Van der Woude综合征家系IRF6基因突变分析

目的研究Van der Woude综合征（Van der Woude syndrome，VWS）干扰素调节因子6（interferon regulatory factor 6，IRF6）基因突变。方法提取3个VWS家系成员基因组DNA，聚合酶链反应扩增IRF6基因9个外显子及其侧翼内含子序列，直接测序对患者IRF6基因进行突变的检测。结果在3个家系患者IRF6基因中共发现国际上尚未报道的3个突变：无义突变981（T→A）（Cys327X）和1234（C→T）（Arg412X）；错义突变1214（T→C）（Met405Thr）。结论IRF6基因突变可能是VWS发病原因。     

TMEM67基因变异所致Meckel综合征1例胎儿的遗传学分析

目的对1例Meckel综合征(MKS)胎儿进行产前诊断, 明确其致病原因。方法选取2018年2月就诊于苏州市立医院的1例孕妇作为研究对象, 收集其临床信息。采集引产胎儿肌肉组织标本以及孕妇夫妇的外周血样, 进行染色体微阵列分析(CMA)和全外显子组测序, 并用Sanger测序对候选变异进行验证。结果孕18周超声提示胎儿存在小头畸形、小脑香蕉征、多囊肾和羊水过少。引产后观察到胎儿脑膨出、多指和肾脏囊形结构。胎儿CMA检测未见异常。基因测序提示引产胎儿TMEM67基因存在母源c.296delA(p.Lys99SerfsTer6)和父源c.1243G>A(p.Val415Met)变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会变异相关指南, c.296del被评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP4), c.1243G>A被评级为可能致病性变异(PM2_Supporting+PM3+PP3_Moderate+PP4)。结论 TMEM67基因c.296delA和c.1243G>A变异可能是该MKS胎儿的...     

一个Bainbridge-Ropers综合征家系的遗传学分析及产前诊断

目的探讨一个Bainbridge-Ropers综合征(Bainbridge-Ropers syndrome, BRPS)患儿的临床表型和遗传学特征。方法回顾分析患儿的临床资料, 分别应用低深度高通量全基因组拷贝数变异测序(copy number variation sequencing, CNV-seq)和家系全外显子组测序(trio-whole exome sequencing, trio-WES)技术进行遗传学分析, 对该家系的胎儿进行产前诊断, 并总结国内已报道的BRPS患儿的表型和遗传学特征。结果患儿为男性, 6岁, 表现为出生后喂养困难、特殊面容、全面发育迟缓和智力障碍, 康复治疗效果不佳。trio-WES检测提示其携带ASXL3基因c.1448dupT(p.T484Nfs*5)杂合致病变异, 父母和胎儿均未携带该变异。连同国内既往报道的13例患儿, 所有患儿均存在特殊面容、运动和语言发育迟缓, 共检出12种ASXL3基因变异, 均为新发的功能缺失变异, 位于第11和12外显子。结论 ASXL3基因c.1448dupT(p.T484Nfs*5)杂合变异为本例BRPS患儿的遗传...     

一个Alazami综合征家系的遗传学诊断与分析

目的对一个Alazami综合征家系进行遗传学病因分析。方法采集先证者及家系成员的外周血样, 提取基因组DNA, 行全外显子组测序, 生物信息学分析确定致病基因, Sanger测序对家系成员进行验证。结果该家系中两例患者均存在LARP7基因的母源性的c.94A>T(p.Lys32*)无义变异和父源性的c.1141A>G(p.Lys381Glu)的错义变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会致病性标准分类和功能预测软件分析, 确定二者是该Alazami综合征家系的遗传学病因。结论本研究发现了LARP7基因两个未见报道的变异, 丰富了LARP7基因变异谱。     

GLI2基因变异所致Culler-Jones综合征患儿1例的临床及遗传学分析

目的分析1例生长缓慢、多指畸形患儿的基因变异, 明确其致病原因。方法选取2021年5月因"发现生长速度减慢2年余"至宁波市妇女儿童医院就诊的1例患儿为研究对象。采集患儿及其父母的外周血样, 提取DNA, 对患儿进行全外显子组测序, 用Sanger测序对GLI2基因的候选变异进行家系验证。结果患儿GLI2基因存在c.3670C>T(p.Q1224*)杂合变异, 导致编码蛋白的多肽链合成提前终止, 其父母均未检测到相同的变异。结论患儿被确诊为Culler-Jones综合征。GLI2基因的c.3670C>T(p.Q1224*)杂合变异可能是其遗传学病因。     

一例Potocki-Lupski综合征患儿的遗传学分析

目的应用全外显子组测序技术(whole exome sequencing, WES)探讨1例因染色体17p11.2重复所致的Potocki-Lupski综合征(Potocki-Lupski syndrome, PTLS)患儿的临床表型及遗传学特点。方法分析1例PTLS患儿的临床资料, 先证者为2个月男性患儿, 临床表现为纳奶差, 体重增长缓慢。应用WES对先证者的基因组DNA进行测序及数据分析, 并应用基因拷贝数变异检测(copy number variation sequencing, CNV-seq)进行验证, 同时对其父母进行CNV-seq以明确变异来源。结果 WES结果提示先证者17号染色体p11.2位置存在3.92 Mb杂合重复, 覆盖了PTLS全部区域, 经CNV-seq验证证实该杂合重复, 先证者父母CNV-seq结果正常, 表明先证者为PTLS新发变异致病。结论本研究运用WES检测了1例新发的17p11.2杂合重复所致PTLS患儿, 进一步了解PTLS的临床表型, 同时基于WES测序数据对CNV分析进一步提高了WES在罕见遗传性疾病的分子诊断能力, 为家系的遗传咨询和产...     

一个Perrault综合征家系基因的变异分析

目的探讨1个家系中两例Perrault综合征(Perrault syndrome,PRLTS)患者的遗传学病因。方法应用全外显子测序(whole exome sequencing,WES)技术对先证者进行致病变异筛查,结合临床表型确定候选基因的致病位点,用Sanger测序法对先证者及其家系成员进行验证。结果全外显子测序结果显示先证者TWNK基因存在c.1172G>A(p.Arg391His)和c.1844G>C(p.Gly615Ala)复合杂合变异。其父亲携带c.1172G>A(p.Arg391His)杂合变异,母亲携带c.1844G>C(p.Gly615Ala)杂合变异,先证者的变异分别来自父母。其弟也存在c.1172G>A(p.Arg391His)和c.1844G>C(p.Gly615Ala)复合杂合变异。其中c.1172G>A(dbSNP:rs556445621)为已报道的致病变异;c.1844G>C(dbSNP:rs764752550)为新变异。结论在1个家系发现两例Perrault综合征患者,TWNK基因c.1172G>A...     

FLNA基因变异所致Melnick-Needles综合征胎儿1例的临床特征及遗传学分析

目的探讨1例Melnick-Needles综合征(MNS)胎儿的临床及遗传学特征。方法选取2020年11月至宁波市妇女儿童医院确诊的1例MNS胎儿为研究对象。采集胎儿的临床资料, 应用家系全外显子组测序(trio-WES)对胎儿及其父母进行致病性变异筛选, 对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果产前超声提示胎儿偏小、双侧股骨弯曲、脐膨出、单脐动脉, 合并羊水过少。Trio-WES发现其携带FLNA基因c.3562G>A(p.A1188T)半合子错义变异, Sanger测序验证为母源性, 胎儿父亲该位点为野生型。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 评估为可能致病性变异(PS4+PM2_Supporting+PP3+PP4)。结论 FLNA基因c.3562G>A(p.A1188T)半合子变异可能为该MNS胎儿的遗传学病因。基因诊断有助于MNS的精准诊断, 可为家系遗传咨询和再生育提供依据。     

SMC3基因变异致德朗热综合征1例胎儿的遗传学分析

目的对1例具有手部畸形的引产胎儿进行高通量测序, 以明确其遗传学病因。方法选取2018年10月20日在湖北省妇幼保健院经超声确诊的1例手部发育异常的胎儿作为研究对象。收集孕妇的基本资料及影像学检查结果, 采集引产胎儿的脐带组织以及孕妇夫妇的外周静脉血样, 提取基因组DNA, 进行拷贝数变异测序(CNV-seq)与家系全外显子组测序(trio-WES), 对检出的候选变异进行家系验证。结果孕30+2周超声提示胎儿右手小, 大拇指可显示, 其余四指短缺, 左手未见异常。CNV-seq未检出大于100 kb的拷贝数变异;trio-WES检测结果显示胎儿携带SMC3基因c.3298G>A(p.Val1100Met)杂合变异。该变异位点在正常人群数据库中未见收录, 多个生物信息软件均预测为有害变异。多序列比对发现该位点在不同物种中高度保守。Sanger测序结果显示孕妇夫妇均未携带该变异, 提示其为新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, 判定该变异为可能致病性变异(PS2+PM2_Supporting+PP3)。结论 SMC3基因c.3298G&...     

一例 UBR1基因新变异所致Johanson-Blizzard综合征患儿的分析

目的对一例表现为发育迟缓、营养不良及特殊面容的患儿进行临床检查和遗传学分析。方法收集患儿的临床资料, 对患儿及其父母进行家系全外显子组测序, 对候选变异用Sanger测序进行验证。结果患儿具有特殊面容, 包括鼻翼发育不全、头皮缺损和牙齿畸形, 并有胰腺外分泌不足导致的反复腹泻。基因测序显示患儿携带UBR1基因c.3167C>G(p.S1056X)和c.1911+14C>G复合杂合变异, 分别遗传自其父亲和母亲。生物信息学分析显示c.3167C>G为无义变异, 既往未见报道;c.1911+14C>G为已知剪接变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南, 两个变异分别判断为致病和疑似致病变异。结论患儿被确诊为UBR1基因复合杂合变异导致的Johanson-Blizzard综合征。新发现的变异扩展了UBR1基因的变异谱, 并为该家系的遗传咨询及再生育指导提供了依据。     

MEF2C基因变异所致NEDHSIL患儿2例的临床及遗传学分析

目的探讨2例NEDHSIL患儿的临床特征及其遗传学病因, 为其遗传咨询提供依据。方法选取2021年10月15日于宁波市妇女儿童医院就诊的2例患儿为研究对象。采用全外显子组测序(WES)技术对患儿进行检测, 针对可疑变异进行Sanger测序验证与致病性分析。结果患儿1携带MEF2C基因c.138delC(p.Ile47Serfs*42)杂合新发变异, 患儿2携带MEF2C基因c.833del(p.L278*)杂合新发变异。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南, MEF2C基因c.138delC和c.833del变异均评为致病性变异(PVS1+PS2+PM2_Supporting)。结论 MEF2C基因c.138delC和c.833del变异可能分别为2例NEDHSIL患儿的致病原因, 丰富了MEF2C基因的变异谱, 为家系的遗传咨询提供了依据。     

非单纯性睑-唇-齿综合征一个家系的遗传学分析

目的探讨1个非单纯性睑-唇-齿综合征(BCDS)家系的遗传学病因。方法选取2020年9月28日于宁波市妇女儿童医院就诊的1个BCDS家系为研究对象。通过全外显子组测序对胎儿及其父母和哥哥进行基因与拷贝数变异(CNVs)分析, 用Sanger测序和实时荧光定量PCR(qPCR)分别对结果进行验证。结果胎儿及其哥哥、父亲、祖父均携带CTNND1基因c.83delG(p.A29Rfs*55)杂合变异, 既往未见报道。此外, 胎儿的哥哥还携带母源性GJB2基因c.235delC(p.L79Cfs*3)和父源性GJB3基因c.538C>T(p.R180X)双杂合变异;CNVs分析发现母亲17q12区存在1.46 Mb缺失, 涉及HNF1B、ZNHIT3等16个OMIM基因, 对胎儿的外祖父母进行qPCR验证, 证实为新发变异。根据美国医学遗传学和基因组学学会相关指南, c.83delG及c.235delC均评判为致病性变异(PVS1+PP1_Moderate+PM2_Supporting, PVS1+PM3_VeryStrong+...     

Al Kaissi综合征1例患儿的基因变异分析及文献复习

目的探讨1例Al Kaissi综合征患儿的遗传学病因, 并为其家系提供产前诊断。方法选取2021年3月6日于河南省郑州大学第一附属医院就诊的1例Al Kaissi综合征患儿为研究对象。提取患儿基因组DNA, 应用拷贝数变异测序(CNV-seq)和全外显子组测序(WES)技术对患儿进行遗传变异筛查, 应用PCR-琼脂糖凝胶电泳和实时荧光定量PCR技术(qPCR)对筛查结果进行验证, 同时验证其父母以明确变异来源, 并对该家系的产前绒毛样本进行检测。结果患儿为6岁4个月男性, 具有低耳位、招风耳和三角脸等特殊面容, 语言和智力发育迟缓, 存在先天性室间隔缺损。CNV-seq结果未见明显异常, WES结果提示患儿CDK10基因第1、2外显子纯合缺失, PCR-琼脂糖凝胶电泳和qPCR结果进一步证实患儿父母均为CDK10基因第1、2外显子杂合缺失携带者。该家系产前绒毛样本提示胎儿为CDK10基因第1、2外显子杂合缺失携带者。结论结合临床表型, 上述患儿考虑为CDK10基因第1、2外显子纯合缺失所致的Al Kaissi综合征。     

常染色体显性Pallister-Hall综合征患儿1例的 GLI3基因变异分析

目的探讨1例Pallister-Hall综合征(PHS)患儿的临床特点及遗传学病因。方法选取2020年6月2日于南方医科大学珠江医院就诊的1例PHS患儿为研究对象。对患儿进行全外显子组检测, 对候选变异进行Sanger测序家系验证。结果基因检测提示患儿携带GLI3基因(NM₀00168)c.3320₃330delGGTACGAGCAG(p.G1107Afs×18)杂合变异, 其父母均未携带相同变异。结论 GLI3基因c.3320₃330delGGTACGAGCAG(p.G1107Afs×18)移码变异可能是患儿的遗传学病因。对于以下丘脑错构瘤、中心性多指(趾)畸形为主要特征的患儿, 应考虑PHS并进行GLI3基因的变异检测。     

VPS13B基因复合杂合变异致Cohen综合征一个家系的遗传学分析

目的分析1个Cohen综合征家系的临床表型与遗传学特征, 并为产前诊断提供实验依据。方法选取2021年6月2日因"智力障碍及发育迟缓"就诊于郑州人民医院的Cohen综合征女性先证者、先证者妹妹及其家系成员(3代共11人)作为研究对象, 收集先证者及先证者妹妹的临床资料。提取该家系成员外周血样品及胎儿胎盘绒毛样品基因组DNA, 利用染色体微阵列技术(CMA)检测先证者染色体异常情况。利用全外显子组测序(WES)及Sanger测序, 寻找先证者候选变异位点, 并进行家系验证。提取家系成员外周血RNA, 进行体内剪接变异体检测, 应用RT-PCR分析VPS13B基因的mRNA表达水平, 并对胎龄12周的胎儿的进行产前诊断。结果先证者为10岁女性, 临床表现为发育迟缓、躯体肥胖、高度近视、特殊面容。先证者妹妹为3岁女性, 具有与先证者相同表型。CMA结果提示先证者染色体未见异常。WES结果发现先证者及其妹妹VPS13B基因存在2个杂合变异, 分别为c.10076₁0077delCA(p.T3359fs*29)缺失移码变异及c.6940+1G>T剪接位点变异, 均已有...     

McCune-Albright综合征患者3例的致病变异鉴定

目的对3例McCune-Albright综合征(MAS)患者进行候选基因GNAS的变异鉴定, 以明确其遗传学病因。方法选取2019年4月于山东省立医院就诊和2020年8月、2021年5月于北京协和医院就诊的共3例患者为研究对象。采用酚-氯仿法提取患者及其家系成员的外周血样基因组DNA, 通过全外显子组测序(WES)对候选致病变异进行筛查, 通过Sanger测序对候选变异进行家系验证。结果测序显示家系1患者存在GNAS基因第8外显子的c.601C>T(p.Arg201Cys)杂合错义变异;家系2和家系3患者均存在GNAS基因第8外显子的c.602G>A(p.Arg201His)杂合错义变异。两种变异均为已知致病变异, 患者均为相应致病变异的嵌合体, 但比例有所不同。结论 WES是鉴定MAS等体细胞遗传病的有效方法。本研究联合应用WES和Sanger测序鉴定了MAS患者致病变异及其嵌合程度, 并证实其与患者的表型无明显相关性, 为遗传咨询和产前诊断提供了依据。     

一例 KAT6A基因新发变异导致的智力障碍患儿的分析

目的分析1例智力障碍、语言发育滞后患儿的遗传学病因, 并为其家系提供遗传咨询及产前诊断。方法收集患儿的临床资料, 采集患儿及其家系成员的外周血样, 提取DNA, 进行全外显子组测序, 对候选变异进行Sanger测序验证, 并对高危胎儿进行产前诊断。结果患儿主要表现为智力障碍、语言发育滞后、睑下垂、斜视、畏光、多动和脾气暴躁等。全外显子组测序结果显示患儿存在KAT6A基因c.5314dupA(p.Ser1772fs*20)致病性杂合变异, 其父母均为野生型, 诊断患儿为Arboleda-Tham综合征。另外患儿还存在AIFM1基因c.56T>G(p.Leu19Trp)半合子变异, 其母亲为杂合变异, 表型正常的外祖父为半合子变异, 可排除其致病性。高危胎儿未携带KAT6A基因c.5314dupA变异。结论 KAT6A基因c.5314dupA(Ser1772fs*20)杂合变异可能是患儿的致病原因, 基因检测为该家系的遗传咨询及产前诊断提供了依据。     

FBN1基因变异患者4例的临床表现及遗传学分析

目的探讨4例疑似马凡综合征(MFS)患者的遗传学病因。方法选取2019年9月12日至2021年3月27日就诊于四川大学华西第二医院的4例疑似MFS的男性患者及其家系成员作为研究对象。采集患者及其亲属的外周静脉血样, 提取基因组DNA, 对其进行家系全外显子组测序, 并用Sanger测序对候选变异进行验证。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)变异相关指南判定变异的致病性。结果全外显子组测序结果提示4例患者FBN1基因分别存在第5外显子c.430₄33del(p.His144fs)缺失变异、第6外显子c.493C>T(p.Arg165*)无义变异、第44外显子c.5304₅306del(p.Asp1768del)缺失变异以及第42外显子c.5165C>G(p.Ser1722Cys)错义变异。根据ACMG变异相关指南, c.430₄33del和c.493C>T变异评级为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PP4;PVS1+PS1+PS2+PM2_S     

Pitt-Hopkins综合征患儿1例的 TCF4基因变异分析

目的探讨1例表现为特殊面容、双手通贯掌、运动及语言发育迟缓、胼胝体发育不良的患儿的遗传学病因。方法选取2021年3月16日于滨州医学院附属医院就诊的1例PTHS患儿为研究对象。抽取患儿及其父母的外周血样, 提取基因组DNA, 进行全外显子组测序及生物信息学分析, 并运用Sanger测序技术对候选变异进行验证。结果全外显子组测序显示患儿TCF4基因存在c.607delT(p.S203Pfs*31)杂合变异, 其父母为野生型。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关变异分类标准与指南, c.607delT(p.S203Pfs*31)被评判为致病性变异(PVS1+PM2_Supporting+PM6)。结论 TCF4基因c.607(exon9)delT杂合变异可能是本例患儿的遗传学病因。     

一个遗传性牙本质发育不全Ⅱ型家系的临床及遗传学分析

目的探讨一个遗传性牙本质发育不全(dentinogenesis imperfecta, DGI)Ⅱ型家系的临床表型和遗传学特点, 明确其致病原因, 并为遗传咨询提供依据。方法收集先证者及其家系成员的临床资料, 采集外周血样, 提取全基因组DNA, 通过全外显子组测序检测潜在的致病变异位点。结果该家系患病成员表现为患牙呈琥珀色半透明状、球状牙冠、牙颈短缩、牙齿磨耗、髓腔及根管闭锁, 与DGI-Ⅱ型相符, 其牙本质涎磷蛋白(dentin sialophosphoprotein, DSPP)基因第5外显子均存在c.2837delA(p.Asp946Valfs*368)杂合移码变异, 未见文献报道和数据库收录, 根据美国医学遗传学与基因组学学会指南评级为疑似致病变异(PVS1_Strong+PM2)。结论 DSPP基因第5外显子c.2837delA(p.Asp946Valfs*368)杂合移码变异可能是该家系的致病原因。上述发现丰富了DSPP基因的变异谱, 为该家系的分子诊断和遗传咨询提供了依据。