Comparing two arsenic trioxide administration methods in APL therapy

Arsenic trioxide (As2O3 ) was approved for the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL) and was under investigation for other malignancies. However, some side effects occurred during APL treatment with routine As2O3 infusion. We tried a ‘continuously slow As203 intravenous infusion‘ method and assessed its effectiveness and security in APL treatment.     

The effect of arsenic trioxide on QT interval prolongation during APL therapy

Objective To investigate the cardiac effect of QT interval prolongation in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL) with arsenic trioxide (As2O3), and the relationship between QT and serum arsenic concentration.Methods Blood serum arsenic concentrations of thirty APL patients were determined at 2 hours, 4 hours, 8 hours, and 24 hours after As2O3 injection using atomic fluorophotometry. Cardiac functions were measured simultaneously using a 12-lead body-surface electrocardiogram (ECG). Q-T intervals were manually measured, and then corrected using Bazett’s formula (QTc). QT dispersion (QTd) was also calculated. In order to assess the effects of arsenic on the symptoms of anemia, twenty-four anemia patients were divided into two groups on the basis hemoglobin concentration: Group1 (Hb≥90 g/L), and Group 2 (60 g/L≤Hb＜90 g/L). QTc and QTd of these patients were also manually measured.Results All QT intervals of APL patients treated with As2O3 injection were prolonged ［32.2 ms (27, 41 ms); P< 0.05］, but the changes of QTd were not prominent ［3 ms (－8, 7 ms), P> 0.05］. There was a delay of 2 hours in maximum QTc following peaks in serum arsenic concentration. Changes in QTc and QTd of the two anemic groups were not prominent.Conclusions As2O3 can prolong QTc intervals in APL patients, but the effects are delayed compared to peak serum arsenic concentrations. As2O3 has no prolongation effect on QTd. Mild and moderate anemia do not effect QTc and QTd.     

三氧化二砷不同给药方法治疗急性粒细胞白血病的临床观察和随访

目的　评价三氧化二砷 (As2 O3 )的两种给药方法在治疗急性早幼粒细胞白血病 (APL)中的有效性及安全性。方法　观察并随访了分别应用As2 O3 两种给药方法治疗的APL 96例 ,试验组 4 8例 ,按 0 16mg/kg计算每例患者As2 O3 的日治疗总量 ,分 2次加 5 %的葡萄糖液 2 5 0ml稀释 ,缓慢静脉滴注 ,每分钟 8滴 ,2次给药间隔 2～ 3h ;对照组 4 8例 ,按常规给药 0 16mg/kg计算As2 O3日治疗总量 ,每日用药 1次 ,2h完成。分别测两组患者不同时间点的血砷浓度 ,并随访治疗后 6个月中的复发率和砷蓄积情况。结果　连续用药 2 8d ,试验组总有效率为 93 8% ,对照组为 83 3%。血砷促凋亡有效浓度在 0 2mg/L以上的持续时间分别为试验组 18 4h± 3 3h ,对照组 9 4h± 1 6h。患者达到完全缓解的时间分别为 2 6 4d± 2 0d和 35 7d± 4 8d。随访 6个月两组骨髓抑制和复发率均未发现有差异。结论　分次缓慢静脉给药不良反应轻 ,并可缩短APL的完全缓解的时间 ,提高缓解率。     

亚砷酸两种给药方法治疗急性早幼粒细胞白血病的临床观察

目的 评价亚砷酸(ATO)的两种给药方法在治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)中的疗效及不良反应.方法 观察分别应用ATO两种给药方法治疗的APL 80例,试验组40例,按0.16mg/kg计算每例患者ATO的日治疗总量,加入5%的葡萄糖液500ml稀释,缓慢静脉滴注,约8h完成;对照组40例,按常规给药0.16mg/kg计算ATO日治疗总量,每日用药1次,2h完成.分别观察两组患者不同时间点的不良反应.结果 连续用药28d,试验组总有效率为92.5%,对照组为75%.患者达到完全缓解的时间分别为(28.2±2.5)d和(34.4±4.5)d.结论 缓慢静脉给药不良反应轻,并可缩短APL的完全缓解的时间,提高缓解率.     

Effect of arsenic trioxide on cytokine expression by acute promyelocytic leukemia cells

Objective To detect the expression of cytokines by acute promyelocytic leukemia (APL) cells before and after exposure to arsenic trioxide. Methods Diagnoses were performed according to the FAB cytological classification criteria and cytogenetic criteria. Bone marrow or blood samples from APL patients were collected in heparinized tubes,then primary APL cells were separated by traditional Ficoll-Hypaque density centrifugation and purified after adherence to plastic surfaces. IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα and G-CSF levels in the leukemia cell culture supernatants were detected by ELISA. At the same time, nitro blue tetrazolium (NBT) reduction test was used to detect the differentiation of APL cells. Results After 96 hours exposure to arsenic trioxide, 10(-6) mol/L in vitro or 10 mg/d in vivo, APL cells showed a significant increase of IL-1β(P<0.05) and G-CSF(P<0.05) production, and a significant decrease of IL-6 (P<0.05) and IL-8 (P<0.05). However, there was no obvious variation of TNFα when compared with APL cells without exposure to arsenic trioxide. On the other hand, the proliferation ratio of APL cells in vitro was statistically correlated to the IL-1β secretion ratio or G-CSF secretion ratio. The cell number ratio in patients with detectable IL-1β or G-CSF was higher than that without detectable IL-1β or G-CSF.Conclusion IL-1β and G-CSF secretion may play an important role in the proliferation of APL cells after exposure to arsenic trioxide.     

三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病疗效的系统综述和meta分析

目的：评价三氧化二砷（arsenic trioxide, ATO）治疗急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）的疗效与安全性。 方法：采用Cochrane系统综述方法,检索Cochrane图书馆及其对照试验注册资料库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL）、MEDLINE、EMBASE、中国生物医学文献数据库、中国期刊网专题全文数据库和中国医学学术会议论文数据库,并辅以手工检索和附加检索,检索时间截止至2009年3月。获取比较含与不含ATO的治疗方案对APL疗效的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）文献,以完全缓解率、总生存率、无病生存率、开始治疗到获得完全缓解的时间、复发率、病死率及治疗相关副反应等为评价指标,采用Cochrane协作网RevMan 5.0软件进行meta分析。 结果：纳入9项RCT,合并后共5项RCT,包括328例APL患者,其中4项研究存在中度偏倚风险,1项研究存在高度偏倚风险。研究目的均为在全反式维甲酸（all-trans retinoic acid, ATRA）治疗基础上联用ATO与ATRA单药的比较,未能检索到ATO与安慰剂或空白观察进行对比的RCT。结果表明,加用ATO对初治APL病人开始治疗到获得完全缓解的时间影响的效应统计量均数差（mean difference, MD）及其95％可信区间（confidence interval , CI）为－1.20 ［－1.68,－0.72］;对两年无病生存率影响的效应统计量风险比率（hazard ratio, HR）及其95％CI为8.64 ［1.66,45.00］;对复发率、治疗期间病人水肿发生率和对心电图校正后的QT间期延长发生率影响的效应统计量比值比（odds ratio, OR）及其95％CI分别为0.21 ［0.09,0.47］、4.16 ［1.46,11.79］和22.10 ［2.75,177.49］;其余结局指标的meta分析结果差异均无统计学意义。 结论：与ATRA单药治疗方案相比,加用ATO可以缩短初治APL病人开始治疗到获得完全缓解的时间,提高无病生存率,降低复发率,但是有可能导致治疗期间病人水肿和心电图校正后的QT间期延长发生率的增加。由于纳入试验质量和病例数目的限制,该结论需要进一步的研究证实。     

三氧化二砷治疗初发急性早幼粒细胞白血病的临床观察

目的 观察三氧化二砷注射液(AS2O3)对初发急性早幼粒细胞白血病(APL)患者的疗效.方法 22例APL初发患者三氧化二砷诱导缓解,再予DA方案巩固强化治疗.观察持续缓解时间及药物不良反应.结果 22例患者完全缓解率(CR)81.8%.20例随访患者均成活,最长5年.结论 三氧化二砷用于初发APL患者,疗效良好.     

三氧化二砷与化疗分别联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病的临床疗效研究

目的：观察三氧化二砷（ATO）联合全反式维甲酸（ATRA）与以阿糖胞苷（Ara‐C）为主联合ATRA的化疗方案诱导缓解治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的疗效。方法将2002年1月至2008年8月该科收治65例初治 APL 患者分为治疗组和对照组,治疗组（ATRA 联合 ATO 治疗,27例）和对照组[ATRA 联合 DA（柔红霉素＋ Ara‐C）、HA（高三尖酯碱＋ Ara‐C）、NA （米托蒽醌＋ Ara‐C）等以 Ara‐C 为主联合化疗组,38例]。观察两组患者在完全缓解率（CR）、到达完全缓解时间、总生存率（OS）、无事件发生率（EFS）、5年无病生存率（DFS）及不良反应的差异。结果治疗组 CR 为81．48％,获得完全缓解平均时间（28．50±3．97）d ;对照组完全缓解为68．42％,获得完全缓解平均时间为（30．56±2．39）d ,两组比较差异无统计学意义（P＞0．05）。两组完全缓解患者继续序贯治疗5年 OS 分别为51．9％和50．0％,差异无统计学意义（P＞0．05）。两组完全缓解患者的5年 EFS 分别为48．1％和39．5％,二者差异无统计学意义（P＞0．05）。两组患者5年 DFS 分别是55．6％和67．6％,差异无统计学意义（P＞0．05）。治疗组不良反应中骨髓抑制明显低于对照组（P＜0．05）。结论 ATRA 联合 ATO 治疗初治 APL 患者可以获得较高的完全缓解、OS 、EFS 及5年 DFS ,ATRA 联合化疗方案与之疗效相似。但 ATRA ＋ ATO 骨髓抑制较 ATRA 联合治疗低,可能降低早期死亡风险。     

三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病血清及脑脊液砷浓度的变化

目的 :探讨三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病 (APL)血清及脑脊液砷浓度的变化。方法 :利用原子吸收光谱仪测定用药前及用药后 1天、14天、2 8天血清及脑脊液砷浓度。结果 :用药前脑脊液及血清砷浓度极低 ,随着用药时间的延长 ,血清及脑脊液中砷浓度有逐步增高 ,二者之间浓度差距也在增大。结论 :三氧化二砷通过血脑屏障浓度较低 ,对于APL病人应作预防脑白注射     

全反式维甲酸、三氧化二砷联合化疗治疗初治急性早幼粒细胞白血病的临床观察

目的观察以全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)双诱导,联合化疗治疗初治急性早幼粒细胞白血病(APL)的疗效。方法对初治APL患者35例以ATRA和ATO进行双诱导,联合DA(柔红霉素+阿糖胞苷)方案化疗,达完全缓解(CR)后,采用DA、MA(米托蒽醌+阿糖胞苷)、HA(高三尖杉酯碱+阿糖胞苷)、MDAra-c(中剂量阿糖胞苷)、ATO序贯治疗,于每疗程化疗结束后连服ATRA 15 d,总治疗时间3年。结果35例初治APL患者中,1例早期死亡,未纳入评价,其余34例中,33例(97.1%)获得CR,1例(2.9%)未缓解(死于重症肺部感染)。2例(5.9%)发生维甲酸综合征(RAS)。随访至2009年5月,复发2例。3年总生存率、无病生存率分别为94.12%、91.18%。结论双诱导联合化疗治疗初治APL疗效可靠,患者可耐受治疗。     

三氧化二砷治疗急性甲幼粒细胞白血病临床观察

目的：观察As2O3治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的临床疗效，作用特点及毒副作用。方法：As2O3注射液10mg/d静脉滴注初治APL41例，复发APL21例。治疗过程中每周检查血象、骨髓象，随机检查凝血纤溶指标和肝、肾功、心电图。达完全缓解者49例进行随访。结果：As2O3治疗初治APL41例，达完全缓解35例（85.4%)，应用ATRA治疗或化疗复发者21例，再次缓解者14例（67％），49例全部随访，随访时间1－5年，初治缓解35例中3例存活＞3年，27例生存期＞5年，复治缓解者14例，生存期＞3年者6例，生存期＞5年者4例。用药过程中以出现胃肠道反应者居多，无骨髓，造血功能抑制，不诱发DIC。结论：Ss2O3治疗APL为有效和相对安全的药物，与ATRA无交叉耐药性，对于ATRA化疗复发APL仍有效。     

APL2008方案治疗43例儿童急性早幼粒细胞性白血病的临床分析

目的：评价采用的APL2008方案治疗儿童急性早幼粒细胞白血病（APL）的治疗现状及预后。方法对2008～2014年新诊43例A PL患儿临床资料进行回顾性分析,对进入A PL2008方案治疗的28例患儿进行疗效统计,总结治疗方案和现状。结果本组患儿中位年龄8岁4个月,男28例,女15例,以感染、贫血、出血、发热伴肝脾淋巴结肿大为主要临床表现。标、中、高危组所占比例分别为27．9％、48．8％和23．3％。11例诊断弥散性血管内凝血（DIC ）。骨髓形态学检查以早幼粒细胞（PMC）异常升高为主。37例患儿免疫分型共同特征表现为CD33、CD117、MPO高表达。43例进行 PML／RARα融合基因检测,阳性率100％,同时进行细胞遗传学分析37例阳性,其中t （15;17）（q22;q11．2）经典遗传学异常28例,有9例少见核型。43例患者中,早期死亡4例,都死于颅内出血,11例早期放弃,28例可进行疗效分析A PL患儿中,死亡2例,复发2例,失访1例。血液学缓解（HCR）率为96．4％,4年总生存（OS）率和无事件生存（EFS）率分别为（85．9±7．6）％和（80．4±8．8）％,去除不规范治疗患儿,2年OS和EFS率分别为（94．7±5．1）％和（88．9±7．4）％。结论 APL的临床表现以贫血、出血、发热伴浸润为主要特征。APL的PML／RARa融合基因与形态学诊断、免疫分型及染色体符合率分别为95．3％、90．2％和86．5％。APL2008方案治疗儿童A PL预后较好。     

三氧化二砷联合小剂量全反式维甲酸诱导急性早幼粒细胞白血病缓解的疗效分析

目的　观察三氧化二砷(As2O3)联合小剂量全反式维甲酸(ATRA)诱导初发和复发的急性早幼粒细胞白血病(APL)患者缓解的疗效和不良反应。方法　对联合应用As2O3和小剂量ATRA治疗的108例APL患者(80例为初治患者,28例为复发患者)的完全缓解率、达完全缓解所需时间、早期病死率和不良反应进行观察,并与单独应用ATRA组(40例为初治患者,25例为复发患者)或As2O3组(36例为初治患者,15例为复发患者)进行比较。联合用药组治疗方法为As2O3(1mg/ml)10ml加入5%葡萄糖溶液500ml每天1次,静脉点滴,ATRA10mg,每天3次,口服。结果　在初发患者组,联合用药与单独应用ATRA、As2O3组相比,完全缓解率无统计学意义(分别为92 .5%、83. 8%和90 .0%,P>0 .05),在复发患者组,联合用药组的完全缓解率(71 .4%)高于单用ATRA组(20. 0%,P<0. 05)。在初发组和复发组,联合用药组获得完全缓解所需的时间皆短于单用As2O3组(P<0. 05),早期死亡率低于ATRA组(P<0 .05),与单用药组相比,联合用药组的毒副作用并未增加。结论　联合用药诱导APL缓解的疗效优于单用药组,不良反应少,是一种值得推广应用的方案。     

Inhibition factors of arsenic trioxide therapeutic effects in patients with acute promyelocytic leukemia

Objective To summarize limitations involved in arsenic trioxide therapeutic effects in acute promyelocytic leukemia, because current studies show that some individuals of acute promyelocytic leukemia have relatively poor outcomes during treatment with arsenic trioxide. Data sources Most relevant articles were included in the PubMed database between 2000 and 2013 with the keywords ＂acute promyelocytic leukemia＂, ＂arsenic trioxide＂, ＂thiol＂ or ＂methylation＂. In addition, a few older articles were also reviewed. Study selection Data and articles related to arsenic trioxide effect in acute promyelocytic leukemia treatment were selected and reviewed. We developed an overview of limitations associated with arsenic trioxide therapeutic effect. Results This review focuses on the researches about the arsenic trioxide therapeutic effect in acute promyelocytic leukemia and summarizes three mainly limitations which can influence the arsenic trioxide therapeutic effect to different degrees. First, with the combination of arsenic and glutathione the therapeutic effect and cytotoxicity decrease when glutathione concentration increases; second, arsenic methylation, stable arsenic methylation products weaken the apoptosis effect of arsenic trioxide in leukemia cells; third, gene mutations affect the sensitivity of tumor cells to arsenic trioxide and increase the resistance of leukemia cells to arsenic trioxide. Conclusions The chief limitations are listed in the review. If we can exclude all of them, we can obtain a better therapeutic effect of arsenic trioxide in patients with acute promyelocytic leukemia.     

PML蛋白参与三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的分子生物学机制研究

PML蛋白作为一种肿瘤抑制因子,在三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的过程中发挥重要作用。绝大多数APL患者的典型特征是细胞内PML基因和RARα基因发生融合,该融合基因所表达的PML-RARα融合蛋白是APL发病的主要原因。三氧化二砷作为临床治疗APL的一线药物,通过直接作用于PML-RARα融合蛋白的PML部分,诱导相关蛋白多聚化,并招募多种功能蛋白,促进PML核小体重构,使PML-RARα蛋白发生小泛素修饰蛋白（SUMO）化和泛素化,最终经蛋白酶体途径降解,达到治疗APL的目的。PML蛋白发生点突变会导致APL复发及三氧化二砷耐药。本文阐述了PML蛋白的结构和功能、PML-RARα融合蛋白诱导APL发病的机制、PML蛋白参与三氧化二砷治疗APL的分子机制以及PML蛋白发生突变导致APL患者发生三氧化二砷耐药的现象,以期为目前治疗方案的优化及针对耐药患者有效治疗手段的开发提供理论指导。     

三氧化二砷抑制人乳腺癌细胞生长及其作用机制的初步研究

目的观察三氧化二砷(As2O3)对人乳腺癌MDA MB231细胞的生物学效应及其作用机制。方法采用MTT法观察细胞毒性;膜联蛋白V(AnnexinV)异硫氰酸荧光素(FITC)+碘化丙啶(PI)双参数检测细胞凋亡;流式细胞术测定细胞周期、增殖细胞核抗原(PCNA)、凋亡相关蛋白Fas和bcl2阳性细胞百分率及细胞内钙离子(IECa2+)含量变化。结果As2O3可显著抑制MDA MB231细胞生长,且剂量效应关系差异有统计学意义(r=0.99,P<0.01),其IC50为6.65μmol/L;MDA MB231细胞经As2O3处理后可观察到凋亡;As2O3能上调Fas蛋白表达和IECa2+含量(P<0.01),下调PCNA蛋白表达(P<0.01),并使细胞周期阻滞在S+G2/M期,但对bcl2表达无影响(P>0.05)。结论As2O3在体外可显著抑制MDA MB231细胞生长并引起凋亡,其机制可能与上调Fas表达和IECa2+含量、降低PCNA表达及阻滞细胞周期有关。     

急性早幼粒细胞白血病缓解后治疗方案的选择

目的 寻求一种有效的急性早幼粒细胞白血病（APL）缓解后的治疗方案. 方法 32例APL患者经全反式维甲酸（ATRA）诱导分化达完全缓解后,14例采用ATRA、联合化疗交替治疗,18例采用ATRP、联合化疗及As2O3序贯治疗,分析两种治疗方案的疗效、不良反应及对PML/RARα融合基因的影响. 结果 序贯组、交替组3年累计CCR率分别为87.3%和52.6%,两组PML/RARα融合基因阳性率同期比较差异无显著性;联用As2O3序贯治疗不良反应轻微. 结论 APL患者CR后,采用ATRA、联合化疗及As2O3序贯治疗,持续缓解率高,不良反应轻微.     

三氧化二砷对人卵巢癌细胞株SKOV_3端粒酶活性表达的影响

目的:探讨三氧化二砷对卵巢癌细胞株SKOV3端粒酶活性的影响。方法:用不同浓度的AS2O3溶液作用卵巢癌细胞株SKOV3,于不同时间点收集细胞,MTT法检测细胞生长抑制率;TRAP-银染法观察端粒酶活性的变化。结果:AS2O3溶液对SKOV3有生长抑制的作用,与药物浓度和作用时间相关。AS2O3作用SKOV3细胞24h,其端粒酶活性无明显改变,随着作用时间的延长,端粒酶活性逐渐下降,随着药物浓度的升高端粒酶活性也呈不断下降趋势,以致消失。结论:AS2O3对于人卵巢癌细胞株的生长具有抑制作用,该作用可能与AS2O3能够抑制癌细胞的端粒酶活性密切相关。     

三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病细胞株Hedgehog信号通路的影响

［摘要］目的: 探讨三氧化二砷（As2O3）对急性早幼粒细胞白血病细胞Hedgehog信号转导通路相关分子的作用,为将其扩大应用于其他具有Hedgehog异常活化的肿瘤提供理论基础。方法： 将不同浓度的As2O3作用于急性早幼粒细胞白血病NB4细胞株48 h,采用实时定量PCR（qRT PCR）和免疫印迹技术检测Hedgehog信号转导通路关键分子Smoothened（Smo）、Ptch、Gli1和Gli2在mRNA和蛋白水平的变化。结果： As2O3处理后,NB4细胞的Smo、Ptch、Gli2在蛋白和mRNA水平均受到明显抑制,差异有统计学意义。结论： As2O3可能是通过抑制Gli2蛋白和mRNA发挥抗Hedgehog信号转导通路的作用,而Hedgehog信号转导通路可能是As2O3发挥抗急性早幼粒细胞白血病的机制之一。