肿瘤来源的外泌体在肿瘤微环境调控作用的研究进展

<正>肿瘤微环境是在肿瘤生长过程中,由肿瘤细胞、基质细胞(包括成肿瘤相关纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞、周细胞、血管内皮细胞及免疫细胞等)和细胞外基质等共同构成的局部动态环境[1]。肿瘤微环境在肿瘤发生、发展中的关键作用,是肿瘤的显著特征之一,与肿瘤细胞染色体不稳定性不同,肿瘤微环境中的基质细胞一般都比较稳定,因此成为肿瘤治疗的理想靶点。然而,限于对肿瘤微环境的了解,目前靶向肿瘤微环境成功治疗肿瘤的例子并不多。外泌     

OGR1与肿瘤微环境

肿瘤微环境曾被认为对肿瘤的生长和侵袭作用是微小的,现今人们已认识到其在肿瘤发展中扮演的角色是不可或缺的。肿瘤的一个共性是缺氧,低氧亦是肿瘤微环境的代表性特征之一,这些特性致使肿瘤细胞外氢离子浓度上升,pH下降(酸中毒),形成特异的酸性微环境。该酸性微环境不仅对肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、转移和治疗有重要影响;同时对免疫细胞,血管细胞和其他基质细胞的功能也具有一定作用。然而,肿瘤细胞感知和响应微环境中酸性pH的分子机制尚不清楚。有研究表明,有些受体和离子通道家族可以帮助细胞感知酸中毒,作为G蛋白偶联受体家族(G-protein coupled receptors,GPCRs)成员的卵巢癌G蛋白偶联受体1(OGR1)主要作用是由酸中毒激活并介导多个下游G蛋白信号传导途径,不仅可以调节肿瘤细胞转移和增殖,对免疫细胞的功能,炎症和血管形成也具有重要影响。本文论述了OGR1与肿瘤发生及其与肿瘤微环境,免疫反应和血管生成之间的关系。近些年来,GPCRs作为主要的药物靶标,对其pH敏感的GPCR小分子调节剂的开发已经成为研究热点。而对OGR1与肿瘤微环境相互作用之间的研究将为肿瘤的治疗和化学预防提供新策略。     

外泌体来源非编码RNA在肿瘤微环境中的作用及临床应用价值

肿瘤源性外泌体在肿瘤微环境中发挥重要作用。外泌体来源非编码RNA主要以三种途径在肿瘤微环境中传递，包括肿瘤细胞间相互交流、微环境细胞影响肿瘤细胞、肿瘤细胞影响微环境细胞。通过这三种方式，外泌体来源非编码RNA参与肿瘤进展的调控，影响肿瘤血管的生成、肿瘤的侵袭性、耐药性、干性、肿瘤代谢重编程和免疫逃逸等过程，并呈现出促进或抑制肿瘤发展的双重作用。外泌体具有膜性结构，其内容物能够抵抗胞外蛋白酶的降解，在体液中保持高度稳定，因此外泌体来源的非编码RNA有望成为多种癌症的诊断和预后指标。此外，在肿瘤治疗领域，可以利用外泌体递送非编码RNA进行靶向治疗，或者敲低或改造对肿瘤起促进作用的非编码RNA进行肿瘤治疗。本文综述了外泌体非编码RNA在肿瘤微环境中的通信机制和功能，包括其作用途径、效应、标志物价值和靶向治疗潜力，并指出了有待深入研究的问题，以期促进外泌体来源非编码RNA在肿瘤研究中的进展及在肿瘤诊疗中的应用。     

肿瘤微环境：多糖抗肿瘤治疗的新靶点

肿瘤微环境是在肿瘤生长过程中,由肿瘤细胞、免疫细胞、内皮细胞及细胞外基质等共同构成的局部稳态环境,在肿瘤演进的过程中起着非常关键的作用。其作为多糖抗肿瘤治疗新靶点的提出,为多糖类药物的研发提供了一个新的思路。本文总结了近几年来有关肿瘤微环境的研究进展,并对多糖在肿瘤微环境调控过程中存在的机制进行了综述。     

肿瘤微环境对肿瘤细胞能量代谢调节的研究进展

肿瘤细胞的生长不仅受到自身代谢的影响,同时肿瘤细胞与微环境内其他细胞之间存在营养竞争,并受肿瘤微环境变化的调节。肿瘤周围炎性微环境往往促使非肿瘤细胞发生适应性代谢变化,并分泌代谢物作为肿瘤细胞的替代营养来源,用以维持其生长和合成代谢日益增长的能量需求。本文对肿瘤细胞代谢变化及其如何受肿瘤微环境影响予以阐述,同时对微环境如何调节肿瘤干细胞代谢并导致肿瘤的发生进行阐述。     

自噬与间充质干细胞对肿瘤的影响及相互关系的研究进展

随着肿瘤研究的逐步深入,非肿瘤细胞及肿瘤微环境在肿瘤发生、发展中的作用正被科研工作者广泛关注。自噬与肿瘤的发生、发展、诊断、治疗以及预后均存在着密切联系,自噬增强或减弱对不同类型的肿瘤也具有不同的作用,或促进肿瘤发展或抑制其生长。而自噬是否可被调节、囊泡的形成机制以及在靶向治疗中的作用仍有待进一步研究。此外对于间充质干细胞(MSCs)研究表明,肿瘤细胞释放的细胞因子、酶类等可诱导MSCs向肿瘤原发灶迁移;同时与早期炎症微环境和肿瘤微环境共同作用还与肿瘤微环境相互作用;MSCs本身可发生恶变,并通过多种信号通路与肿瘤细胞互相作用,在不同的肿瘤或者不同的作用条件下即可表现出促进肿瘤细胞生长的作用,也可抑制其生长,然而具体的机制仍未明确。     

肿瘤微环境中免疫细胞的代谢研究进展

代谢重编程是细胞为满足能量需求,通过改变代谢模式来促进细胞增殖和生长的机制。肿瘤细胞通过Warburg效应等代谢重编程模式来供能,以促进自身的生存、生长与转移。肿瘤微环境即肿瘤细胞自身所处的内环境,其不仅包括肿瘤细胞本身,还包括与肿瘤细胞关系密切的基质细胞、免疫细胞等组分。肿瘤细胞通过分泌细胞因子、代谢产物等生化分子调控细胞之间的免疫功能、信号转导,并塑造一个缺氧、酸性、营养物质匮乏的肿瘤微环境,阻断免疫细胞的抗肿瘤效应。快速增殖的肿瘤细胞与免疫细胞竞争相对匮乏的营养物质,使得肿瘤细胞本身就可营造一种免疫抑制的微环境。在免疫抑制的肿瘤微环境影响下,免疫细胞通过代谢重编程的方式来产生耐受表型相关的代谢适应,以满足自身需求,并发挥抗肿瘤或免疫抑制的功能。免疫细胞对肿瘤细胞的反应主要依赖于其特有的代谢途径,这与免疫细胞的类型与功能有关。免疫细胞的功能特性与肿瘤的免疫治疗效果直接相关。调节免疫细胞的代谢途径,可为肿瘤治疗提供良好的方向。该文阐述肿瘤微环境中免疫细胞的主要代谢途径,总结其代谢特征与免疫功能的关系,讨论代谢通路调节免疫细胞功能的作用机制,以期为改造肿瘤免疫抑制微环境及改善肿瘤免疫治...     

肿瘤微环境与肿瘤细胞放射敏感性关系的研究进展

肿瘤放射治疗（放疗）是肿瘤治疗的重要手段之一。然而,电离辐射等因素可改变肿瘤微环境,而其微环境对电离辐射产生抵抗性,降低肿瘤细胞的放射敏感性,这已成为肿瘤放疗的瓶颈、复发的根源。为此,本文主要综述肿瘤微环境中肿瘤细胞放射敏感性的差异、缺氧微环境诱导肿瘤细胞的辐射抗性、肿瘤细胞DNA损伤修复与放射敏感性、肿瘤基质和干细胞对放射敏感性的影响及肿瘤细胞凋亡和自噬与放射敏感性等方面内容,以加深对肿瘤微环境与肿瘤细胞放射敏感性之间关系的理解,并对辐射抗性的肿瘤细胞及其肿瘤干细胞采取可能的干预措施,达到有效治疗肿瘤的目的。     

肿瘤微环境中间质细胞对肿瘤的作用

肿瘤微环境中存在大量的间质细胞,如炎性细胞、内皮细胞、脂肪细胞、肿瘤相关成纤维细胞等,这一系列的细胞与肿瘤细胞相互作用,分泌多种细胞因子,在促进肿瘤细胞生长、增殖的同时,也为肿瘤细胞的侵袭转移及逃避机体免疫系统的攻击提供了必要的条件。明确肿瘤与微环境尤其是间质细胞的关系,进而明确在肿瘤发生、发展、转移过程中发挥重要作用的关键分子,寻找其相对应的靶点,对于肿瘤的诊断及治疗具有重要的意义。     

乳腺癌非特异性免疫微环境的研究进展

乳腺癌肿瘤免疫微环境,即浸润到乳腺肿瘤内部的免疫细胞及所分泌的活性介质等与肿瘤细胞共同构成的局部内环境,对肿瘤的生长、增殖及转移有着重要调控作用。除了由获得性免疫反应T淋巴细胞介导特异性抗肿瘤免疫反应的肿瘤杀伤效应,由NK细胞、树突状细胞、髓源性抑制细胞、肿瘤相关巨噬细胞、IL、趋化因子、TNF-α和TGF-β等非特异性免疫细胞及分子所介导的非特异性免疫反应作为抗肿瘤免疫的第一道防线,在清除肿瘤细胞、抑制其增殖具有重要作用。本文就近年来乳腺癌肿瘤微环境中参与非特异性免疫效应的相关机制研究作简要综述。     

肿瘤微环境中的免疫因素与肿瘤自噬

肿瘤中,免疫与肿瘤自噬对肿瘤的发生发展都发挥着重要作用,两者之间存在复杂的相互联系。在肿瘤微环境中,细胞因子、免疫球蛋白和免疫相关细胞均参与了肿瘤自噬的调控,同时肿瘤细胞自噬又可以影响肿瘤内的免疫反应。本文综述了肿瘤微环境中的免疫因素与肿瘤自噬的关系。     

脑胶质瘤微环境中非肿瘤细胞的作用研究进展

胶质母细胞瘤治疗效果不佳,以肿瘤细胞为中心的治疗策略难以遏制胶质母细胞瘤的恶性进展。除肿瘤细胞之外,胶质瘤微环境中存在大量非肿瘤细胞以及可溶性细胞因子。非肿瘤细胞包括内皮细胞、周细胞、小胶质细胞/巨噬细胞、间充质细胞、星形胶质细胞、神经元等;上述非肿瘤细胞成分与胶质瘤细胞形成一个有机体并调控胶质瘤的恶性进展。胶质瘤微环境的研究已取得一定进展,有助于开发全新的以非肿瘤细胞为靶点的治疗方法并改善胶质瘤患者预后。本文总结了研究较为广泛的内皮细胞、周细胞、小胶质细胞/巨噬细胞、星形胶质细胞、神经元和间充质细胞与胶质瘤细胞之间的关系以及相应的转化研究,展望了未来基于肿瘤微环境治疗胶质瘤的挑战与机遇。     

体外三维培养技术在肿瘤中的应用及进展

肿瘤是一种由多种致癌基因功能的获得,抑癌基因功能的丢失以及环境因素共同决定的复杂疾病。肿瘤细胞的表型异质性、细胞生物学背景以及肿瘤微环境是决定肿瘤发展过程的关键因素。体外三维细胞培养（three-dimensional cell culture,3DCC）可以更好地模拟真实的肿瘤细胞微环境,对探索肿瘤的发生、侵袭以及转移的分子机制起到了决定性作用。本文将结合近年来相关文献,对3DCC的建立方法及其在恶性肿瘤中的应用进展作一综述。     

非细胞机制介导的肿瘤微环境与肿瘤多药耐药

肿瘤微环境已经成为肿瘤发生、发展不可缺少的重要环节,肿瘤的耐药不仅是肿瘤细胞遗传物质的改变,也与肿瘤所处的微环境相关联。而肿瘤微环境是一个复杂的体系,它即由各种细胞介导产生的微环境,同时也包括各种生理因素而造成的微环境,如缺氧、微酸、较高的肿瘤组织间隙液压（IFP）。在肿瘤耐药的发生过程中他们相互交叉地共同改变着肿瘤内环境而最终导致肿瘤耐药的形成。本文将从非细胞机制介导的肿瘤微环境所致的肿瘤耐药做一综述。     

靶向TAM的抗肿瘤治疗进展

恶性肿瘤中除肿瘤细胞外尚包含非肿瘤细胞成分,即成纤维细胞、内皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和细胞外基质,被称之为肿瘤微环境。肿瘤细胞和肿瘤微环境的相互作用对于肿瘤的发生发展极为重要,其中巨噬细胞具有极为重要的作用。巨噬细胞是人体     

肿瘤相关巨噬细胞在多发性骨髓瘤发病机制中的作用

多发性骨髓瘸（multiple myeloma,MM）是一种起源于B细胞系的恶性单克隆性浆细胞疾病,临床主要表现为贫血、溶骨性病变、骨痛、免疫缺陷和肾功能不全等.MM的发病机制目前尚未明确,但其发生发展与骨髓微环境密切相关.肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages,TAMs）作为骨髓微环境的一类炎性细胞,对MM的发病起着重要作用.TAMs主要由循环中的单核细胞募集进入肿瘤组织中,在肿瘤细胞来源的一些细胞因子的刺激作用下,分化为成熟的巨噬细胞,具有不同于炎症环境中的巨噬细胞的特定表型及功能.TAMs可分泌多种细胞因子,促进肿瘤生长、侵袭、转移以及血管新生;TAMs也具有免疫抑制作用,抑制适应性免疫应答,促进肿瘤免疫逃逸;TAMs还可通过促进异常血管新生、影响药物在血液中的运输以及削弱肿瘤细胞凋亡信号等途径诱导肿瘤细胞耐药.因此,TAMs可能成为治疗MM的一个靶点.现就TAMs及其在MM发病机制中的作用作一述评.     

中医药干预对肿瘤微环境影响研究进展

肿瘤微环境包括肿瘤新生血管、缺氧及酸性环境、炎症系统及免疫系统、细胞外基质等,对肿瘤细胞的生长及转移也起到了至关重要的作用。因此,肿瘤的治疗除了从肿瘤本身入手,更应该注重从肿瘤微环境这一靶点着手。中医药可通过改善肿瘤微环境来防止肿瘤的复发和转移,从而为中医药治疗肿瘤开拓一片新天地。     

肿瘤相关巨噬细胞与乳腺癌的研究进展

巨噬细胞是机体免疫细胞中的重要组成成分,其长期以来其被视为抗肿瘤的保护因素。但新近却发现在肿瘤微环境中,巨噬细胞一方面可直接刺激肿瘤细胞生长和转移,另一方面可通过分泌一些生长因子和细胞因子等来增强肿瘤细胞的浸润、转移能力,并通过促进肿瘤血管淋巴管生成,抑制微环境的免疫反应促使肿瘤的     

细胞凋亡与肿瘤微环境作用的研究进展

细胞凋亡即程序性死亡,是一种受基因调控的自主死亡方式,在调节机体正常发育和维持自稳态中发挥重要作用。逃避凋亡是肿瘤细胞的特征之一,肿瘤细胞运用多种方式使促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的活性异常起到抗凋亡作用。在肿瘤微环境中,凋亡细胞一方面可直接释放抗炎性介质或间接诱导邻近细胞抗炎症反应,抑制机体抗肿瘤免疫反应,另一方面通过释放一系列细胞因子,加强巨噬细胞对凋亡细胞快速清除作用,促进免疫耐受的形成。回顾近年来细胞凋亡与肿瘤微环境及免疫逃逸的研究进展,有利于进一步深入理解肿瘤与其微环境的相互作用,有助于更好地为肿瘤治疗提供治疗策略,最大化发挥抗肿瘤作用。     

痰浊与肿瘤微环境的相关性探讨

肿瘤细胞由于生长迅速,能量代谢异常以及特定蛋白的自身调节,导致形成和维持一个不适合正常细胞生存的细胞微环境,同时这种微环境又保证了其发生、增殖、侵袭与转移。细胞生存的微环境主要由细胞间质及其所含成分参与构成,其对细胞内外物质传递及代谢的作用,与津液的滋润和濡养作用相似,而痰浊正是体内津液代谢异常导致的最主要病理产物。因此探讨痰浊与肿瘤细胞微环境的相关性。有助于阐明痰浊的物质基础,并且有可能成为中西医结合抗肿瘤研究的新切入点。