P16抑癌基因与白血病

本文概述一种新的抑癌基因P16的发现及其一般生物学知识，重点介绍P16基因与白血病，特别是与急性淋巴细胞白血病的发病关系。     

食管癌组织中抑癌基因P16突变的研究

Ｐ１６基因（ＭＴＳ１）是一种多肿瘤抑制基因，位于人体第９染色体短臂上，由３个外显子和两个内含子组成。外显子编码的Ｐ１６基因可抑制依赖细胞周期素激酶４（ＣＤＫ４），是迄今发现的第一个直接抑制细胞增殖周期的细胞固有蛋白。为探讨Ｐ１６基因突变与食管癌及其临床病理的关系，我们采用聚合酶链反应—单链构像多态性技术（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）测定了４３例食管癌患者癌组织中的Ｐ１６基因，现将结果报告如下。１　临床资料４３例患者中，男２６例，女１７例；年龄４１～６７岁，平均５６岁。肿瘤位于胸上段６例，胸中段２１例，胸下…     

抑癌基因P16与胶质瘤基因治疗的研究现状

Serrano等在研究与细胞周期依赖性激酶4(CDK4)结合蛋白时，从SV40抗原转化人肺纤维细胞中发现并分离了特异性CDK4抑制蛋白，即P^16蛋白(P^16INK4a)。随着研究的深入，现已证明P^16是专职调控细胞周期的抑癌基因，且是第1个直接调控细胞周期的新抑癌基因。近年来，P^16基因与胶质瘤基因治疗的研究有较大进展，现结合文献综述如下。     

Rb、P16与CyclinD1基因及其编码产物在大肠癌中的研究进展

近年来，大肠癌发病率有上升趋势，全世界每年新增病例高达57万，占全部确诊癌症的9％。随着分子生物学的研究进展，人们逐渐认识到肿瘤不是单基因疾病；肿瘤相关基因的改变是多阶段积累的过程，涉及到多种癌基因激活和抑癌基因的失活，目前认为一种癌肿的产生需要4～5个相关癌基因的改变。自从1986年第一个被克隆和完成全部序列测定的抑癌基因Rb发现后，     

循环DNA与恶性肿瘤关系研究进展

健康人或一般疾病患的外周血中有很少量的游离DNA,而肿瘤病人外周血中的DNA明显增多。已经从肿瘤病人血浆提取的基因物质中发现肿瘤DNA特征性改变,如：DNA链稳定性降低、存在特殊癌基因、肿瘤抑制基因及微卫星改变。在白血病、结肠癌、胰腺癌病人血清中发现ras基因畸变,有时可早于临床诊断;在非何杰金氏淋巴瘤和急性B细胞白血病病人血浆中可发现免疫球蛋白重链DNA重排现象：头颈、肺和肾细胞癌血清／血浆中可见微小卫星不稳定状态。对大量不同肿瘤病人血清DNA的研究使开展肿瘤的无创性诊断、预后及疗效观察、随访成为可能。本就有关研究作一综述。     

p16基因甲基化与早期肺癌

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，也是近年来发病率最高的恶性肿瘤，并且已经成为人类疾病死亡的重要原因之一。据估计，2000年在欧洲大约有375000人患肺癌，因此而死亡347000人，其中男性280000人，女性67000人。我国是吸烟和人口大国，虽无统计数据但可以推测发病率和死亡率应该更高。依细胞类型不同，肺癌患的5年生存率亦     

胰腺癌组织中p16基因启动子区5''CpG岛甲基化及其表达研究

在胰腺癌多步骤、多阶段发生过程中有多种肿瘤相关基因参与。p16基因是其中一个重要的抑癌基因，参与细胞周期的调控，控制细胞的生长和分化。大量研究表明，多种肿瘤细胞中p16基因通过突变、缺失、高甲基化等方式失活，造成p16蛋白功能丧失，从而导致肿瘤细胞恶性生长。免疫组化研究发现，胰腺癌组织中p16蛋白失表达的比例很高，而关于胰腺原发瘤中p16基因甲基化改变及其临床病理意义的研究报道少见，本研究旨在探讨胰腺癌组织中p16基因启动子区5’CpG岛甲基化情况及其与P16蛋白表达的关系和临床意义，研究其在胰腺癌发生中的可能机制。     

恶性血液病患者P16及P15基因失活与甲基化的相关性研究

用聚合酶链反应 (PCR)方法扩增 86例恶性血液病患者 P1 6 及 P1 5基因的外显子 1及外显子 2 ,再用限制性内切酶— PCR方法检测两基因的甲基化。发现 2 9例患者有 P1 6 、P1 5基因失活 ,以甲基化失活为主。对 P1 6 、P1 5基因失活与甲基化进行相关性分析 ,发现 P1 6 、P1 5基因失活与甲基化呈正相关 ,且患者的治疗效果差、缓解率低、缓解期明显缩短。认为 P1 6及 P1 5基因失活和甲基化的检测对于探讨恶性血液病的发病机制、判断预后具有重要意义     

支气管灌洗液P16基因启动子甲基化在非小细胞肺癌诊断中的应用

目的观察支气管灌洗液P16基因启动子甲基化在非小细胞肺癌(NSCLC)诊断中的临床应用价值。方法检索Pubmed、Medline、CNKI、维普及万方数据库,收集公开发表的关于支气管灌洗液P16基因启动子甲基化用于NSCLC诊断的相关研究。采用STATA11.0统计软件对诊断试验的敏感性、特异性、阳性似然比、阴性似然比及ROC曲线下面积进行Meta分析。结果共纳入10项研究。支气管灌洗液P16基因启动子甲基化诊断NSCLC的敏感性为0.61(95%CI:0.57~0.65),特异性为0.81(95%CI:0.78~0.85),阳性似然比为5.71(95%CI:2.56~12.73)、阴性似然比为0.47(95%CI:0.40~0.57)、诊断ROC曲线下面积为0.72(95%CI:0.68~0.76)。结论支气管灌洗液P16基因启动子甲基化诊断肺癌的敏感性和特异性均较高,可作为NSCLC微创诊断方法。     

P16基因与消化系恶性肿瘤

Ｐ１６基因（ＭＴＳ１、ＣＤＫ４Ｉ、ＣＤＫＮ２）是新近发现的一种侯选肿瘤抑制基因，定位于人染色体９ｐ２１，其编码的核磷酸蛋白Ｐ１６１ＮＫ４为ＣＤＫ４的抑制物，参与细胞周期的调节，在食管癌、胰腺癌等消化道肿瘤中有较高的突变率，与人体许多肿瘤的发生、发展有密切关系。本文旨在综述Ｐ１６基因改变与消化道肿瘤发生、发展的关系     

NSCLC患者血清P16基因甲基化与P53抗体水平检测的临床诊断价值

目的 探讨血清P16基因甲基化与P53抗体水平的检测对非小细胞肺癌(NSCLC)的诊断价值和临床意义.方法 选择98例NSCLC患者为实验组,以60名健康者作为对照,分别采用甲基化特异性PCR法检测其血清P16基因甲基化,用酶联免疫吸附试验法检测其血清P53抗体.结果 P16基因甲基化和P53抗体定性检测对NSCLC预测诊断的敏感度分别为70.41％和58.16％,特异度分别为85.00％和93.33％,正确指数为0.554和0.515;P16基因甲基化在NSCLC患者和健康对照者血清中阳性率分别为70.41％和15.00％ (x2=45.709,P＜0.001);P53蛋白抗体在NSCLC患者和健康对照者血清中阳性率分别为58.16％和6.67％(x2=41.638,P＜0.001);对NSCLC诊断做ROC曲线结果显示血清学P53抗体定量检测对NSCLC预测诊断有统计学意义;P16基因甲基化和P53抗体定性联合检测结果显示对NSCLC诊断的敏感度为82.56％,特异度为78.33％,正确指数为0.610.P16基因甲基化和P53蛋白抗体联合检测的敏感度高于单独检测(x2=14.105,P=0.001).结论 血清中P16基因甲基化与P53抗体的检测对NSCLC患者的预测诊断具有实际意义,联合检测的敏感度高于单独检测,可在临床上予以推广.     

胃癌与多肿瘤抑制基因甲基化的研究

目的：探讨抑癌基因ＭＴＳ１　５’端ＣｐＧ岛异常甲基化与原发性胃癌发病机制之间的关系。方法ＰＣＲ－甲基化检测法研究３１例胃癌标本和１９例正常胃组织中ＭＴＳ１基因５’端ＣｐＧ岛异常甲基化情况。结果：有３５．５％（１１／３１）的胃癌标本和５．３％（１／１９）正常胃组织出现ＭＴＳ１基因５’端ＣｐＧ岛异常甲基化,两者之间有显著性差异（Ｐ＜０．０５）。结论：ＭＴＳ１基因５’端ＣｐＧ岛异常甲基化是其在原发性胃癌中的主要灭活机制,与胃癌的发生发展密切相关。     

抑癌基因P16表达与胰腺癌临床病理的关系

应用免疫组织化学ABC法检测56例胰腺癌组织中抑癌基因P^16的表达，并和良性组织作对照研究。结果显示：胰腺癌中P^16的表达显著低于良性组织，且与临床病理分期及预后有关。提示P^16的表达检测可作为胰腺癌辅助诊断及预后评定的一个生物学指标。     

抑癌基因的甲基化水平与胃癌的关系

胃癌是一种严重威胁人类健康的恶性肿瘤，国内外大量资料显示，胃癌的发生与其他恶性肿瘤一样是多基因多阶段变异累积形成的病理过程，这些基因主要是促进肿瘤发生的癌基因和抑制肿瘤发生的抑癌基因，以及维持基因组稳定的DNA错配修复基因等。抑癌基因功能的丢失可通过多种途径，除基因突变和杂合性丢失以外还与其启动子发生甲基化修饰有关。     

痰液、血液和纤维支气管镜活检组织中P16INK4a基因甲基化与临床肺癌诊断的关系

目的探讨血液、痰液和纤维支气管镜活检组织中的P16INK4a基因甲基化与临床肺癌诊断的关系。方法运用甲基化特异度聚合酶链技术(methylation-specific PCR,MSP)检测40例临床诊断肺癌患者和45例一般呼吸道疾病患者血液、纤维支气管镜活检组织和痰液标本中P16INK4a的甲基化状况。比较单一组织来源标本检测和多种组织来源标本联合检测诊断肺癌的诊断特性。结果肺癌患者单一血液、痰液和纤维支气管镜活检组织来源标本中甲基化阳性率分别为54.54%(18/33)、65.00%(13/20)和71.43%(10/14);一般呼吸道疾病患者的单一血液、痰液和纤维支气管镜活检组织来源标本中的甲基化阳性率分别为18.18%(6/33)、23.08%(3/13)和23.53%(4/17);两者比较差异显著(P<0.05);肺癌患者多种组织来源标本联合检测甲基化阳性率为85.00%,和前二者比较差异有显著性(P<0.05)。联合检测诊断试验的准确率为84.71%,阳性预测值82.93%,阴性预测值86.36%,阳性似然比为5.46,阴性似然比0.18。结论肺癌患者痰液、血液和纤维支气管镜活检组织中P16INK4a基因甲基化有助于肺癌诊断,对同一患者获取多种组织来源标本联合检测,可提高检测阳性率。     

抑癌基因P16在肺鳞癌和肺腺癌中的表达及临床意义

目的 探讨p16基因产物在肺鳞癌和肺腺癌中的表达及其意义。方法 本组56例原发性非小细胞肺癌，其中鳞癌37例，腺癌19例。用免疫组织化学PCR法检测患者肺癌新鲜标本p16蛋白表达水平。结果 56例肺癌标本中p16蛋白阳性表达率为58.9%（33／56），伴有淋巴结转移者其阳性表达率41.4%（12／29）显著低于无淋巴结转移者（P16阳性表达率为77.8%（21／27），P＜0.01）。P16蛋白阴性表达者的1年、3年生存率分别为59.7%、44.1%，显著低于p16蛋白阳性表达者85.2%、71.8%。结论 p16蛋白表达与肺鳞癌和肺腺癌的组织类型，淋巴结转移及预后有关。p16蛋白状态可作为判断肺癌预后的指标之一。     

大肠侧向发育型肿瘤中APC和P53基因的检测分析

原癌基因的激活和抑癌基因的突变或失活,以及凋亡相关基因的改变等一系列的基因改变,在大肠肿瘤的发生、发展中演绎着重要角色。APC基因是一种肿瘤抑制基因,     

原发性肝细胞癌中cyclin D1基因表达与P16 及CDK4蛋白表达的关系

目的研究cyclin D1基因在原发性肝细胞癌中的表达,并探讨其与P16及CDK4蛋白表达的关系.方法用原位杂交检测cyclin D1基因mRNA表达,免疫组化检测Cyclin D1蛋白表达.结果 6例(14.3%)HCC可检测到cyclin D1基因过表达,5例属Ⅲ-Ⅳ级,1例属Ⅱ级.6例HCC均有CDK4蛋白表达,其中3例为P16蛋白阳性.结论①cyclin D1表达增加只在小部分恶性程度高的HCC中起作用,可能与肿瘤侵袭有关.②在HCC中,cyclin D1基因过表达和(或)P16蛋白丢失均起重要作用.     

张力蛋白同源第10染色体丢失的磷酸酶基因在胰腺癌中的表达及其与P27蛋白的关系

近年来新发现的张力蛋白同源第10染色体丢失的磷酸酶基因（PTEN）是第一个具有脂质磷酸酶活性的抑癌基因，其表达产物负性调控细胞周期及多种信号途径，抑制细胞粘附迁移，诱导细胞分化及凋亡等多种生理活动。P27是多功能细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子，负性调控细胞周期，是已知重要抑癌基因之一。我们应用免疫组化法研究82例胰腺癌患者肿瘤组织中PTEN及P27蛋白表达水平及相关性，分析其与胰腺癌进展及在临床评估中的意义。