靶向铁死亡的癌症疗法

铁死亡是一种铁依赖性的,由脂质活性氧累积所引发的调节性细胞死亡方式。铁死亡的启动和执行取决于铁稳态、脂质代谢和抗氧化系统的交集。基于对铁死亡与癌症相关信号通路之间交互作用的深入了解,已设计和开发了一系列诱导癌细胞铁死亡的试剂,包括实验性化合物、临床药物和纳米材料。本文综述了铁死亡的调节机制和靶向铁死亡的癌症疗法。     

气道上皮细胞铁死亡在哮喘中的作用:现状与展望

铁死亡是近年提出的以细胞内铁依赖的脂质过氧化为主要特征的细胞死亡方式,其机制主要涉及脂质过氧化、铁累积和抗氧化系统失衡。近年来,有关铁死亡与哮喘的研究正逐渐深入。阐明铁死亡调控哮喘的分子机制,有助于拓宽对哮喘病理机制的理解。本文从脂质过氧化、铁累积和抗氧化系统失衡这3个角度,阐述气道上皮细胞铁死亡在哮喘发生发展过程中的作用,有望为哮喘治疗寻求新的靶点和策略。     

铁死亡在肿瘤的作用机制

铁死亡是近年来发现的一种新型细胞程序性死亡,与传统的细胞凋亡、坏死、自噬不同,它以细胞内游离亚铁离子增多及膜脂质多不饱和脂肪酸过氧化、谷胱甘肽过氧化物酶4合成减少所致脂质活性氧过剩导致细胞死亡为代谢特征。几乎所有生物体内含铁元素,且较正常细胞而言,肿瘤细胞生长、增殖、迁移、侵袭需要大量铁元素维持,铁元素缺乏可导致细胞活力下降,铁元素过多又可导致依赖活性氧的细胞死亡,这表明肿瘤细胞对铁死亡更加敏感。目前在炎症、缺血-再灌注损伤以及肝细胞癌、乳腺癌、胶质瘤等恶性肿瘤中均观察到铁死亡。本文阐述铁死亡对肿瘤作用及其机制的研究进展。     

铁死亡的调控机制及其在肝疾病中的作用研究进展

铁死亡是近年来新发现的一种细胞死亡方式,是由于细胞内铁离子水平异常升高,导致氧化还原失衡,细胞膜发生脂质过氧化,最终细胞膜破裂导致细胞死亡。目前认为铁死亡的中心环节是铁代谢和活性氧代谢。铁死亡涉及多种生理和病理过程,包括癌细胞死亡、神经毒性、缺血再灌注损伤和T细胞免疫等。越来越多的研究表明,在多种肝病的发生发展过程中,均出现不同程度的铁过载以及脂质活性氧堆积等铁死亡特征,而铁死亡可以通过调节细胞内铁离子水平及脂质过氧化程度,影响肝疾病的进程。因此,调控铁死亡可能是一种新的治疗肝疾病的策略。本文综述了铁死亡及其在肝疾病中的研究进展,为探索肝疾病的治疗方法提供理论基础。     

细胞铁死亡在急性肾功能损伤中的研究进展

急性肾损伤是由各种病理、药物等因素引起的短时间内肾功能突然或持续下降。近年来,铁死亡作为一种新的调控性细胞死亡方式被逐渐认识,其由细胞谷胱甘肽抗氧化防御系统的失活,导致脂质过氧化产物和活性氧堆积诱发。铁死亡代谢网络和体内分子信号网络以及多种病理反应途径存在交互作用,并被认为与急性肾损伤的病理生理过程密切相关,抑制肾小管上皮细胞铁死亡可有效缓解急性肾损伤的发生发展,目前围绕靶向铁死亡的急性肾损伤治疗策略在肾脏疾病研究中已成为一大研究热点。该文主要就铁死亡的发生调控机制、与急性肾损伤的关系以及靶向铁死亡的治疗策略进行综述,以期为急性肾损伤的治疗提供新的视角。     

铁死亡调控肝纤维化中的作用机制研究进展

肝纤维化是多种慢性肝病发展为肝硬化和肝癌所必须经历的共同病理过程.肝纤维化在发生、发展过程中受到多种细胞因子以及信号通路的调控.近年来,大量研究表明铁死亡(ferroptosis)与肝纤维化密切相关,与正常肝脏相比,发生纤维化的肝脏内铁离子水平和脂质过氧化程度显著增加.因此,铁死亡可能是肝纤维化疾病诊断、预防和治疗的潜...     

WBSCR22基因调控人恶性肿瘤细胞铁死亡的研究

目的 研究WBSCR22是否参与调控细胞铁死亡。方法 设计合成靶向人WBSCR22基因的siRNA (siWBSCR22),瞬时转染敲低WBSCR22 mRNA;RT-qPCR、Western blotting分别检测WBSCR22 mRNA、蛋白表达水平;铁死亡诱导剂Erastin、RSL3单独或联合抗氧化剂NAC、坏死抑制剂NSA、凋亡抑制剂ZVAD-FMK、自噬抑制剂3-MA作用于人结直肠癌细胞系HCT116和RKO、人肺癌细胞系H460、人肝癌细胞系SMMC7721,CCK8法检测细胞死亡率;丙二醛法、菲罗嗪法分别检测细胞脂质过氧化水平、Fe²⁺浓度。结果 siWBSCR22瞬时转染显著降低WBSCR22 mRNA及蛋白水平;WBSCR22敲低显著促进Erastin、RSL3诱导的HCT116、RKO、H460、SMMC7721细胞铁死亡;加入NAC后显著降低Erastin、RSL3诱导的WBSCR22敲低细胞铁死亡,而加入NSA、ZVAD-FMK、3-MA对Erastin、RSL3诱导的WBSCR22敲低细胞铁死亡无影响;Erastin、RSL3诱导后细...     

鲁斯可皂苷元通过诱导铁死亡对胰腺癌细胞的抑制作用研究

目的 研究鲁斯可皂苷元(Ruscogenin, Rus)对胰腺癌的抑制作用,并初步研究其机制。方法 将SW1990和HPDE6-C7细胞进行接种,分别加入0.001,0.01,0.1,1,10和100μmol·L^-1浓度的Rus处理24,48和72 h后,用噻唑蓝(MTT)法测定细胞活力;用流式细胞术测定细胞死亡率;以普鲁士蓝染色光镜下测定细胞内亚铁含量;用DCFH-DA荧光探针法检测胞内活性氧(ROS)水平;以蛋白质印迹(Western Blot)法检测转铁蛋白(Transferrin)和铁调素(Ferroportin)表达。通过体内实验检测Rus对胰腺癌的抑制作用：SW1990细胞裸鼠成瘤后用Rus进行治疗,获得瘤体并称重并收集外周血和肾和肝组织进行毒性病理分析。结果 HPDE6-C7细胞中,0.1,1,10和100μmol·L^-1Rus处理72 h的细胞活性分别为(88.97±0.91)%,(85.65±1.55)%,(81.28±2.54)%和(65.20±5.93)%,SW1990细胞处理72 h的细胞活性分别为(83.79±1.2...     

依达拉奉右莰醇通过铁死亡-脂质过氧化通路对脑出血大鼠神经保护的作用机制

目的 探讨依达拉奉右莰醇对脑出血大鼠的神经保护作用及血肿周围脑组织脂质过氧化的影响。方法将128只SD大鼠随机分为假手术组、脑出血组、依达拉奉组和依达拉奉右莰醇组,每组32只。除假手术组外,其余组大鼠构建急性脑出血模型,依达拉奉组、依达拉奉右莰醇组于造模后分别腹腔注射依达拉奉6 mg/kg、依达拉奉右莰醇7.5 mg/kg,每12 h注射1次,假手术组和脑出血组腹腔注射等量生理盐水。术后1 d、3 d、7 d和14 d按Garcia评分标准进行神经功能评分,HE染色观察血肿周围脑组织病理变化,化学荧光法检测血肿周围脑组织活性氧（ROS）含量,微量酶标法检测血肿周围脑组织还原型谷胱甘肽（GSH）含量,蛋白免疫印迹法检测血肿周围脑组织谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSL4)和磷脂胆碱酰基转移酶3(LPCAT3)表达。结果 与假手术组比较,脑出血组大鼠神经功能评分降低,血肿周围脑组织出现大量炎性细胞浸润及神经细胞变性,ROS含量、ACSL4和LPCAT3蛋白表达水平升高,GSH含量、GPX4蛋白表达水平降低（P<0.05）;与脑出血组比较,依达拉奉组和依达...     

渗透压对角膜上皮细胞的影响及牛磺酸对高渗环境细胞的保护作用

目的观察渗透压对体外培养的兔角膜上皮细胞的影响及牛磺酸对高渗环境细胞的保护作用,为人工泪液的处方制定提供理论依据。方法采用分离培养的兔角膜上皮细胞,分为低渗组(143,229和257mOsm·L~(-1))、等渗对照组(286mOsm·L~(-1))和高渗组(315,343和429mOsm·L~(-1)),用不同渗透压的培养液作用3h后,换回正常培养液培养3d,记录作用3h及恢复培养3d时的细胞形态,并用MTT法检测作用3h、恢复培养1d和恢复培养3d后的细胞活性。在正常培养液286mOsm·L~(-1)中加入牛磺酸培养细胞24h后,换为429mOsm·L~(-1)的高渗培养液培养3h后,换回含牛磺酸的等渗培养液恢复培养1d,倒置显微镜下记录作用3h及恢复培养1d时的细胞形态,并用MTT法检测细胞活性。结果高渗环境会导致细胞活性降低,甚至死亡;低渗环境会改变细胞形态及活性。257mOsm·L~(-1)渗透压组与等渗对照组相比,在作用3h及恢复培养1和3d后细胞形态及细胞活性差异无统计学意义。含有不同浓度牛磺酸培养基的各组细胞也有轻度肿胀,高渗培养基作用3h后以及恢复正常培养基培养1d后,细胞活性差异具有显著统计学意义(P<0.05)。结论泪液高渗透压会造成眼表损伤。应用渗透压为257mOsm·L~(-1)的人工泪液,在对正常细胞无影响的条件下,可降低干眼患者泪液的高渗透压,有助于干眼病的治疗。牛磺酸作为细胞保护剂,可降低高渗透压对细胞的损害,在干眼病治疗方面,具有很好的应用前景。     

天麻钩藤饮抑制铁死亡-脂质代谢保护鱼藤酮诱导的PC12细胞损伤

目的:研究天麻钩藤饮(TGY)对鱼藤酮(Rot)诱导的大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞损伤的影响及可能的机制。方法:采用Rot建立和培养PC12细胞神经损伤模型并利用MTT比色法测定细胞存活率,确定Rot的最佳造模浓度以及TGY的有效干预浓度。流式细胞仪检测细胞的脂质活性氧(ROS)水平并用荧光倒置显微镜观察细胞荧光强度的变化;生化试剂盒检测超氧化物歧化酶(SOD),谷胱甘肽(GSH)的水平和活力变化以及丙二醛(MDA)含量的变化。透射电子显微镜观察细胞线粒体形态变化,蛋白免疫印迹法检测细胞内谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4),长链脂酰辅酶A合成酶4(ACSL4),溶血卵磷脂酰基转移酶3(LPCAT3)蛋白表达。结果:0.6μmol/L Rot处理细胞24 h后,细胞存活率接近50%(56.7%±9.9%),TGY预处理12 h后可抑制Rot的损伤程度。同时,减少乳酸脱氢酶(LDH)的漏出率,并呈现一定的量效关系。Rot处理后的细胞内脂质ROS含量升高,而给予TGY预处理后有效降低Rot损伤的细胞内脂质ROS的含量,降低Rot处理后的MDA水平,并提高SOD活力和GSH水平。通过透射电镜观察到与正常组相比,0.6μmol/L Rot处理后细胞的线粒体皱缩,TGY预保护处理后,PC12细胞的线粒体形态有一定程度的改善。Western blot的结果呈现出TGY预处理后可以在一定程度提高Rot损伤后GPX4的表达,下降ACSL4、LPCAT3的表达。结论:TGY可以上调GPX4蛋白的表达,下调ACSL4、LPCAT3蛋白的表达,抑制不饱和脂肪酸的氧化,降低脂质过氧化水平和ROS的含量,从而改善神经损伤。     

糖酵解-脂肪酸代谢失衡调控的铁死亡在代谢性疾病中的研究进展

在代谢性疾病中,活性氧累积及氧化应激与铁死亡密切相关。糖酵解-脂肪酸代谢失衡作为代谢性疾病关键调控方式,能够直接或间接参与铁死亡,影响其发生发展。而铁死亡是一种新型调节性细胞死亡方式,由铁依赖性脂肪酸过氧化物过度累积引发。其与糖酵解-脂肪酸代谢密切相关,在代谢性疾病中发挥重要作用。该调节性细胞死亡方式显著区别于其他程序性死亡方式,在细胞形态、标志性特征及机制等方面均有独特变化。本文首先阐明糖酵解及脂肪酸代谢失衡参与铁死亡发生的主要机制,并进一步综述铁死亡在肿瘤、2型糖尿病及类风湿关节炎等代谢性疾病中的研究进展,揭示糖酵解-脂肪酸代谢失衡与铁死亡异常的内在联系及其对代谢性疾病的影响,以期为代谢性疾病防治提供新策略。     

铁死亡调控信号通路以及在相关疾病中的研究进展

铁死亡(ferroptosis)是具有铁依赖性的一种新的程序性细胞死亡方式。铁死亡的主要特征包括脂质活性氧积累、铁离子积累和脂质过氧化。铁死亡的主要机制和信号通路较为复杂,与胱氨酸/谷氨酸逆向转运体、谷胱甘肽过氧化物酶4、铁死亡抑制蛋白1、二氢乳清酸脱氢酶等密切相关。本文就现有铁死亡的调控机制进行整理,并对铁死亡与肿瘤、非酒精性脂肪肝、帕金森综合征和充血性心力衰竭等疾病的研究进展进行论述。     

铁死亡在糖尿病肾病中的研究进展

铁死亡是新发现的一种依赖铁的非凋亡性细胞死亡方式, 在急性肾损伤、肿瘤、肝病、帕金森病等疾病的发生发展中起着重要作用。近期发现铁死亡也参与了糖尿病肾病(DKD)的发生发展。本文就铁死亡的发生机制及其在DKD中的研究进展进行综述, 为利用铁死亡进行调控提供依据。     

槲皮素对矽肺纤维化细胞外基质的保护作用

目的观察槲皮素对二氧化硅(SiO2)活化的矽肺患者肺泡巨噬细胞(AM)介导的人胚肺成纤维细胞(HELF)外基质金属蛋白酶(MMP)表达的保护作用。方法收集矽肺患者支气管肺泡灌洗液中AM,进行SiO2体外染尘,取其上清液。将HELF分为空白对照组,对照组,处理组,槲皮素10,20,40μmol·L-1组,各组分别于6,12,18,24,36,48 h取出细胞爬片。应用免疫细胞化学法检测HELF中MMP-1和TIMP-1的表达。结果加入不同浓度的槲皮素后,MMP-1表达增加,与同期处理组相比,均差异有统计学意义(P<0.05),与同期对照组相比,20和40μmol·L-1槲皮素组差异有统计学意义(P<0.05)。不同浓度的槲皮素组随着培养时间的增加TIMP-1表达增加,但是与同期处理组相比减少,均差异有统计学意义(P<0.05)。结论槲皮素对矽肺纤维化细胞外基质金属蛋白酶有一定的保护作用。     

铁死亡主要检测方法及其应用的研究进展

铁死亡是一种在形态学、生物化学、基因学等方面均不同于细胞凋亡、坏死、焦亡和自噬等传统细胞死亡途径的新型细胞死亡类型,其主要特征为铁累积和脂质过氧化,铁死亡的调控机制涉及铁代谢、谷胱甘肽代谢和脂质过氧化反应等方面,并与肿瘤、衰老、神经退行性疾病、缺血再灌注损伤、心脑血管疾病、肾脏损伤、肝纤维化等疾病的病理过程密切相关。如何有效研究铁死亡调控机制治疗疾病已成为铁死亡研究领域的热点。近年来,随着对铁死亡研究的深入,铁死亡的识别、确认及机制等方面的研究进展显著,用于检测铁死亡的方法不断发展且日趋成熟,形态学、生物化学、分子生物学、基因学等方面的技术已广泛应用于铁死亡的检测与研究。为进一步加深读者对铁死亡及其检测方法的认识,本文主要综述了目前常规使用的铁死亡检测方法及其应用,并对其在铁死亡检测中的优缺点进行总结和讨论。这些方法将有助于更好地理解和研究铁死亡的诱导和调控过程及其在治疗疾病中的作用。     

槲皮素对高糖诱导的RPE细胞凋亡的保护作用及机制

目的研究槲皮素对高糖诱导的RPE细胞凋亡的保护作用及其作用机制。方法将A-RPE19细胞系的细胞分别培养于普通培养基和高糖培养基中,其中高糖培养基内分别加入0、50、100、150 mmol/L的槲皮素,培养24 h以后用TUNEL检测各组细胞的凋亡,并根据该结果选取槲皮素的最佳作用浓度,进行caspase3的免疫荧光染色,线粒体酶复合物的活性测定。结果高糖培养的RPE细胞的凋亡指数(TUNEL阳性细胞/总细胞数)明显高于对照组,槲皮素可以明显抑制高糖诱导的RPE细胞的凋亡,其中以100 mmol/L的浓度作用效果最强,与高糖培养组相比,其差异有明显的统计学意义(P<0.05)。高糖组的caspase3的免疫荧光染色明显强于对照组和高糖+100 mmol/L槲皮素组。线粒体复合酶Ⅱ的活性各组之间并无统计学差异。高糖组的线粒体复合酶Ⅰ和Ⅳ的活性均明显低于对照组和高糖+100 mmol/L槲皮素组(P<0.05)。结论槲皮素可以抑制由高糖诱导的RPE细胞的凋亡,其作用是通过抑制caspase3的激活和线粒体保护实现的。     

Haloperidol可以增敏索拉非尼诱导的肝癌细胞铁死亡

目的 探讨haloperidol对肝癌细胞铁死亡进程的影响,为肝细胞癌的治疗提供新策略.方法 索拉非尼处理肝癌细胞株HepG2,Huh-7,SMMC-7721和PLC/PRF/5,在体外构建铁死亡模型,利用CCK-8实验对细胞活性进行检测;用RT-qPCR实验以及Western-blot实验对SlR的mRNA水平及蛋白...