EGFR-TKI在非小细胞肺癌中的研究进展

摘 要：肺癌是引起人类恶性肿瘤相关性死亡的主要原因,也是世界范围内发病率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌（NSCLC）是其主要类型。近年来,NSCLC的治疗取得重要突破,已由传统的手术、化疗和放疗,发展到精准分子靶向治疗时代和免疫治疗时代。NSCLC分子靶向治疗中,又以表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）研究最透彻,已广泛应用于EGFR突变人群中。一代EGFR-TKI已是EGFR突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗。一代EGFR-TKIs药物间疗效无显著性差异,不良反应发生率上厄洛替尼相对更低。二代EGFR-TKI疗效不亚于一代EGFR-TKI,对少见突变患者具有一定疗效。三代EGFR-TKIs作为后起之秀,对EGFR突变患者（包括T790M突变）疗效显著,对脑转移患者亦有作用。新时代下EGFR-TKI联合化疗、放疗、免疫及抗肿瘤血管治疗等其他治疗模式的探索初现成果,TKI联合其他抗肿瘤治疗给患者治疗带来新的选择和方向。EGFR-TKI治疗NSCLC在挑战与机遇中砥砺前行。     

非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药治疗策略再认识

【摘 要】肺癌是全球范围内首位癌性死亡因素,发病率、死亡率高,预后欠佳。作为一种分子靶向治疗手段,表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供了一个新的治疗方向,且疗效显著,然而不可避免的是EGFR-TKI耐药问题。鉴于Ⅰ／Ⅱ期临床试验结果,目前有关EGFR-TKI耐药治疗策略包括：EGFR TKI停药、继续EGFR-TKI、EGFR TKI+局部治疗、EGFR TKI+化疗、EGFR+其他分子靶向药物治疗、EGFR TKI再尝试、化疗、化疗+其他分子靶向药物治疗、EGFR TKI+免疫治疗等,前景值得期待。本文就当前NSCLC患者EGFR TKI耐药治疗进展作一综述。     

晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药后抗血管生成联合免疫检查点抑制剂作用机制的研究进展

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。EGFR突变促进免疫抑制性肿瘤微环境（TME），但研究发现经表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗后TME发生改变，这种改变可能为优化随后的免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗提供线索。临床前研究提示抗血管生成药物可以通过促进效应细胞浸润、减少免疫抑制等改善TME免疫抑制状态，增强ICIs疗效，ICIs也可促进血管正常化，两者具有协同抗肿瘤作用。EGFR-TKI耐药机制相对复杂，在缺乏特异性耐药机制患者中，单纯化疗或单纯ICIs获益有限，抗血管生成药物联合ICIs相关临床研究提示对于晚期EGFR-TKI耐药NSCLC患者可改善预后。全文就晚期EGFR突变NSCLC的TKI治疗对TME的影响、抗血管生成治疗联合ICIs的生物学原理、EGFR-TKI耐药后抗血管生成治疗联合ICIs相关临床研究等作一综述。     

非小细胞肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制及逆转

晚期非小细胞肺癌(non-small-cell lung carcinoma,NSCLC)的治疗以含铂双药联合化疗为标准治疗方案,多项研究表明,化疗药物对于NSCLC的疗效已经进入平台期,因此,寻求新的治疗方式已迫在眉睫。表皮生长因子受体(EGFR)在40%～80%的NSCLC中过表达,通过干预EGFR酪氨酸激酶信号转导已成为治疗NSCLC的主要方式。临床应用的EGFR抑制剂主要有EGFR单克隆抗体(monoclonal antibody,MAb)及特异性小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)。目前已证实EGFR-TKI的疗效肯定,但其原发性及继发性耐药是一个不容忽视的问题,且耐药机制复杂。文章对EGFR-TKI在临床中的应用,EGFR突变与TKI敏感性的关系,EGFR-TKI的耐药机制及逆转耐药的方法进行综述。     

非小细胞肺癌EGFR突变检测的研究和应用进展

近年来,靶向小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗中得到了广泛应用。对EGFR突变情况进行检测成为晚期NSCLC个体化治疗的重要前提。目前,EGFR突变的检测方法仍以组织检查为金标准,同时,细胞学及外周血EGFR突变检测亦得到良好发展。对EGFR突变水平进行定性及定量测定,可较为方便地预测EGFR-TKI的疗效,监测疾病的进展,并可较早地发现EGFR-TKI获得性耐药。本文对EGFR突变的定性及定量检测技术的应用进展作一综述。     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制及应对策略

 表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)对含有EGFR突变的非小细胞肺癌治疗效果较好,但仍有部分患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）原发耐药,而对TKI治疗敏感的患者最终无法避免继发耐药导致肿瘤进展,其主要分子机制是T790M突变和MET扩增。研究新的靶向治疗药物及联合应用药物克服耐药是目前临床科研的主题。     

EGFR 19与21号外显子突变的晚期非小细胞肺癌一线TKI治疗疗效差异的研究进展

摘 要：表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）19号外显子缺失和21号外显子的L858R点突变是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中最常见的EGFR突变类型,并且预示经EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）治疗给患者带来更优的生存获益。临床研究表明,这两种突变类型患者在EGFR-TKI治疗中的获益有差异。文章主要就EGFR 19与21号外显子突变的晚期NSCLC一线TKI治疗疗效差异的研究进展作一综述。     

EGFR基因突变NSCLC脑转移瘤放疗联合TKI研究现状

非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的患者预后较差,酪氨酸酶抑制剂(TKI)显著改善了表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变患者的预后。EGFR敏感突变与NSCLC的脑转移发生率相关并可能影响其放疗和药物治疗疗效,脑转移瘤的EGFR-TKI单药治疗和放疗均有效,二者联合是否较单一治疗改善EGFR基因突变的NSCLC脑转移患者的预后。回顾性研究提示先行放疗,尤其是立体定向放射外科联合治疗可能更具优势,但存在争议。因此,对EGFR基因突变NSCLC的脑转移放疗相关临床研究进展进行综述。     

EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展

非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移是NSCLC患者死亡的主要原因之一.表皮生长因子受体(EGFR)突变是EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗敏感性的关键靶点.EGFR-TKI单药或与经典治疗方案的联合均为NSCLC脑转移患者提供了有效治疗方案.尤其是,具有更强的穿越血脑屏障能力的新一代EGFR-TKI在克服TKI耐药、改善NSCLC脑转移预后中具有巨大的潜能.基于此,本文将就EGFR-TKI对非小细胞肺癌脑转移患者的治疗进展及相关临床试验的疗效结果进行综述.     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂用于非小细胞肺癌术后辅助治疗的研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI）在晚期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中的疗效肯定,但EGFR-TKI能否提高完全切除的NSCLC术后辅助治疗疗效不确切。部分研究发现在可切除的Ⅰ~Ⅲ期EGFR敏感突变肺腺癌患者中,辅助TKI治疗有使无疾病生存（disease free survival,DFS）获益的趋势,另一部分临床研究未能证实EGFR-TKI在术后辅助治疗有获益。造成各研究结果不一的原因很多,如人群选择、EGFR-TKI使用时长、耐药等。国内外目前一些设计比较合理的,对比EGFR-TKI化疗辅助治疗Ⅱ~ⅢA期EGFR敏感突变的NSCLC临床研究正在进行,值得期待。目前,早期NSCLC术后TKI辅助治疗仅限于临床试验,不建议作为临床常规治疗。     

米非司酮对子宫内膜癌HHUA细胞裸小鼠移植瘤生长作用的研究

目的探讨米非司酮(RU486)对人子宫内膜癌HHUA细胞裸小鼠移植瘤生长的抑制作用。方法体外培养人子宫内膜癌HHUA细胞,裸小鼠皮下接种HHUA细胞建立裸小鼠移植瘤动物模型,将荷瘤裸小鼠随机分为两组,分别应用米非司酮、精制花生油治疗4周。治疗期间观察各组裸小鼠生长情况、移植瘤体积、增殖率和形态,治疗结束后应用流式细胞术(FCM)检测各组裸小鼠移植瘤组织细胞周期时相的变化和细胞凋亡率;应用免疫组化技术检测基因Bcl-2和Bax蛋白的表达。结果米非司酮组裸小鼠移植瘤体积第3周明显减小,肿瘤增殖率明显降低(P<0.01)。4周治疗结束后米非司酮组裸小鼠移植瘤细胞G0/G1期比例升高(38.17±3.02)%,S期细胞比例(SPF)降低(43.87±4.29)%,与对照组比较差异均有显著性(P<0.05),移植瘤细胞凋亡率为(15.03±2.19)%,明显高于对照组(3.06±1.13)%(P<0.01);治疗组移植瘤细胞Bcl-2蛋白表达明显降低(1.9±0.61),而Bax呈现过度表达(4.0±1.28)(P<0.05)。结论抗孕激素米非司酮(RU486)能显著抑制人子宫内膜癌HHUA细胞裸小鼠移植瘤的生长,其抗肿瘤作用与调控细胞周期时相和诱导细胞凋亡相关。     

miRNA在肝癌发生与转移中的研究进展

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我国常见的恶性肿瘤。转移、扩散是其预后不良的主要原因。因此,探索肿瘤发生、发展和侵袭转移的分子机制,寻求新的治疗靶点,对于提高肝癌的疗效具有重要意义。microRNA简称为miRNA,通常长度为19-25个核苷酸,广泛存在于真核生物中,是一类高度保守的非编码的小分子单链RNA。miRNA通过与靶mRNA3’-UTR区完全或部分互补结合,导致靶区降解或转录后翻译抑制,从而调控靶基因的表达。miRNA具有癌基因和抑癌基因的作用,直接或间接参与肝癌发生和发展。     

CXCL12对宫颈癌细胞放射敏感性影响的实验研究

目的 探讨趋化因子12（CXCL12）在调控宫颈癌放疗敏感性中的作用。方法 采用阳离子脂质体法将CXCL12 siRNA转染至宫颈癌HeLa细胞（siRNA转染组）,另设置空白对照组和阴性对照组。采用不同剂量（4、8 Gy）照射上述各组HeLa细胞, CCK-8法检测细胞存活率,流式细胞仪检测细胞凋亡率,ELISA法和实时荧光定量PCR（QPCR）检测CXCL12表达变化,流式细胞仪检测CD44表达。结果 接受4 、8 Gy照射后siRNA转染组的细胞存活率分别为62.0％和44.0％,低于阴性对照组的79.0％和59.0％,差异有统计学意义（P＜0.05）;接受4 、8 Gy照射后siRNA转染组的细胞凋亡率分别为28.0％和51.0％,高于阴性对照组的21.0％和39.0％,差异有统计学意义（P＜0.05）。接受4 、8 Gy照射后siRNA转染组的CD44蛋白表达量为1.33±0.02和1.40±0.01,低于阴性对照组的1.55±0.02和1.85±0.02,差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 沉默CXCL12可通过抑制细胞增殖、促进细胞凋亡来增加宫颈癌细胞的放射敏感性,CXCL12可能为宫颈癌放疗提供新的增敏靶点。     

抗肿瘤药物对肾上腺机制影响的研究进展

多种抗肿瘤药物如激素类、化疗、靶向药物和免疫检查点抑制剂在发挥抗癌作用的同时对内分泌腺具有毒性作用,其中对肾上腺的影响逐渐受到临床重视。药物治疗相关的肾上腺功能不全若无法及时诊治,可导致肾上腺危象的发生甚至危及生命。本文将就抗肿瘤药物对肾上腺机制影响进行综述,为临床防治肿瘤患者的肾上腺功能异常提供指导。