.1),阴性4.7个月(95%CI:3.818-5.582),二者的PFS差异有统计学意义(χ2=13.269,P<0.001).Cox回归多因素分析显示:培美曲塞联合铂类化疗的PFS与性别、年龄、吸烟、分期、与铂类药物的种类均无明显关系,ALK基因断裂融合是PFS相关的唯一变量(HR=0.392,95%CI:0.243-0.634,P<0.001).结论 ALK阳性相比ALK阴性肺腺癌患者一线应用以培美曲塞为基础的化疗有更大的临床获益.     

Functional Polymorphism of the Thymidylate Synthase Gene in Colorectal Cancer Accompanied by Frequent Loss of Heterozygosity

The thymidylate synthase ( TS ) gene has a polymorphic repeated sequence in its 5'-untranslated region. The repeat length is associated with TS protein expression, which suggests that we may be able to predict the efficacy of 5-fluorouracil (S-FU)-based chemotherapy from a patient's TS genotype determined through analysis of normal tissue obtained non-invasively. However, it is not yet elucidated whether the TS genotype is identical in tumor and normal tissue. In this study, we investigated the TS genotype in 151 matched tumor and normal DNA samples isolated from colorectal cancer and adjacent normal tissues by PCR analysis. The results showed that TS genotypes are identical in normal and tumor tissues of homozygous individuals, suggesting that the repeat sequence is stable through carcinogenesis. However, in heterozygous samples, an unbalance between the 2R and 3R alleles in the tumor DNA was frequently observed, suggesting loss of heterozygosity (LOH) at the TS locus. Detailed LOH analysis revealed that 62% (31 of 50) of 2R/3R-heterozygous samples had LOH. Frequent LOH at the TS locus was confirmed by RT-PCR of TS mRNA and microsatellite analysis using the marker D18S59, located on 18p11.3. There was no difference in the expressions of TS mRNA and TS protein between LOH and non-LOH samples. However, when the heterozygous genotype bearing LOH was subdivided according to the number of repeats, the cancer tissue with 2R/loss genotype expressed a significantly lower level of TS protein than did that with 3R/loss genotype. The results suggest that the difference in TS genotype between tumor and normal tissue due to LOH should be considered when the genotype is analyzed with normal tissue, such as peripheral blood cells, because it is important for TS protein expression.     

多西他赛或培美曲塞一线治疗老年晚期肺腺癌的疗效及预后因素分析

目的 探讨多西他赛或培美曲塞单药一线治疗老年晚期肺腺癌的疗效、不良反应及预后因素。方法 回顾性分析我科2008年9月至2012年3月收治的89例老年晚期肺腺癌患者的临床资料,其中多西他赛单药一线化疗组42例,治疗方案：多西他赛75 mg/m2,静脉滴注 d1;培美曲塞单药一线化疗组47例,治疗方案：培美曲塞500 mg/m2,静脉滴注 d1。以上方案均为21天1周期,所有患者至少接受2周期化疗。结果 多西他赛组和培美曲塞组的有效率（RR）、疾病控制率（DCR）、疾病进展时间（TTP）、中位生存期（MST）、1年生存率分别为19.0%和25.5%、61.9%和63.8%、3.0月和3.6、8.5和9月、31.0%和38.3%,两组RR、DCR、TTP、MST、1年生存率间差异均无统计学意义（P>0.05）。培美曲塞组贫血、粒细胞下降、恶心呕吐、腹泻、脱发、疲劳乏力等不良反应低于多西他赛组（P<0.05）。ECOG评分、肿瘤分期、TTP 和有效率是影响老年患者生存的独立预后因素（P<0.05）,而性别、年龄、吸烟状态均与患者的预后无关（P>0.05）。结论 多西他赛与培美曲塞单药一线治疗老年晚期肺腺癌的疗效相近,但培美曲塞单药组的不良反应明显低于多西他赛组。     

培美曲塞对化疗及靶向治疗失败的晚期肺腺癌的疗效观察

目的 探讨培美曲塞对化疗及靶向治疗失败的晚期肺腺癌的治疗价值.方法 随机抽取2012年8月至2014年8月54例晚期肺腺癌患者的临床资料.按照临床治疗方法将患者分为实验组(28例)和对照组(26例).实验组采用培美曲塞单药化疗,对照组患者经常规治疗无效后采取其他化疗方案、支持治疗等措施.观察患者临床疗效、不良反应发生情况、生活质量变化情况.结果 实验组近期疗效优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).实验组不良反应发生率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).实验组患者QOL总评分高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05).结论 培美曲塞治疗化疗及靶向治疗失败的晚期肺腺癌,可有效提高临床疗效,降低不良反应发生情况,改善患者生活质量.     

Expression of Thymidylate Synthase in Human Non-small Cell Lung Cancer

5-Fluorouracil (5-FU) has been used worldwide, and the correlation between its effects and thymidylate synthase (TS) expression has been reported in gastrointestinal malignancy. But the significance of TS expression for 5-FU-based chemotherapy has rarely been reported in non-small cell lung cancer (NSCLC). We investigated surgically resected specimens of 23 consecutive patients with previously untreated NSCLC. We used immunohistochemistry and western blot analysis with anti-TS polyclonal antibody to evaluate the existence of TS, and fluorodeoxyuridine-5'-monophosphate (FdUMP) binding assay to evaluate the enzymic activity of TS. We found that 14 samples (60.9%) were positive immunohistochemically, and that the results of immunohistochemistry closely reflected the enzymic activity measured by FdUMP binding assay (ranging from 1.8 to 56.9 pmol/g protein). These results seem to support our experience that 5-FU and its derivatives are clinically significantly effective as a postoperative adjuvant chemotherapy against NSCLC.