坏死性凋亡调节机制及其临床相关性研究进展

坏死性凋亡是一种非caspase依赖的程序性细胞死亡方式。它的调节、诱导及阻断机制是一个复杂的过程,涉及一系列分子的表达及调控。研究发现,坏死性凋亡不仅参与机体的生理性调节过程,一些具有坏死表型疾病的发生、发展及预后与坏死性凋亡的活化直接相关,如神经变性性疾病,缺血性疾病,炎症、病毒感染性疾病等。此外,对肿瘤耐药细胞株的研究证实,在规避肿瘤多药耐药方面坏死性凋亡诱导剂具有"广谱性"。坏死性凋亡信号通路、生理特征及临床相关性研究,为肿瘤性疾病分子靶向治疗及靶向药物研发开拓了新的前景。本文就坏死性凋亡的可能调控机制、生理学特征及坏死性凋亡与临床疾病和多药耐药关系的研究现状作一综述。     

坏死性凋亡的机制及其治疗白血病的研究进展

白血病是造血干细胞恶性克隆性疾病.近年来,随着化疗、造血干细胞移植、分子靶向治疗等多种治疗方法的快速发展,使白血病患者的完全缓解(CR)率及5年无病生存(EFS)率均较前有所改善,但仍有大部分白血病患者出现耐药和复发.目前,临床上大部分化疗药物及分子靶向药物都是通过诱导白血病细胞发生凋亡,以达到治疗目的.因此,寻找有效逆转凋亡耐受的方法改善白血病患者的预后,成为当务之急.坏死性凋亡(necroptosis)为近年来新发现的一种细胞死亡形式,以细胞出现程序性坏死样改变为特征.诱导白血病细胞发生坏死性凋亡,有望成为凋亡诱导失败,以及其他形式的耐药白血病患者的新治疗策略.笔者将针对近年来坏死性凋亡与白血病治疗的相关研究进展进行阐述.     

肿瘤细胞耐药分子机制的研究进展

临床上肿瘤患者在接受化疗和靶向治疗后体内形成耐药的肿瘤细胞。这类细胞具有增殖缓慢、细胞代谢调节性强、表型可塑性高和对肿瘤微环境的适应性强等特征。这些特征背后的分子机制与肿瘤细胞产生耐药相关。耐药细胞的减速机制可以发生在细胞内,也可以通过微环境介导。耐药细胞可以通过线粒体呼吸,调控蛋白质合成,和增强抗氧化途径的方式来调节细胞代谢。耐药细胞通过上皮间质转化和转分化来改变细胞表型。耐药细胞通过和肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关成纤维细胞等其他细胞相互作用,增强其对微环境的适应能力。结合临床现状,开发可靠的临床前肿瘤耐药细胞模型对进一步研究肿瘤耐药细胞的特性和寻找临床治疗新策略具有重要意义。     

MicroRNA调控肿瘤干细胞凋亡的研究进展

摘要： 微小核糖核酸（microRNAs,miRNAs)是一类内源性非蛋白质编码小RNAs,主要在转录后水平负性调控基因表达。miRNAs表达水平的改变与许多人类疾病尤其是癌症密切相关。肿瘤干细胞(CSCs)亦称为肿瘤起源细胞,是存在于肿瘤细胞中的一小群具有干细胞特性的亚群细胞,具有高度致瘤性及耐药性。近年来,miRNAs在CSCs凋亡调控中的作用逐渐成为研究热点。靶向miRNAs的分子疗法有望成为校正CSCs调节异常的有力工具。了解CSCs凋亡信号系统的分子机制对开发新型癌症疗法尤为重要。本文就miRNAs与CSCs凋亡相关研究作一综述。     

鞘氨醇激酶信号通路

近年来,从信号传导通路水平对疾病发病机制进行阐述逐渐成为研究的热点,随着各条信号通路及其成员在疾病中的作用不断被阐明,从分子水平治疗疾病将会成为临床治疗的一个新方向。多项研究表明,鞘氨醇激酶(Sph K)信号通路是一条攸关细胞存亡的信号途径,在调节细胞增殖与凋亡、诱导迁移、调节炎症、血管形成以及肿瘤代谢等过程中起着重要作用。本文就Sph K信号通路与肾病、肿瘤及炎症性疾病发生发展之间的关系作一简单综述。     

Notch信号通路与慢性淋巴细胞白血病的研究进展

慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia,CLL）是一种惰性B淋巴细胞肿瘤,临床病程异质性较大.Notch信号通路是进化上十分保守的一条信号通路,参与调控正常细胞的生存、增殖、分化、凋亡等生理过程.近年来,越来越多学者研究Notch信号通路与CLL的关系,发现CLL细胞中存在Notch分子高表达或突变,与患者预后相关,参与肿瘤细胞抗凋亡及耐药机制等等.本文就近年来CLL与Notch信号通路的研究进展作一综述,包括CLL细胞Notch分子表达水平,CLL细胞Notch分子抗凋亡和耐药,CLL细胞中Notch分子突变,Notch分子与CL预后关系和Notch分子抑制剂应用前景等.     

中枢神经系统损伤疾病的坏死性凋亡机制研究进展

坏死性凋亡是新近发现的一种程序性坏死途径,在死亡受体信号激活后由RIP1和RIP3调控,并可被化合物necrostatin-1特异性抑制。目前研究证实坏死性凋亡涉及多种中枢神经系统损伤疾病的发生机制,并且通过干预坏死性凋亡信号通路,对诸多因素引起的中枢神经系统损伤具有一定的保护作用。深入研究坏死性凋亡的分子调控机制,有望为中枢神经系统损伤疾病治疗提供更多的潜在新靶点。     

PI3K/Akt信号传导途径——多发性骨髓瘤治疗的新靶点

PI3K/Akt途径是细胞内重要信号转导通路,它通过影响下游凋亡蛋白、细胞周期调节蛋白等效应分子的活化过程,对细胞内抑制凋亡、促进增殖发挥关键作用.PI3K/Akt通路分子的基因突变,或上游调控基因PTEN的调节,均可导致该通路过度激活、细胞生存与凋亡失衡及正常细胞发生恶性转化.研究发现PI3K/Akt途径对多发性骨髓瘤细胞的重要影响因子白细胞介素6和胰岛素样生长因子-1均有显著作用,并且该途径下游靶基因mTOR,p53、NF-кB和BAD等在多发性骨髓瘤细胞株中均发挥作用.新型的通路抑制剂已进入临床试验,抑制该信号通路成为肿瘤预防和靶向治疗及逆转耐药的热点.本文就PI3K/Akt信号转导途径及其在多发性骨髓瘤中的靶向治疗机制和针对该途径出现的治疗药物作一综述.     

细胞死亡诱导p53靶蛋白1—一种新型凋亡蛋白的功能研究进展

细胞死亡诱导p53靶蛋白1(CDIP1)是一种新型凋亡蛋白,参与外源性凋亡通路、内源性凋亡通路及细胞焦亡相关通路,是多通路介导细胞凋亡的关键调节因子。近年来研究发现,CDIP1通过与凋亡因子相结合,参与多种肿瘤、心血管疾病的发生发展。然而,目前CDIP1调控细胞凋亡的分子机制、上下游调控因子及在各类肿瘤及疾病的作用机理亟待深入研究和挖掘。该文就CDIP1在细胞凋亡通路中的功能研究进展,不同凋亡通路中与B细胞受体相关蛋白31(BAP31)、凋亡相关基因-2(ALG2)等蛋白分子的作用机制及其在疾病中的作用进行综述。     

氯霉素通过线粒体途径诱导白血病多药耐药细胞凋亡

多药耐药（MDR）是影响白血病治疗效果的主要障碍,因耐药机制的复杂性或耐药逆转药物临床应用的不良反应,致使目前尚未解决这一难题.研究发现多药耐药细胞可以阻断半胱天冬酶（caspase）途径介导的细胞凋亡，而线粒体介导途径可以绕过线粒体以上的耐药作用位点，完成凋亡过程。我们初步研究发现，线粒体蛋白合成抑制剂氯霉素具有抑制白血病细胞及白血病多药耐药细胞生长及周期阻滞作用，为此我们探讨了氯霉素诱导白血病多药耐药细胞凋亡的作用及其机制。     

砷剂抗癌作用机制研究进展

砷剂既是一种毒物,又可作为一种抗癌药物。大量研究表明砷剂可以作用于凋亡信号传导通路上的多个环节,通过与巯基氧化或交联,改变癌基因、抑癌基因及凋亡调控基因,调节与凋亡相关的信号通路,克服耐药等机制诱导肿瘤细胞凋亡;同时,砷剂也可通过诱导分化、阻抑周期转换及抑制肿瘤血管新生发挥抗肿瘤作用。砷剂具有广泛的临床应用前景。     

代谢重编程——克服血液肿瘤耐药性的潜在治疗靶点

血液肿瘤是指起源于造血系统的恶性肿瘤,主要包括白血病、多发性骨髓瘤和恶性淋巴瘤等。目前,血液肿瘤的治疗主要以放化疗结合靶向药物为主。虽然在治疗初期患者病情可以得到一定程度的改善,但在进一步治疗过程中,肿瘤细胞对化疗或靶向治疗的抵抗是导致治疗失败和疾病复发的主要原因。诸多研究表明,代谢重编程参与血液肿瘤的进展、耐药与肿瘤免疫,肿瘤细胞通过代谢调节以产生足够的能量供应并逃避抗肿瘤免疫监视。因此,深入研究肿瘤代谢重编程与多药耐药之间的相关性,对于逆转肿瘤耐药、阻止肿瘤复发具有重要意义。本文主要就血液肿瘤代谢重编程在治疗耐受中的研究进展及针对代谢重编程的肿瘤靶向治疗作一综述。     

砷剂抗癌作用机制研究进展

砷剂既是一种毒物，又可作为一种抗癌药物。大量研究表明砷剂可以作用于凋亡信号传导道路上的多个环节，通过与巯基氧化或交联，改变癌基因、抑癌基因及凋亡调控基因，调节与凋亡相关的信号通路，克服耐药等机制诱导肿瘤细胞凋亡；同时，胂剂也可通过诱导分化、阻抑周围转换及抑制肿瘤血管新生发挥抗肿瘤作用。砷剂具有广泛的临床应用前景。     

外泌体微小RNA在肿瘤无创诊断和靶向治疗中的研究进展

外泌体是一类由多种细胞分泌的脂质双分子层包裹的囊状结构, 内含多种蛋白质、脂质、信使RNA、微小RNA(miRNA)以及非编码RNA。外泌体miRNA在多种疾病中异常表达并参与细胞凋亡、细胞焦亡、细胞自噬等生理过程, 通过不同分子机制调节肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移过程, 并具有作为肿瘤无创诊断标志物的潜力。本文总结了外泌体miRNA调节多种肿瘤发生发展的作用机制及其无创诊断价值, 以期为外泌体miRNA作为肿瘤无创诊断标志物及作为分子靶点在肿瘤靶向治疗中的研究提供新的理论依据。     

热休克蛋白在白血病细胞凋亡和耐药中的分子机制

热休克蛋白(hsps)是一组普遍存在于各类细胞的具同源谱功能的高度保守的蛋白.hsps的活化和异常表达涉及多个凋亡信号传导通路和凋亡调节因子,其与化疗耐药及肿瘤的发生、发展密切有关.本文着重讨论了hsp27、hsp70、hsp90等在白血病细胞耐药和抗凋亡中的作用以及可能的分子机制.     

微小RNA调控肿瘤细胞耐药机制形成的研究进展

目前,多数恶性肿瘤常规化疗效果差、预后不良,是困扰临床工作的重要难题,而肿瘤细胞耐药性的产生是导致化疗失败的重要原因之一.经过积极化疗后,残存肿瘤干细胞耐药性的存在,可导致肿瘤细胞对多数化学药物敏感性降低,引起肿瘤复发、转移,最终危及患者生命.肿瘤细胞耐药性的形成机制较为复杂,涉及的信号分子及信号通路相对较多,其具体机制尚未完全阐明.根据目前相关研究,微小RNA(miRNA)与肿瘤耐药性的形成高度相关.miRNA通过对耐药机制进行靶向调节,对减少肿瘤细胞耐药性形成起着非常重要的作用.笔者拟就目前miRNA调控肿瘤细胞耐药机制形成的研究进展进行综述.     

白血病细胞自噬调控的研究进展

自噬是真核细胞内一种保守的自降解系统,参与多种生理病理过程。自噬体是自噬发生的典型特征,针对自噬体形成和降解的调节是自噬的主要调控环节。自噬具有促进细胞存活和死亡的双重特性,在某种程度上,自噬决定了细胞的存亡。自噬与肿瘤的关系十分密切,涉及到肿瘤的发生发展、转移及耐药。靶向自噬有可能成为治疗肿瘤和解决耐药的新策略。随着细胞自噬在白血病研究中的深入,将进一步阐明白血病细胞自噬的诱导和调控机制,为其治疗提供新的靶点和策略,或使白血病治愈成为可能。本文就自噬特征与调控、自噬与肿瘤、自噬与白血病及白血病细胞自噬的调控进行了综述。     

肿瘤细胞凋亡与多药耐药的研究进展

肿瘤细胞对多种抗癌药物产生抗药性是肿瘤化疗失败的重要原因。细胞凋亡与肿瘤细胞的多药耐药性之间存在密切联系。阐明其中相关机制,探究多药耐药肿瘤治疗的新策略是目前肿瘤防治研究的热点。现就肿瘤细胞凋亡与多药耐药领域的研究进展作一综述。     

三氧化二砷对肿瘤多药耐药的作用及其机制

多药耐药(MDR)是肿瘤化疗失败的主要原因,逆转MDR是肿瘤研究的热点。三氧化二砷通过膜糖蛋白、酶系统及凋亡调控基因等途径作用于肿瘤MDR。谷胱甘肽在其作用过程中有着重要的调控功能。     

外源性及内源性细胞凋亡机制研究进展

细胞凋亡是由一系列信号分子精密调控的程序性死亡过程,在光镜和电镜下,以细胞皱缩、染色质固缩、以及凋亡体形成为主要特征。细胞凋亡参与多种重要的生理过程,如免疫系统的正常发育及功能、新老细胞更替、胚胎发育、激素依赖性萎缩等。促凋亡与抗凋亡信号分子间平衡被打破是多种人类疾病的根源,如神经退行性疾病、缺血性损伤、自身免疫性疾病及多种肿瘤等。凋亡机制被完全阐明后将极大地改进其相关疾病的治疗策略。目前,细胞凋亡的信号传导大体分为两条基本途径：①外源性途径,由TNF—α,TRAIL,FAS—L等死亡受体介导;②内源性途径,由线粒体外膜通透性增加所介导。现就上述两条通路的分子机制进行综述。