盐酸伊伐布雷定对单硝酸异山梨酯在比格犬体内的药动学影响

目的 研究盐酸伊伐布雷定对单硝酸异山梨酯在比格犬体内的药动学影响.方法 采用HPLC法测定单硝酸异山梨酯单独给药或联合盐酸伊伐布雷定给药后不同时间比格犬体内的血药浓度,采用非房室模型计算单硝酸异山梨酯药动学参数.结果 单硝酸异山梨酯单独给药及与盐酸伊伐布雷定联合使用后,在比格犬体内单硝酸异山梨酯的主要药动学参数差异无统计学意义(P<0.05).单硝酸异山梨酯联合盐酸伊伐布雷定给药相对单硝酸异山梨酯单独给药的生物利用度为100%.结论 盐酸伊伐布雷定与单硝酸异山梨酯联合用药后对单硝酸异山梨酯在比格犬体内的药动学过程无影响.     

The effect of food on the absorption of slow-release isosorbide-5-mononitrate tablets

Summary The influence of food on the absorption characteristics of slow release isosorbide-5-mononitrate tablets was investigated in 10 normal healthy volunteers.There were no differences in the peak concentration achieved or the area under the curve, but the peak concentration occurred later when the drug was administered after food. The apparent elimination half-life ranged from 4.7 to 10.1 h.Bioavailability of slow-release isosorbide-5-mononitrate is therefore unaffected by food, but there is a slower rate of absorption.     

高效液相色谱-质谱联用测定人血浆中单硝酸异山梨酯

目的:建立高效液相色谱-质谱联用法测定人血浆中单硝酸异山梨酯浓度.方法:应用Zorbax DB-C18柱(5 μm,2.1 mm×150 mm),流动相A为3 mmol·L-1醋酸铵溶液(含冰醋酸0.022%),流速0.17 mL·min-1,流动相B为甲醇-乙腈(85∶15),流速0.03 mL·min-1.采用四极杆质谱检测器大气压电喷雾离子源(ESI),负离子检测.结果:线性范围为6.25～1 200 μg·L-1,相对回收率接近100%,日内、日间RSD均小于6%.结论:方法灵敏、快速、重现性好,可用于临床血药浓度监测和药动学研究.     

气相色谱法测定5-单硝酸异山梨酯血药浓度

目的建立毛细管气相色谱-电子捕获检测法(GC-ECD)测定人血浆中5-单硝酸异山梨酯浓度的方法。方法以对硝基苯乙腈为内标,血样经乙醚正己烷(41)一次提取后,采用HP-50+毛细管柱测定。结果检测浓度在10～1000ng·ml     

LC-MS／MS法测定人血浆中单硝酸异山梨酯的浓度

目的:建立高效液相色谱-质谱联用法测定人血浆中单硝酸异山梨酯浓度。方法:选用 Zorbax Eclipse XDB—C_(18)色谱柱,以甲醇-10 mmol·L~(-1)醋酸铵为流动相,采用梯度洗脱进行分离,样品用甲醇进行蛋白沉淀后进样,选用3200QTRAP 型质谱仪的多重反应监测(MRM)扫描方式进行检测。结果:单硝酸异山梨酯的线性范围为5.0～1000.0ng·mL~(-1),定量下限和最低检测限分别为5.0和0.5 ng·mL~(-1)。准确度与精密度结果显示方法日间、日内变异均小于15%,相对偏差-4.5%～4.6%,方法提取回收率大于85%,稳定性较好。结论:本研究所建立的方法快速、灵敏、专属性强、重现性高,可用于单硝酸异山梨酯人体药物动力学试验。     

超高效液相色谱-飞行时间质谱联用法测定人血浆中单硝酸异山梨酯

目的:建立测定人血浆中单硝酸异山梨酯的超高效液相色谱-飞行时间质谱联用法。方法:应用ACQUITY UPLC HssT3(1.8μm,2.1 mm×50 mm)色谱柱,以乙腈-0.1%甲酸水为流动相,梯度洗脱进行分离,流速0.50 mL·min-1。采用飞行时间质谱检测器,大气压电喷雾离子源(ESI),负离子全扫描检测。结果:血浆中内源性物质不干扰测定,每个样品分析时间为3.0 min,本法线性范围为0.02～1.00μg·mL-1,提取回收率为98.6%～109.0%,日内和日间的RSD分别小于8.7%和10.6%。结论:该方法灵敏、快速,重现性好,可用于单硝酸异山梨酯临床血药浓度监测和药动学研究。     

First data on effects and pharmacokinetics of isosorbide-5-mononitrate in normal man

Summary Isosorbide-5-mononitrate (IS-5-MN) 5, 10, 20, 30, 40 and 50 mg were administered orally to 2 healthy male volunteers. The pharmacological effect was determined using digital pulse plethysmography and the orthostatic tilting test, and at the same time side effects were monitored. The threshold of oral activity of IS-5-MN was found to be 5 mg. The maximum response was reached with doses of 20–30 mg. The duration of action of this dose was approximately 8 h. Higher doses did not lead to any further increase, but rather to a decrease in the pharmacological response, while the side-effects, such as headaches, dizziness and nausea, became more prominent. In a randomized, double-blind, three-way cross-over study in 11 female volunteers IS-5-MN 30 mg proved to be more potent with respect to pharmacological activity than sustained released ISDN 20 mg (isosorbide dinitrate), whereas there was no difference in side-effects. Thus, it can be estimated that IS-5-MN 20 mg is approximately equivalent to 20 mg sustained released ISDN. IS-5-MN is rapidly absorbed after oral administration and the maximum concentration in serum was reached 1.2±0.2 h after doses of 10 to 50 mg. The pharmacokinetics showed dose-linearity. The compound was eliminated with an average half life of 4.04±0.16 h, which is appropriate for a reasonably prolonged duration of action without the need for a sustained release formulation.     

血浆中单硝酸异山梨酯的高效液相色谱法测定

目的 :建立了高效液相色谱法测定血浆中单硝酸异山梨酯浓度。方法 :采用硅胶分析柱 ,以二氯甲烷 -正己烷 -乙腈 -甲醇 (92∶4∶1 5∶2 5 )为流动相 ,卡马西平作内标。样品在碱性条件下用二氯甲烷萃取浓集后进样 ,2 34nm波长下检测 ,按内标法定量。结果 :标准曲线在 2 5～ 16 0 0 μg·L-1范围内有良好线性 ,最低检测浓度为 10 μg·L-1,方法回收率为 96 %～ 10 4% ,日内RSD小于 4 5 % ,日间RSD小于 5 %。结论 :本法具有快速简便 ,灵敏准确等特点 ,已用于单硝酸异山梨酯缓释制剂生物利用度测定 ,结果良好。     

5-单硝酸异山梨酯脉冲控释片的家犬体内药动学

目的：考察5-单硝酸异山梨酯（IS-5-MN）脉冲控释片在家犬体内药动学特征及相对生物利用度。方法：采用随机化方法将家犬6条分成两组，以市售单硝酸异山梨酯片为对照制荆，交叉灌服自制IS-5-MN脉冲控释片和市售单硝酸异山梨酯片，采用气相色谱电子捕获法测定血药浓度，考察自制IS-5-MN脉冲控释片在体内的脉冲控释效果。结果：Ⅲ型（体外时滞为3h的脉冲片）IS-5-MN脉冲控释片在家犬体内的时滞为2．6h，市售IS-5-MN片的时滞为0．25h，而Cmax、AUC等两者无明显差异。结论：本研究制备的脉冲释放制剂为防治心血管疾病凌晨发作提供了一个良好的剂型选择，达到了设计要求。     

毛细管气相色谱法测定人血浆中5-单硝基异山梨醇酯

目的:建立测定人血浆中5-单硝基异山梨醇酯(IS-5-MN)浓度的气相色谱检测法.方法:分析柱为HP- 5毛细管柱,进样口、色谱柱及检测室温度分别为210、160及200℃,检测器为~(63)Ni电子捕获检测器.采用乙酸乙酯萃取血浆中IS-5-MN及内标 2,4-二硝基甲苯.结果:IS-5-MN血药浓度在10～800ng/ml范围内线性关系良好(r=0.999 8),最低检测浓度为5ng/ml,日内及日间差异均小于10%.结论:本方法适用于IS-5-MN的药物动力学研究.     

两种单硝酸异山梨酯缓释制剂的人体生物利用度比较

目的:比较5-单硝酸异山梨酯(5-ISMN)缓释胶囊和缓释片在健康受试者体内的生物利用度以及药物吸收特性.方法:受试者单剂量交叉po 2种5-ISMN缓释制剂,毛细管气相色谱法测定血浆中药物浓度,计算生物利用度参数.结果:缓释胶囊剂和缓释片剂的C_(max)分别为196和210ng/ml、t_(max)为4.48和4.67h,AUC_(O-∞为3936和3890(h·ng)/ml.胶囊剂相对于片剂的生物利用度为101.18%.两种缓释制剂的C_(max)、t_(max)和AUC_(O-∞)无统计学差异.但是缓释胶囊剂在给药后的30min内血药浓度显著高于缓释片剂.结论:两种5-1SMN为生物等效制剂.     

健康人乙醛脱氢酶2基因型对5-单硝酸异山梨醇酯缓释片药代动力学影响的研究

目的：探讨乙醛脱氢酶2基因（ALDH2）Glu504Lys（G504A）多态性对中国健康受试者口服5-单硝酸异山梨醇酯缓释片（IS-5-MN）药代动力学的影响。方法：在45例人群中筛选受试者,受试者单次口服IS-5-MN60mg,采集服药后36h内不同时间点的血样,HPLC-MS测定IS-5-MN的药物浓度。利用PCR-RFLP方法对ALDH2进行基因分型,分析不同基因型对IS-5-MN药代动力学的影响。结果：在45例人群中筛选出22名受试者,其中野生型纯合子13例,杂合子9例。两组基因型的IS-5-MN血药浓度和tmax差异没有统计学意义;尽管G/G基因型与G/A基因型相比,Cmax和AUC0-t分别升高了12.4%和15.3%,但差异均无统计学意义。结论：初步观察未发现ALDH2基因多态性与IS-5-MN的药代动力学有关。     

5-单硝异山梨酯针剂静脉滴注对急性心肌梗死患者心功能的影响

目的：探讨5-单硝异山梨酯(IS-5-MN，鲁南欣康)对急性心肌梗死(AMI)患者心功能的影响。方法：对64例AMI心功能为Ⅱ～Ⅲ级的患者进行静脉滴注IS-5-MN与硝酸甘油治疗的临床对比观察，并于治疗前后进行核素心肌显像及核素心室造影，以估测心肌缺血面积和判断左室功能改变。结果：两组治疗3周后心肌缺血面积和心肌功能较治疗前均有所改善。IS-5-MN治疗效果明显优于硝酸甘油组。梗死后心绞痛及室壁瘤发生率也较对照组明显下降。结论：IS-5-MN静脉滴注治疗有利于AMI后心肌灌注和心功能的恢复。     

Clinical chronopharmacology of oral sustained-release isosorbide-5-mononitrate in healthy subjects

Summary In 10 healthy male subjects the pharmacokinetics and haemodynamic effects of sustained-release isosorbide-5-mononitrate 60 mg (IS-5-MN) were studied after oral administration at two different times in the day (08.00 h and 20.00 h). Effects on blood pressure and heart rate after 3 min standing upright were measured in relation to the individual circadian control values.The pharmacokinetic parameters (C_max, t_max, AUC, t_1/2) did not differ after morning and after evening dosing, t_max being 5.2 h and 4.9 h, respectively. In contrast, the cardiovascular effects of IS-5-MN were clearly circadian phase-dependent. The maximum decrease in blood pressure decrease and increase in heart rate occurred significantly earlier after the evening (BPsys 2.8 h; BPdia 2.9 h; HR 3.8 h) than after the morning dose (BPsys 5.0 h; BPdia 6.0 h; HR 5.2 h). Thus, the peak haemodynamic effects coincided with the peak drug concentration after the morning dose, whereas the peak effect was in advance of the peak drug concentration after the evening dose of IS-5-MN.The data provide evidence of circadian phase-dependency in the dose-response relationship of oral IS-5-MN.     

单硝酸异山梨酯渗透泵型控释片的制备及体外释药机制考察*

目的:制备单硝酸异山梨酯渗透泵型控释片(ISMN-OPT)并考察其体外释药机制。方法:制备了IS- MN-OPT;通过以不同渗透压和不同pH值的溶液为体外释药介质、不同溶出仪转速为释放条件,进行体外释放试验,考察ISMN-OPT的释药机制。结果:制备的3批ISMN-OPT,18h内体外释放曲线拟合符合零级过程。结论:IS- MN-OPT主要以渗透泵机制释放,所制备的ISMN-OPT,工艺稳定,能达到最初设计要求。     

Pharmacokinetics of isosorbide-5-nitrate in renal failure

Summary The pharmacokinetics of the antianginal drug isosorbide-5-nitrate (IS-5-N) was studied in 20 patients with varying degrees of chronic renal failure after repeated oral doses of standard 20 mg tablets t.d.s. Blood samples were taken in the steady state on the 2nd and 28th days, and the plasma level was assayed by HPLC. There was no statistically significant difference in C _max ^ss , t_1/2 and AUC _0–8 ^ss between the 2nd and 28th days, nor was a difference found between patients with mild and severe renal failure.     

长效5-单硝酸异山梨醇酯对健康人血压以及血管弹性功能的动态影响

目的研究长效5-单硝酸异山梨醇酯(抗心绞痛药)对健康人外周动脉血压、中心动脉血压以及血管弹性的动态影响。方法采用自身对照实验设计,18例健康成年男性,早7:00空腹单次给药60 mg;比较服药前1天和服药当天从6:30到23:00期间的血压、脉搏波和心率的变化情况。结果服用5-单硝酸异山梨醇酯后,中心动脉脉压和反射波增加指数均下降,与前1天的基线相比有显著性差异(P<0.05);收缩压和舒张压和心率没有明显变化。结论5-单硝酸异山梨醇酯能明显改善血管顺应性和降低中心动脉脉压。     

5-单硝酸异山梨酯对兔离体隐动脉交感嘌呤能缩血管反应的影响

采用兔离体隐动脉血管环张力实验及电场刺激诱发交感嘌呤能血管收缩实验，观察5-单硝酸异山梨酯(isosorbide-5-mononitrate，ISMN)对交感嘌呤能缩血管反应的作用，并分析其作用机制。结果表明，电场刺激(电压15 V，波宽1 ms，时程1 s)诱发兔离体隐动脉(去内皮)产生血管收缩反应。该收缩反应呈频率(2～16 Hz)依赖性，可被0.1 μmol·L^-1河豚毒素(tetrodotoxin)完全抑制。α₁受体阻断药哌唑嗪(1 μmol·L^-1)对2～8 Hz电刺激诱发的血管收缩反应无影响。P2X₁受体激动药α,β-亚甲基ATP(3 μmol·L^-1)脱敏P2X₁受体，同时联合应用哌唑嗪(1 μmol·L^-1)完全抑制电刺激诱发的血管收缩反应。采用一个标本一个浓度给药时，ISMN(0.1 mmol·L^-1)显著抑制8 Hz电刺激诱发的血管收缩反应，在0.3及1.0 mmol·L^-1时ISMN显著抑制各频率电刺激诱发的血管收缩反应； 1.0 mmol·L^-1 ISMN对电刺激诱发的血管收缩反应的抑制率分别为46%(2 Hz)、 47%(4 Hz)、 34%(8 Hz)和22%(16 Hz)。ISMN(0.3及1.0 mmol·L^-1)对外源性去甲肾上腺素(0.01～100 μmol·L^-1)或腺苷三磷酸(1 mmol·L^-1)诱发的血管收缩反应无影响。以上结果提示，ISMN显著抑制电场刺激诱发的交感嘌呤能血管收缩反应，其作用机制可能是ISMN作用于交感神经末梢突触前膜抑制嘌呤能神经递质产生的血管收缩反应。     

尼索地平对单硝酸异山梨酯在小鼠体内组织分布的影响

目的考察尼索地平对单硝酸异山梨酯在小鼠体内组织分布的影响。方法 30只健康昆明种小鼠,♂,随机分成2组,分别为单独给药组和联合给药组,HPLC测定组织中单硝酸异山梨酯的浓度。结果小鼠组织中单硝酸异山梨酯浓度在给药后0.083 h为小肠>胃>心>肝>肾,给药后0.5 h为胃>小肠>肾>心>肝。胃中最大浓度出现时间因给药方案不同而异:单独给药组在给药后0.5 h单硝酸异山梨酯浓度最大,联合给药组在给药后0.083 h浓度最大。胃中单硝酸异山梨酯最大浓度,2组具有显著性差异(P<0.05)。结论尼索地平对单硝酸异山梨酯在小鼠组织中的分布具有一定影响。     

5—单硝酸异山梨酯缓释片相对生物利用度及药物动力学

目的：比较５－单耠酸异山梨酯（５－ＩＳＭＮ）缓释片产普通片的相对生物利用度和药物动力学，进行相对生物利用度及药物动力学参数测定。方法：１０名男性健康受试者交叉ｐｏ给药５－ＩＳＭＮ缓释片４０ｍｇ和普通片２０ｍｇ，以硝酸异山梨互为内标，用毛细管气相色谱－电子捕获（ＧＣ－ＥＣＤ）检测法测定人血浆中５－ＩＳＭＮ的浓度。结果：：两种剂型的药－时曲线均符合一室模型，单剂量时缓释片和普通片的ＡＵＣ０－∞分别为（