基质金属蛋白酶和心肌梗死后心室重构

心肌梗死后心室重构是慢性心力衰竭发展的重要病理基础，延缓或阻止心室重构已成为慢性心力衰竭的主要治疗方法。基质金属蛋白酶是一组与心室胞外基质重构有关的水解酶，抑制基质金属蛋白酶的表达和活性对心室重构的防治有重要意义。     

心脏肥大细胞与心肌梗死后心室重构

在心脏组织内,肥大细胞存在于心肌之间和靠近血管的位置.近年来对于心脏肥大细胞(CMC)在急性心肌缺血中作用的研究有升温之势.心肌梗死时,CMC数量增多功能处于活跃状态,并释放介质.随着心肌梗死后心肌的坏死,开始了大规模心室重构的调节过程.CMC释放的介质可以激活基质金属蛋白酶,后者参与了心肌梗死后的心室重构过程.目前有...     

中期因子对大鼠急性心肌梗死后心室重构和基质金属蛋白酶9水平的影响

目的探讨中期因子(MK)对大鼠急性心肌梗死(AMI)后心室重构及血清基质金属蛋白酶9(MMP-9)水平的影响。方法雄性Wistar大鼠60只采用随机数字抽样法分为4组,每组15只:空白组(Control组),伪手术组(Sham组),AMI组,MK治疗组(MK组)。结扎大鼠左冠状动脉前降支制作AMI模型,模型建立成功后,MK组立即给予MK心肌注射。4周后,取各组剩余大鼠称重,测血流动力学指标;ELISA法测定血清MMP-9水平;心脏称重,计算心体比;取心尖部分切片,一部分MASSON染色,测定左心室游离壁梗死区厚度、长度和梗死面积,心肌梗死区及非梗死区胶原容积分数(CVF),另一部分HE染色,观察毛细血管生成情况。结果 A MI组较Control组和Sham组心室重构和心功能受损明显(P<0.05),血清MMP-9水平明显升高[(6.93±0.09)ng/ml比(4.66±0.06)ng/ml和(4.71±0.06)ng/ml,均为P<0.05];MK组较AMI组心室重构程度轻、心功能改善明显(P<0.05),血清MMP-9水平明显降低[(5.33±0.06)ng/ml比(6.93±0.09)ng/ml,P<0.05 ]。结论 AMI后立即给予MK能够有效抑制心室重构,改善心功能;降低血清MMP-9水平是MK发挥心肌保护作用的途径之一。     

小檗碱抑制心肌梗死后心室重构的作用

目的探讨小檗碱对心肌梗死后心室重构的影响。方法结扎新西兰兔左冠状动脉前降支,制作急性前壁心肌梗死模型。5d后随机分为治疗组[n=14,小檗碱8mg/（kg·d）,耳缘静脉注射,连续5d]和对照组（n=14,注射等量生理盐水,连续5d）。干预后4周分别行血流动力学检查,测量体质量及左、右心室重量;通过免疫组织化学法检测基质金属蛋白酶（MMP）-2、MMP-9表达。结果治疗组与对照组比较,左心室重量/体质量（LVW/BW）[（1.55±0.12）×10^-3比（1.69±0.13）×10^-3,P〈0.05]、左室舒张末压（LVEDP）均显著降低（4.76±3.56mmHg比8.21±5.88mmHg,P〈0.05）,左室内压最大上升速率（±dp/dtmax）和最大下降速率（-dp/dtmax）显著增加（1.54±0.26mmHg/ms比1.10±0.27mmHg/ms,P〈0.05;1.67±0.38mmHg/ms比1.21±0.33mmHg/ms,P〈0.05）;同时梗死周边正常心肌组织MMP-2、MMP-9分布率显著减少（53.9%±3.1%比88.8%±4.5%,P〈0.05及49.1%±3.9%比94.2%±6．2％,P〈0．01）。结论小檗碱抑制心肌梗死后心室重构,推测和减少心肌组织MMP生成有关。     

苯妥英钠对大鼠急性心肌梗死后心室重塑的影响

目的 探讨苯妥英钠促进心肌梗死后组织修复的机制.方法 将175只Wistar大鼠随机分为苯妥英钠组、对照组和假手术组三组.苯妥英钠组及对照组开胸结扎冠状动脉,建立AMI模型.造模后苯妥英钠组腹腔注射苯妥英钠100 ms/(ks·d),对照组腹腔注射等量的生理盐水;假手术组开胸后不结扎冠状动脉,亦不用药.分别于造模后第1、3、7、14 d时各处死动物61只,取心室分为两部分,一部分用组织学方法分析Ⅰ/Ⅲ型胶原比值、心肌横断面积、胶原容积分数和梗死区厚度;另一部分分割为梗死区和非梗死区,采用Gelatin Zymography测定梗死区基质金属蛋白酶(MMP)-2和MMP-9活性.结果 苯妥英钠组14 d时梗死区厚度大于对照组(P＜0.01),非梗死区心肌横断面积14 d时小于对照组(P＜0.01);梗死区胶原容积分数整体呈上升趋势,在同一时间点高于对照组,14 d时变化尤为明显(P＜0.01).梗死区MMPs活性明显高于假手术组,其中MMP-9活性在1 d后迅速升至最高峰,此后逐渐下降,14 d时尚未回至正常水平,而MMP-2活性则持续升高,14 d时最高,并有继续上升趋势.对照组整体变化趋势与苯妥英钠组相同,但后者MMPs活性增强更为明显,1 d时活化型MMP-9已表现出这一特点.结论 苯妥英钠可促进AMI后早期梗死区胶原合成,有效减缓早期梗死区的膨展;MMP-2和MMP-9活性在AMI后呈现动态升高趋势;苯妥英钠通过加强这一变化、促进炎症反应的进程,从而加速梗死区的自身修复.     

介入时机与西洛他唑对非ST段抬高型心肌梗死后左心室重构的影响

目的 探讨非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)后血浆基质金属蛋白酶(MMP)的变化及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)时机、西洛他唑对NSTE MI后左心室重构的影响.方法 连续入选行PCI的NSTEMI患者189例,将其中成功随访的164例患者纳入研究.患者分为早期PCI联合西洛他唑组(A组)、早期PCI组(B组)、延迟PCI联合西洛他唑组(C组)和延迟PCI组(D组).检测各组患者心肌梗死后不同时间血浆MMP-2及MMP-9水平.患者于入院时及PCI术后1年行超声心动图检查.结果 (1)NSTEMI后2 d、4 d、2周和4周,MMP-2水平均为A组低于B组,C组低于D组(均P＜0.05).NSTEMI后4 d、2周和4周,MMP-9水平均为A组低于B组,C组低于D组(均P＜0.05).(2)随访1年显示,左心室舒张末期容积和左心室射血分数的变化值均为A组低于B组,C组低于D组,B组低于D组(P＜0.05或P＜0.01).左心室缩短分数、左心室舒张末期内径、左心室后壁厚度、室间隔厚度变化值各组间差异均无统计学意义.结论 早期介入治疗及西洛他唑可以改善左心室重构,西洛他唑对左心室重构的影响可能与抑制MMP有关.     

氟伐他汀对心肌梗死大鼠心室重构及MMP-9、MMP-10表达的影响

目的 研究氟伐他汀对心肌梗死（AMI）大鼠基质金属蛋白酶（MMP-9、MMP-10）表达的影响,以探讨他汀类药物改善急性心肌梗死后心室重构的机制。方法 Wistar雄性大鼠随机分为假手术组、心肌梗死组、氟伐他汀组各12只,后两组均建立左冠状动脉前降支心肌梗死模型,氟伐他汀组于制模成功后予氟伐他汀灌胃6周,测左心室血流动力学参数、左心室重构指数及MMP-9、MMP-10表达的变化。结果 与假手术组比较,心肌梗死组和氟伐他汀组大鼠左心室收缩压、左心室压最大上升速率及左心室压最大下降速率均明显下降（P<0.05）,且心肌梗死组较氟伐他汀组下降更明显（P<0.05）。与假手术组比较,心肌梗死组和氟伐他汀组左心室舒张期末内径（LVEDD）和左心室收缩期末内径（LVESD）均显著增加,左心室射血分数（LVEF）均显著降低（P<0.05）,心脏组织MMP-9、MMP-10表达明显增强（P<0.01）;与心肌梗死组相比,氟伐他汀组LVEDD、左心室质量指数（LVMI）均降低,心脏组织MMP-9、MMP-10表达明显降低（P<0.01）,LVEF显著增加（P<0.05）。结论 氟伐他汀能逆转心室重构,其作用机制可能与抑制MMP-9、MMP-10的表达有关。     

基质金属蛋白酶对大鼠心肌梗死后心室重塑的影响

目的　探讨大鼠心肌梗死后心肌间质基质金属蛋白酶 (MMPs)活性和心室重塑的关系及药物氯沙坦干预的影响。方法　Sprague Dawley(SD)大鼠 82只 ,随机分为对照组 (n =10 )、心肌梗死组 (MI组 ,n =36 )和氯沙坦组 (n =36 )。氯沙坦组予氯沙坦 5 0mg·kg-1·d-1灌胃 ,第 2周开始与MI组予异丙肾上腺素。酶谱法测定各组不同时间MMPs活性 ,氯胺T法测定胶原含量 ,免疫组化法测定I/III胶原比例 ,电镜观察心肌超微结构。结果　心肌梗死组MMP 2、MMP 9活性在各周时间点明显升高 ,胶原含量和I/III胶原比例随后升高。而氯沙坦组MMPs活性、胶原含量和I/III胶原比例较MI组显著降低。结论　大鼠心梗后间质内MMPs活性升高 ,继发胶原含量增加 ,I/III胶原比例升高 ,是心室重塑的重要原因。氯沙坦对MMPs活性的影响可能是其干预心梗后心室重塑的机制之一。     

氯沙坦对急性心肌梗死后心室重构的影响

目的:研究氯沙坦对急性心肌梗死后心室重构的影响。方法:符合入选标准的120例急性心肌梗死患者被随机均分为三组:氯沙坦组(A组)。卡托普利组(B组),常规治疗组(C组),分别于治疗前,治疗后6个月进行超声心动图检查。结果:对照组常规治疗后.左室舒张末容积(LVEDV)、左室射血分数(LVEF)、每搏量(SV)均进一步恶化(P<0.05),A、B组的LVEDV、LVEF、SV较C组则无显著恶化(P<0.05～<0.01).A组又好于B组(P<0.05)。结论:氯沙坦能明显改善急性心肌梗死后心室重构。     

罗格列酮或氯沙坦及二者合用对大鼠血管损伤后再狭窄影响的研究

目的 对比罗格列酮或氯沙坦及二者合用对大鼠胸主动脉损伤后再狭窄的影响，并探讨其分子生物学机制。方法 以球囊损伤方法建立大鼠胸主动脉损伤模型。雄性SD大鼠随机分成：(1)假手术组，(2)罗格列酮组，(3)氯沙坦组，(4)罗格列酮 氯沙坦组，(5)损伤组。7d后光镜和HE染色观察血管管腔面积和内膜面积变化，以原位杂交方法检测基质金属蛋白酶-9(MMP-9)mRNA的表达，以免疫组化方法检测MMP-9及磷酸化细胞外信号调节激酶1／2(pERK1／2)蛋白表达；术后4h，1d和7d，以放射免疫法检测血浆中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)变化。结果 罗格列酮 氯沙坦组明显抑制动脉再狭窄，抑制MMP-9 mRNA及蛋白表达以及pERK1／2蛋白表达，降低血浆中TNF-α浓度。而罗格列酮组和氯沙坦组不能抑制动脉狭窄及MMP-9和pERK1／2表达。结论 罗格列酮与氯沙坦二者合用可以显著抑制大鼠主动脉损伤后再狭窄，降低MMP-9及pERK1／2表达，使血浆中炎症因子减少。     

罗格列酮对兔动脉粥样硬化MMP-2、TIMP-2表达的影响

目的:通过比较罗格列酮和辛伐他汀对兔动脉粥样硬化基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶抑制因子-2(TIMP-2)表达的影响,探讨罗格列酮抗动脉粥样硬化的作用机制。方法:将36只雄性新西兰兔随机分为对照组、模型组、辛伐他汀组和罗格列酮组;采用皮下注射同型半胱氨酸硫内酯及高脂饲养的方法建立兔动脉粥样硬化模型。检测血清氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、sCD40L水平和主动脉粥样硬化组织中MMP-2和TIMP-2的表达。结果:与对照组相比,其他3组MMP-2蛋白表达显著升高,而TIMP-2蛋白表达显著降低;与模型组比较,辛伐他汀和罗格列酮组MMP-2表达显著降低,TIMP-2表达显著增加,血清ox-LDL、sCD40L水平显著降低。辛伐他汀组和罗格列酮组比较,差异无统计学意义。结论:罗格列酮可通过下调兔主动脉粥样硬化组织中MMP-2、上调TIMP-2的表达,降低血清ox-LDL和sCD40L水平,减轻大动脉内膜的炎性反应,发挥抗动脉粥样硬化的作用。     

心肌梗死后的心室重构

心室重构是指心肌损伤后基因组表达导致分子,细胞和间质的改变,梗死区伸展,心室肥厚和心室总体扩张是心室重构的主要形态学改变,受血流动力学,神经激素活化及其他因素影响,冠脉血管重建,血管紧张素转换抑制剂和β受体阻滞剂能减轻重构,改善心衰患者的预后。     

白细胞介素-10对急性心肌梗死后细胞外基质重构影响的实验研究

目的 观察白细胞介素-10(IL-10)对大鼠急性心肌梗死后心肌基质金属蛋白酶(MMP)-2、9,金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)-1表达及胶原代谢的作用,探讨其对急性心肌梗死后心肌基质重构的影响.方法 18只大鼠随机分为假手术组、MI/AAV2转染组作为对照和MI/AAV2-IL-10转染组,每组6只.结扎大鼠左冠状动脉前降支建立急性心肌梗死动物模型,同时应用基因重组2型腺相关病毒(AAV-2)携带IL-10基因转染心肌组织.RT-PCR和ELISA观察心肌IL-10 mRNA和蛋白的表达.逆转录聚合酶链反应、免疫印迹法、明胶酶谱、免疫组化检测转染后心肌组织表达MMP-2、9,TIMP-1,Ⅰ、Ⅲ型胶原水平的变化.结果 心肌梗死5 d后,MI/AAV2-IL-10组检测到IL-10 mRNA和蛋白的表达;MI/AAV2组较假手术组心肌MMP-2、9,Ⅰ、Ⅲ型胶原表达明显升高;而MI/AAV2-IL-10组较MI/AAV2组梗死心肌各部位MMP-2、9表达减少,TIMP-1表达升高,其中,梗死边缘区的MMP-2表达降低14.6%(P＜0.01),MMP-9降低24.7%(P＜0.01),TIMP-1升高73.1%(P＜0.01),Ⅰ、Ⅲ型胶原表达分别下降了47.6%(P＜0.01)、23.6%(P＜0.05),Ⅰ/Ⅲ型胶原比值下降.结论 IL-10通过对MMP/TIMP的作用,改善大鼠急性心肌梗死后心肌胶原沉积和组织重构.     

人受体活性修饰蛋白1基因修饰间充质干细胞对兔心肌梗死后心室重构的作用

目的探讨腺病毒介导人受体活性修饰蛋白1(hRAMP1)基因转染间充质干细胞(MSC)移植对心肌梗死后心肌纤维化和心室重构的影响及可能机制。方法建立心肌梗死再灌注兔模型,随机分为hRAMP1组(高表达hRAMP1基因的MSC移植,n=10)、MSC组(无基因修饰的单纯MSC移植,n=10)和对照组(生理盐水注射,n=10)。Western blot检测心肌梗死后1、3、7和28d心肌梗死局部基质金属蛋白酶9(MMP-9)和hRAMP1蛋白表达水平;同时行2,3,5三苯基氯化四氮唑染色检测心肌梗死面积,心肌组织Masson染色评价心肌梗死后胶原沉积和纤维化程度;超声心动图评价28d时左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室射血分数(LVEF)及短轴缩短率(FS)。结果细胞移植后,与对照和MSC组相比,hRAMP1组的LVEF[(57.2±6.3)%比(36.2±2.2)%、(45.3±5.4)%]和FS[(29.2±2.4)%比(13.5±1.4)%、(19.4±2.4)%]均升高(均P<0.05),而LVESD[(7.9±0.8)比(12.7±0.9)、(10.4±0.9)mm]和LVEDD[(12.7±1.2)比(17.3±2.4)、(16.3±1.1)mm]、心肌梗死面积、胶原容积分数均明显降低,胶原沉积减少。免疫印迹结果显示,hRAMP1组MMP-9蛋白表达较对照、MSC组明显增高。结论 hRAMP1移植通过促进梗死区心肌组织MMP-9表达,降低梗死区胶原沉积,抑制心肌纤维化,进而改善心室重构,提高心功能。     

罗格列酮对HCT-15细胞相关蛋白表达的影响

目的探讨过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂罗格列酮（ROS）对人结直肠癌HCT-15细胞相关蛋白表达的影响。方法培养HCT-15细胞，分别加入25、50、100μmaol／L的ROS进行干预，检测干预前后细胞中基质金属蛋白酶7（MMP-7）、组织金属蛋白酶抑制剂1（TIMP-1）蛋白的阳性表达率。结果MMP-7、TIMP-1在人结直肠癌细胞HCT-15中呈阳性表达，用药后可显著降低两种蛋白的表达，且呈明显的浓度依赖性。结论ROS可通过降低MMP-7、TIMP-1在人结直肠癌细胞HCT-15中的表达而发挥抗肿瘤作用。     

抑郁对急性心肌梗死大鼠心室重构的影响

目的 观察抑郁对急性心肌梗死(AMI)大鼠心室重构及血流动力学的影响.方法实验大鼠46只,随机分为四组:假手术组(n=10),梗死模型组(n=12)、抑郁模型组(n=12)、路优泰组(每天90 mg/kg)(n=12).4 w后用Open-field法观察各组大鼠行为学变化以及血流动力学测定和病理及光镜下心肌组织切片观察.结果①行为学观察:与假手术组相比,抑郁模型组,水平穿越格数、竖立次数、理毛时间,均减少,中央格停留时间、粪便粒数均增加(P＜0.01);与抑郁模型组相比,梗死模型组、路优泰组水平穿越格数、竖立次数、理毛时间明显增加,中央格停留时间、粪便粒数明显减少(P＜0.05,P＜0.01).②心室重构指标测定:与假手术组相比,梗死模型组、抑郁模型组、路优泰组,心率、左心室舒张末压、左、右室相对重量、室间隔厚度明显增加,主动脉收缩压、主动脉舒张压、左心室收缩压、左心室内压最大上升及下降速率明显减少(P＜0.05,P＜0.01).与抑郁模型组相比,梗死模型组、路优泰组,主动脉收缩压、左心室收缩压、左心室内压最大上升及下降速率明显增加,心率、左心室舒张末压、左、右室相对重量、室间隔厚度减少(P＜0.05,P＜0.01),且抑郁组大鼠光镜下心肌损伤最为严重.结论 AMI后抑郁可加重心肌梗死后心室重构过程,对血流动力学、心功能均有极为不利影响.     

衰老影响心肌梗死后心室重构机制研究进展

心肌梗死（MI）后病理性心室重构的机制尚未完全明确,目前认为MI后心肌细胞凋亡,受损的心肌细胞自噬以及心肌细胞自我更新能力减低等机制在病理性心室重构中发挥重要作用,最终导致心脏功能降低,在老年人中表现更为突出。随着年龄的增长,心力衰竭（HF）发生率显著增高,亟需深入研究老龄患者心室重构的病理生理改变,为发展靶向治疗老龄患者MI后HF提供理论依据。     

基质金属蛋白酶及其抑制剂与心肌梗死后心室重塑

基质金属蛋白酶是心肌梗死后降解细胞外胶原基质的驱动力量 ,可导致心室扩张和心力衰竭的发生。内源性及外源性基质金属蛋白酶抑制剂在一定程度上能抑制其降解作用 ,减缓心室重塑的进程。本综述详细阐述了基质金属蛋白酶及其抑制剂与心肌梗死后心室重塑之间的关系 ,并探讨了基质金属蛋白酶抑制剂在应用的剂型、时点上存在的一些争议性问题。     

罗格列酮对大鼠腹主动脉球囊损伤后再狭窄的影响

目的 探讨罗格列酮对球囊损伤后血管再狭窄的作用及机制.方法 采用大鼠腹主动脉球囊损伤模型,随机分为假手术组、球囊损伤模型组、罗格列酮干预组,ELISA法测定术后1、3、7、14 d血清MMP-9及ICAM-1水平,取14 d时腹主动脉病理测定内膜增生面积.结果 罗格列酮干预组与损伤组相比内膜增生面积减少.模型组术后血清ICAM-1、MMP-9水平明显增高,分别于术后3 d、7 d时达高峰,罗格列酮干预组血清ICAM-1、MMP-9较模型组降低（P＜0.05）.结论 罗格列酮可抑制球囊损伤后再狭窄的形成,其防治再狭窄的机制可能与降低血清ICAM-1和MMP-9的水平有关.     

罗格列酮预防大鼠肝纤维化的实验研究

罗格列酮通过激活过氧化物酶体增生激活受体γ（PPARγ）而发挥作用，金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）是组织中基质金属蛋白酶（MMPs）的主要内源性抑制因子，其表达增加有助于网状纤维和胶原纤维沉积。我们观察罗格列酮保护大鼠肝纤维化的作用，研究大鼠肝内TIMP-1的变化，旨在探讨罗格列酮预防肝纤维化的机制。