盐酸戊乙奎醚外消旋体及其4个光学异构体在小鼠脑中的测定及[3H]-二苯基羟乙酸奎宁酯对其分布的影响

目的：研究盐酸戊乙奎醚外消旋体及其4个光学异构体在小鼠脑中的分布及QNB对其分布的影响。方法：应用GC-MS／SIM定量方法测定了盐酸戊乙奎醚外消旋体与其4个光学异构体在小鼠脑中药物浓度。结果：盐酸戊乙奎醚外消旋体及其4个异构体在小鼠脑中均存在较高的分布浓度，各异构体在脑中的分布特点是，与M受体亲和力较大的R-2异构体在脑中具有较高的选择性分布浓度。R型异构体在脑中消除慢，而S型异构体在脑中消除快。给予一定剂量的QNB，可明显降低各异构体在小鼠脑中的分布水平，其中药效作用较大的R-2异构体受QNB的影响更大。说明R-2异构体在脑中占据的M受体位点多，R-2异构体的分布主要与M受体的立体特异性结合有关。结论：盐酸戊乙奎醚异构体在小鼠脑中的分布与mAChR的亲和力存在相关性，QNB对盐酸戊乙奎醚外消旋体及其4个异构体在小鼠脑中的分布有显著影响。     

抗M胆碱受体手性药物盐酸戊乙奎醚外消旋体及其四个光学异构体的药物动力学与药效学研究

目的 研究比较抗M胆碱受体手性药物盐酸戊乙奎醚（PHC）外消旋体及其四个光学异构体在动物体内外的药物动力学与分布及药效学特性。方法 （1）以氘标PHC—D5为内标，采用气相色谱-质谱检测法的选择性离子监删（SIM）定量测定家兔与小鼠体内PHC外消旋体及其四个光学异构体的血浆含量与主要组织分布特点。（2）采用放射性配体-受体结合实验，研究PCH及其四个光学异构体对豚鼠组织中M受体的作用。     

HPLC法检测盐酸戊乙奎醚R型异构体经小鼠尿排泄的方法学研究

目的 :建立HPLC测定方法研究R型盐酸戊乙奎醚光学异构体在小鼠体内的排泄。方法 :采用新建立的正相HPLC法 ,尿样经提取处理后 ,选用SpherisorbSiO2 色谱柱 ,以甲醇 二氯甲烷 氨水 (8 2 0 .1)为流动相 ,流速 0 .8ml·min-1,检测波长2 5 4nm ,进样量 2 0 μl。结果 :在 0 .5～ 10 0mg·L-1浓度范围内 ,R异构体峰面积与浓度呈良好的线性关系 (r分别为 0 .9994与 0 .9997)。两R型异构体的平均回收率均大于 85 % ,日内和日间RSD均小于13%。小鼠肌注给药后不同时间内 ,R型异构体在尿中的比值 (R 1 R 2 )存在显著差异 (P <0 .0 5 )。4 8h内R型异构体在尿中的排泄量明显不同。结论 :本法简单方便 ,可用于R型异构体在小鼠体内立体选择性排泄研究。     

戊乙奎醚光学异构体与毒蕈碱型受体亚型的分子对接研究

目的:研究戊乙奎醚光学异构体对毒蕈碱型(M)受体亚型的亲和性,为揭示戊乙奎醚的作用靶点及药效选择性提供参考。方法:利用同源建模和分子对接等分子模拟技术,通过比较戊乙奎醚不同光学异构体R1(3R,2′R)、R2(3R,2′S)、S1(3S,2′R)和S2(3S,2′S)与M受体亚型M_1~M_5的结合能,判断其与M受体亚型的亲和性。结果:戊乙奎醚4个光学异构体均能够对接到M受体各亚型的活性位点,不同异构体与不同M受体亚型的分子对接显示出较大差异。4个光学异构体与M_3受体具有较大的结合能,在5 736.519~5 907.143 kcal/mol之间;R1与M_1的结合能为1 190.04 kcal/mol;而其他光学异构体与各受体亚型的结合能较低或为负数。结论:戊乙奎醚的异构体R1对M_1受体具有亲和性,4个光学异构体均对M_3受体具有亲和性。     

LC-MS/MS及离子簇技术分析鉴定盐酸戊乙奎醚外消旋体在大鼠体内的代谢产物

目的研究盐酸戊乙奎醚外消旋体在大鼠体内的代谢产物。方法健康大鼠同时等量im盐酸戊乙奎醚外消旋体及其氘标盐酸戊乙奎醚,收集尿样并处理。用LC/MS/MS,GC-MS,FAB-MS及氘标离子簇示踪技术分析鉴定盐酸戊乙奎醚在大鼠体内的代谢产物。结果共检测到8个代谢产物,分别为原形环戊基上的单氧化产物(M1与M1^*)、原形环戊基上的单羟基化产物(M2与M2^*)、原形环戊基间位上的氧化羟基化产物(M3与M3^*)及原形环戊基与奎宁环上的羟基化产物(M4与M4^*)。其中,M1与M1^*,M2与M2^*,M3与M3^*及M4与M4^*互为异构体。结论 此法为临床合理用药及新抗胆碱能手性药物研究提供有价值的信息。     

盐酸戊乙奎醚和阿托品抗甲胺磷和内吸磷中毒效价比较

目的　比较盐酸戊乙奎醚与阿托品的救治效果。方法　选用有机磷农药甲胺磷和内吸磷中毒狗和兔后 ,分别用盐酸戊乙奎醚和阿托品急救治疗 ;或先将甲胺磷中毒狗经其他药物急救治疗后 ,再分别补充给两药物治疗。结果　盐酸戊乙奎醚和阿托品在等同剂量的相同条件下 ,盐酸戊乙奎醚不但对抗甲胺磷 (18mg·kg- 1)中毒狗的急救效价比阿托品明显的好 .而且对大剂量甲胺磷 (10 0mg·kg- 1)中毒狗经用复方解磷注射液急救治疗后 (在 2 4h内 ,每2～ 3h给予 1次 ) ,再补充用盐酸戊乙奎醚急救治疗的效价也比阿托品明显的好 ;当将盐酸戊乙奎醚的剂量降到 (0 .0 3mg·kg- 1)仅为阿托品 (0 .12mg·kg- 1)的 1/ 4剂量时 ,其补充用药的治疗 (在 2 4h内 ,每 1.5～ 2h给予 1次 )效价仍比阿托品明显的好。同时也观察到盐酸戊乙奎醚对抗内吸磷中毒兔的急救治疗效价也确实比阿托品明显好。表明在多种条件下 ,盐酸戊乙奎醚对抗甲胺磷和内吸磷中毒狗和兔的急救治疗效果均明显的优于阿托品。显示盐酸戊乙奎醚不但抗毒作用比阿托品强 ,而且有效抗毒作用持续时间也比阿托品明显的长。结论　盐酸戊乙奎醚可以作为抢救有机磷农药中毒病人的首选药物     

盐酸戊乙奎醚的临床应用

盐酸戊乙奎醚注射液(商品名长托宁)是新型抗胆碱药,对M受体亚型有高度选择性,选择性拮抗M1、M3和N1、N2受体,对M2受体无明显作用或作用较弱,可有效地避免阿托品所致的心动过速及阻断突触前膜M2受体调节功能,且药效长,副作用较少。这些特点使其在有机磷农药中毒抢救、麻醉前用药、休克、呼吸系统疾病等临床领域得到广泛应用[1],而且,盐酸戊乙奎醚在改善微循环和体外循环器官保护方面的研究也有了进展。1盐酸戊乙奎醚的药物作用特点盐酸戊乙奎醚的化学名称为3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐。成人经肌肉注射1mg后,约0.56h…     

盐酸戊乙奎醚对大鼠急性全脑缺血再灌注损伤的影响

目的探讨胆碱受体阻滞剂盐酸戊乙奎醚对三动脉阻断法全脑缺血再灌注损伤模型大鼠的脑保护作用。方法♂性SD大鼠随机分为假手术组、NS组、东莨菪碱组和盐酸戊乙奎醚组,后3组大鼠缺血前40min分别腹腔注射NS(1mL)、东莨菪碱(0.01mg·kg~(-1))和盐酸戊乙奎醚(0.01mg·kg~(-1))。分别于脑缺血再灌注2、12、24h、3和7d取材测定海马CAl区存活神经元数量、凋亡神经元数量、bel-2和bax阳性神经元数量。另取部分动物于缺血再灌注4d用TIC法测定脑梗死体积。结果与NS组比较,盐酸戊乙奎醚组和东莨菪碱组均可见CA1区存活神经元数目增加,凋亡神经元数目减少,海马CAl区bel-2提前并延长表达,脑梗死体积缩小。盐酸戊乙奎醚组bax表达下降。盐酸戊乙奎醚组较同等剂量的东莨菪碱组改善更明显。结论盐酸戊乙奎醚可能通过改变bel-2/bax的比例对脑缺血再灌注损伤大鼠产生脑保护作用。     

盐酸戊乙奎醚对乙酰胆碱致离体大鼠子宫痉挛的影响

目的：评价盐酸戊乙奎醚对离体大鼠子宫收缩的影响。方法：采用乙酰胆碱(Ach)致大鼠离体子宫痉挛模型,测量给予盐酸戊乙奎醚后大鼠离体子宫条痉挛收缩的最大张力,用经典的Schild方法计算受试药的pA2值。实验同时使用非选择性胆碱受体阻滞剂阿托品和选择性M2受体阻滞剂加那胺(gallamine)作阳性对照药。结果：盐酸戊乙奎醚的pA2值显著大于硫酸阿托品pA2值［（12.19±1.10） vs （9.36±2.30）,P<0.05］,与加那胺的pA2值接近(12.49±2.20)。盐酸戊乙奎醚对离体大鼠子宫抗Ach痉挛的松弛作用强度明显大于硫酸阿托品。结论：盐酸戊乙奎醚能有效地缓解离体大鼠子宫的痉挛状态。     

高效液相色谱-电喷雾质谱法测定比格犬血浆中盐酸戊乙奎醚浓度及其药动学研究

建立HPLC-MS-MS法测定比格犬血浆中盐酸戊乙奎醚浓度的方法。盐酸戊乙奎醚血浆样品经石油醚-乙醚（7：3）混合溶液萃取后进样。色谱柱为Agilent反相XDB-C18柱（4．6mm×150mm,5um），流动相为甲醇-5mmol／L醋酸铵水溶液（90：10，v/v, pH5．8）。采用电喷雾离子源，正离子模式，MRM离子采集方式，采集离子（m/z）盐酸戊乙奎醚316．4-128．2[M＋H]^＋，内标盐酸苯海拉明256．4-167．2[M＋H]^＋。标准曲线在1ng／mL-1000ng／mL范围内呈线性，相关系数为0．9988。定量下限为0．05ng／mL。方法的精密度、准确度和回收率均符合要求。分别给予静脉注射0．5，1和5mg/kg剂量PH后，主要的药动学参数如下：t1/2a 0．33h，t1/2β 2．44h，tmax 0．058h，AUC和Cmax与剂量呈线性递增。三个剂量组均符合二室模型。此方法测定比格犬血浆中盐酸戊乙奎醚浓度灵敏、准确、快速，适用于常规盐酸戊乙奎醚药动学研究。     

3-(2-羟基-2-环戊基-2-苯基-乙氧基)奎宁环烷及其光学异构体与外周毒蕈碱性受体的结合特性

采用放射性配体-受体结合实验, 研究了3-(2-羟基-20环戊基-2-苯基-乙氧基)奎宁环烷 (PCHEQ)及其4个光学异构体对豚鼠心脏, 小肠纵肌, 颌下腺和猪虹膜中的M受体的作用. 结果表明, 4种组织中的M受体对PCHEQ及其异构体表现出相似的立体选择性. PCHEQ及其异构体对4种组织中M受体的亲和力顺序相同,即RR′>PCHEQ>SR′>RS′>SS′. 这些化合物对颌下腺中的M受体的选择性较高, 尤以SR′异构体为显著.     

盐酸三环哌酯在小鼠体内的药代动力学

目的研究抗胆碱新药盐酸三环哌酯（ＴＣＰＮ）在小鼠体内的药代动力学及组织分布。方法药代动力学采用放射受体分析法研究，组织中的分布用放射同位素分析法研究。结果小鼠ｓｃＴＣＰＮ后，血液中药物浓度的经时过程符合一级吸收二室模型（Ｔ１／２β为２．２８ｈ，Ｔｍａｘ为０．１２５ｈ，Ｃｍａｘ为３．４４μｇ·Ｌ－１，Ｃｌ为２３．０Ｌ·ｋｇ－１·ｈ－１）。小鼠ｓｃ［３Ｈ］－ＴＣＰＮ后，分布高峰放射性依次为肾＞肝＞脑＞颌下腺＞肠１９９８－０４－０３收稿，１９９８－０７－２６修回＊国家自然科学基金资助课题，Ｎｏ３９１３００９０－２作者简介：葛召恒，男，３２岁，硕士，助理研究员；阮金秀，男，６２岁，研究员，博士生导师，中国毒理学会副理事长，中国药理学会药物代谢专业委员会主任委员＞心＞肌肉，唯有脑组织的放射性以较高的水平维持较长的时间。预先给小鼠ｓｃ不同剂量的ＱＮＢ，可不同程度地降低脑中放射性的分布。结论ＴＣＰＮ从血中的消除较快，但在脑组织分布时间长，这与药物与脑中Ｍ受体的特异性结合有关。     

Concentration of Amphetamine Isomers in Brain and Heart of Adult and Developing Mice

Abstract The levels of d- and 1-amphetamine in the brain and heart of adult and developing mice aged 3–6 days and 13–16 days were studied. More d- than 1-isomer was found in the brain of developing mice, except after a dose of 100 mg/kg of the drug, i. e. a dose which produces a higher level of 1-amphetamine in the brain of 13–16-day-old mice. Adult brain retained 1-amphetamine in a higher concentration than d-amphetamine. In the youngest mice 50 mg/kg of the isomers produced equal levels of the drug in the brain and heart, whereas 100 mg/kg of the d-form was particularly concentrated in the infant heart. In the older age groups the brain level of either isomer was generally higher than the respective heart level. The age- and dose-dependent differences in the distribution of amphetamine isomers emphasize the importance of peripheral component of amphetamine action in the youngest mice and reveal a low sensitivity of the central nervous system to 1-amphetamine in 13–16-day-old as well as in adult mice.     

~(125)I-相思子毒素P_2在小鼠体内的血药浓度及其生物利用度

目的研究相思子毒素P2(abrinP2)在小鼠体内的血药浓度和生物利用度,为发展相思子毒素新型抗癌药打下基础。方法 ICR小鼠静脉(2.1μg.kg-1)和灌胃(87.5、43.8和21.9μg.kg-1)给予125I-相思子毒素P2(125I-abrinP2)。给药后不同时间内取血,分离血浆,用同位素示踪法检测血浆中的放射性;然后采用三氯乙酸(TCA)沉淀法检测沉淀中的放射性,PKS软件分析房室模型和计算各种参数,并根据灌胃和静脉给药的药-时曲线下面积(AUC0～∞)之比计算绝对生物利用度。结果相思子毒素P2在0.01～50μg.L-1浓度范围内线性关系良好,样品在血浆中的回收率大于85%,日内变异系数(RSD)小于5%。小鼠单次静脉注射2.1μg.kg-1相思子毒素P2的药代动力学参数分别为吸收半衰期(T12Ka)0.46h、消除半衰期(T21Ke)8.63h、药-时曲线下面积(AUC0～∞)为16.84μg.h.L-1;小鼠单次灌胃给予剂量分别为21.9、43.8、87.5μg.kg-1的125I-abrinP2后,吸收半衰期分别为1.26、1.15、0.55h;消除半衰期分别为46.21、46.21、46.19h,AUC0～∞分别为41.42、67.17、119.27μg.h.L-1。结论相思子毒素P2的血药浓度数据拟合为二室模型,在低、中给药剂量范围内符合线性动力学规律。低、中、高剂量灌胃给药的绝对生物利用度分别为24.6%、19.5%、16.7%。     

苯环喹溴铵长期经鼻给药对小鼠学习记忆能力的影响

目的观察苯环喹溴铵对小鼠学习记忆能力的影响及其形成原因。方法 50只筛选出的雄性昆明小鼠随机分为5组:溶媒组,苯环喹溴铵高、中、低剂量组(5.86、2.93、1.47mg·kg~(-1))及戊乙奎醚组(2.25mg·kg~(-1)),给药容量为5μL·10g~(-1),经鼻给药,每日1次,持续1mo。以Morris水迷宫和跳台实验测试苯环喹溴铵对其学习记忆能力的影响。另取50只昆明小鼠(雌雄各半)随机分为5组,以LC-ESIMS法测定小鼠在经鼻给予苯环喹溴铵5.86mg·k~g(-1)后10、45min及3、12、48h脑组织和血浆中苯环喹溴铵的浓度(给药后每个时间点各10只小鼠)。结果苯环喹溴铵各剂量组,对小鼠在Morris水迷宫和跳台实验中的学习记忆能力均无明显影响(P>0.05);小鼠在给药后各时间点,脑组织中苯环喹溴铵的浓度均在定量下限以下(苯环喹溴铵在脑匀浆中的定量下限为0.5405μg·L~(-1)),而给药后48h血浆中苯环喹溴铵的浓度为(4.01±0.52)μg·L~(-1)。结论苯环喹溴铵长期经鼻给药对小鼠的学习记忆能力没有影响,可能是由于其难以通过血脑屏障所致。     

Decreased distribution of oxotremorine to brain after pharmacological blockade of its peripheral acetylcholine-like effects

The distribution of [³H]oxotremorine, after intravenous injection, to brain and tissues of rats and mice has been studied. In rats, oxotremorine (0·3 mg/kg) rapidly reached the brain with a peak concentration of 1200 ng/g at 1 min. Blockade of the peripheral muscarinic effects of oxotremorine with amitriptyline methyl iodide or atropine methyl nitrate (25 mg/kg, s.c.) markedly decreased the brain content of oxotremorine (peak concentration 400 ng/g), probably as a result of its more rapid distribution to peripheral tissues and an increased volume of distribution. The ratio of drug distribution between plasma and brain is unaffected by pretreatment with anticholinoceptive drugs. Also, the total body concentrations of oxotremorine are similar in pretreated rats and controls. A small dose of oxotremorine (10 μg/kg) is distributed similarly in pretreated rats (amitriptyline methyl iodide, 25 mg/kg, s.c.) and in controls. In mice there was a linear relation between dose, up to 180 μg/kg, and brain concentration of oxotremorine. At higher doses, relatively; more drug reached the brain. Oxotremorine induced a marked fall in blood pressure in the unanaesthetized rat that was reduced by amitriptyline methyl iodide and reversed by atropine methyl nitrate. It seems likely that differences in blood flow between pretreated rats and controls are responsible for the differences in the distribution of the drug.     

New brain perfusion imaging agents based on 99mTc-bis(aminoethanethiol) complexes: stereoisomers and biodistribution

In developing new brain perfusion imaging agents, we prepared 99mTc complexes of racemic mixtures of bis(aminoethanethiol) (BAT) derivatives containing an N'-benzylpiperazinyl (BPA) side chain. Due to the presence of a chiral center, a mixture of diastereomers (syn and anti) following chelation with the 99mTc (no-carrier-added) was obtained. The neutral and lipid-soluble 99mTc-BPA-BAT (99mTc, T1/2 = 6 h) isomers were separated. The syn and anti isomers of carrier-added 99Tc-BPA-BAT (99Tc, T1/2 = 2 x 10(5) years) were also synthesized, separated, and crystallized. The X-ray crystallography of 99Tc-BPA-BAT showed the syn and anti conformations (in relationship with the central TC(=O)N2S2 core). Despite a similarity in the partition coefficients for the two isomers, the syn isomer showed a higher in vivo brain uptake and longer brain retention in rats (2.77 and 1.08% dose/organ at 2 and 15 min) than that of the corresponding anti isomer (0.57 and 0.27% dose/organ at 2 and 15 min). This information is important and should be taken into consideration when new 99mTc-labeled brain perfusion imaging agents are being designed.     

阿苯达唑葡聚糖纳米颗粒大鼠体内药动学和小鼠肝脏靶向性研究

目的:以葡聚糖纳米颗粒(glucan particles,GPs)负载阿苯达唑(albendazole,ABZ)得到的阿苯达唑葡聚糖纳米颗粒(ABZ-GPs)为研究对象,探索其在大鼠体内药动学特征及对小鼠肝脏的靶向性.方法:大鼠和小鼠分别灌胃给予ABZ和ABZ-GPs,并于给药后不同时间点从大鼠眼脉络丛取血、小鼠解剖取...     

新型抗胆碱能药物盐酸戊乙奎醚及其光学异构体的细胞毒性评价

目的:评价新型抗胆碱能药物盐酸戊乙奎醚(PHC)及其4个光学异构体R-1、R-2、S-1和S-2的细胞毒性。方法:不同浓度的PHC及其光学异构体作用HepG2细胞24 h后,采用MTT法和中性红吸收法测定细胞毒性:结果:PHC及其光学异构体均能浓度依赖性地降低细胞存活率。根据半数抑制浓度(IC_(50))比较这5个抗胆碱能化合物的细胞毒性:MTT法所测定的细胞毒性强弱次序为PHC>R-2>R-1>S-2>S-1,中性红吸收法所测定的细胞毒性强弱次序为R-2>PHC≈R-1>S-2>S-1。结论:就HepG2细胞而言,R构型异构体的细胞毒性强于S构型。并且,在PHC的4个光学异构体中,R-2的细胞毒性相对最强,而S-1相对最弱。