氚标记强效镇痛剂N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺的制备以及与阿片受体的结合试验

本文报道以N-[1-(对-溴苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(Ⅲ)为前体,以PdO/BaSO_4作催化剂,用氚气进行卤—氚置换,氚化还原羰基的反应。反应产物经硅胶纸层析纯化后,用甲基橙比色法定量测定,得到N-{1-[β-羟基-β-氚-β-(对-氚苯基)乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-N-丙酰苯胺(Ⅳ,[~3H]F-7302),其比放射性为59 Ci/mM,放化纯度为98％。[~3H]F-7302与小鼠脑内阿片受体的特异性结合在浓度为4.5×10~(-9)M时达到饱和,解离常数Kd=1.25×10~(-9)M,最大结合量B_(max)=93.08×10~(12)M/g蛋白,其特异性结合与非特异性结合比值达10～15。     

强效镇痛剂研究——Ⅴ.N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7302)酯类衍生物的合成及镇痛活性

本文报道了一系列N-[1-(β-酰氧基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺类衍生物及其化学结构与镇痛强度之间的关系,并测定了几个代表化合物的镇痛作用时间及与阿片受体亲和力。实验结果表明,7302的β-羟基酯化后,均能维持一定的镇痛强度,其镇痛作用时间与母体化合物7302相近。从受体结合试验来看,酯化后与受体亲和的能力显著下降。     

强效镇痛剂研究——Ⅴ.N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7302)酯类衍生物的合成及镇痛活性

本文报道了一系列N-[1-(β-酰氧基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺类衍生物及其化学结构与镇痛强度之间的关系,并测定了几个代表化合物的镇痛作用时间及与阿片受体亲和力。实验结果表明,7302的β-羟基酯化后,均能维持一定的镇痛强度,其镇痛作用时间与母体化合物7302相近。从受体结合试验来看,酯化后与受体亲和的能力显著下降。     

3,4-二氯-N-甲基-N-[反式-2-(1-△3-吡咯啉基)环己基]-苯乙酰胺盐酸盐的合成及其镇痛活性的研究

3, 4-Dichloro-N-methyl-N-[trans-2- (1-△³-pyrrolinyl)-cyclohexyl]-benzenacetamide hydrochloride (K-Ⅱ) was synthesized from N-methyl-7-azabicyclo [4.1.0] heptane by treatment with 2,5-dihydropyrrole to give N-[trans-2(1-△³-pyrrolinyl)-cyclohexyl]-N-methylamine which was amidated with 3,4-dichlorophenyl-acetic acid. K-Ⅱ is an analogue of U-50488 H(K-Ⅰ), a known kappa receptor agonist.The results of animal tests showed that K-Ⅱ is 3 times as potent as K-Ⅰ as an analgesic in the mouse hot plate test and 5 times in the mouse writhing test and that the affinity of K-Ⅱ for kappa receptor may be higher than that of K-Ⅰ. The general behavioural effects of these two agents are similar in mice.     

3,4-二氯-N-甲基-N-[反式-2-(1-△~3-吡咯啉基)环己基]-苯乙酰胺盐酸盐的合成及其镇痛活性的研究

U-50488H(K-Ⅰ)是国外近年来报道的一个高选择性的K-阿片受体激动剂,动物实验结果表明:该化谷物有较强的镇痛活性,且成瘾性较低、呼吸抑制较弱、无吗啡样毒副作用的新型麻醉镇痛剂。为了寻找一个对K-受体亲和性比U-50488H更大,而选择性与其相当的K-阿片受体激动剂,我们合成了3,4-二氯-N-甲基-N-[反式-2-(1-△-吡咯啉基)环己基]-苯乙酰胺盐酸盐(K-Ⅱ),取得了较好的结果。     

3,4-二氯-N-甲基-N-[反式-2-(1-△~3吡咯啉基)环己基]-苯乙酰胺盐酸盐对大鼠痛觉和屈肌反射的影响

大鼠ip 3,4-二氯-N-甲基-N-[反式-2-(1-~3-吡咯啉基)环己基]-苯乙酰胺盐酸盐(K-Ⅱ)对电刺激尾部的疼痛反应和电刺激坐骨神经的屈肌反射均表现为低剂量以增强效应为主,高剂量以抑制效应为主.纳洛酮拮抗K-Ⅱ镇痛和抑制屈肌反射的pA_2值分别为5.3和5.0,两者之间无显著性差异(P>0.05),提示可能是由同型阿片受体介导的.K-Ⅱ产生的痛觉和屈肌反射的增强效应均可被纳洛酮拮抗,提示这两种增强效应可能也是由阿片受体介导的     

N-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]苄胺的制备

以1-（4-甲氧基苯基）丙酮-2和N-苄基甲酰胺为原料,采用“一锅法”,经N-苄基化、Leuckart反应和酸性水解制得福莫特罗的重要中间体N-[2-（4-甲氧基苯基）-1-甲基乙基]苄胺,总收率约46%。     

强效镇痛剂研究 Ⅶ.1-β-羟基-3-甲基芬太尼(7302)及有关化合物非对映异构体的合成及镇痛活性

本文报道N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(简称1-β-羟基-3-甲基芬太尼,编号7302)及N-[1-苯甲酰基甲基-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(7303)非对映异构体的合成及镇痛活性。初步结果表明(小鼠,ip,热板法),7302分子中三个手性中心的构型对镇痛活性影响都至关重要。顺-A-7302的强度为顺-B-7302的5.3倍,反-A-7302为反-B-7302的2倍左右。顺-A-7302为四个非对映异构体中作用最强者,为吗啡的6000多倍,为依托芬的3倍左右。     

抗高血压药物2-亚氨基-3-(β-羟基苯乙基)-噻唑烷衍生物的合成

2-Imino-3-(β-hydroxyphenethyl)thiazolidine showed hypotensive activity. In order to find more active derivatives, a series of compounds has been synthesized.In preliminary screening tests, Compounds (Ⅱ-2) and (Ⅳ-1) showed considerable hypotensive effect.     

β-肾上腺受体拮抗剂对-[2-羟基-3-(叔丁胺基)丙氧基]苯甲酸甲酯的合成

探讨了以对羟基苯甲酸甲酯为原料合成一种新型肝肾上腺受体拈抗剂-对-［2-羟基-3－（叔丁胺基）丙氧基］苯甲酸甲酯的方法，制备了国内未见合成报道的肝肾上腺受体拮抗新药，并对反应的中间产物和最终产物进行了有关物理常数、红外光谱及核磁共振谱的测定，证实了其结构特征。     

1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)丙氨基]乙酮盐酸盐对离体蛙心的影响

目的　研究 1- (4 -羟基苯基 ) - 2 - [1-甲基 - 3- (4 -羟基苯基 )丙氨基 ]乙酮盐酸盐对 β -受体的作用。 方法　用斯氏法制备青蛙离体心脏标本 ,用BL - 4 10生物机能实验仪记录心脏收缩活动。结果　β -受体激动剂异丙肾上腺素对离体蛙心有非常明显的兴奋作用 ,10ng·ml-1浓度时可增加离体蛙心脏收缩张力 199.2 9%± 6 9.6 9% (n =8) ;1- (4 -羟基苯基 ) -2 - [1-甲基 - 3- (4 -羟基苯基 )丙氨基 ]乙酮盐酸盐饱和上清药液 2 0 %～ 10 0 % ,对离体蛙心脏亦有明显兴奋作用 ,可分别增加离体蛙心脏收缩张力 81.4 3%± 34.4 4 %、6 0 .5 3%± 2 0 .18%、74 .5 3%± 32 .75 %、74 .34%± 39.6 9%、6 0 .91%± 2 7.73% (n =8) ,但未见明显的剂量效应关系。结论　 1- (4 -羟基苯基 ) - 2 - [1-甲基 - 3- (4 -羟基苯基 )丙氨基 ]乙酮盐酸盐对 β -受体具有激动作用。     

Investigations on the synthesis and pharmacological properties of 4-alkoxy-2-[2-hydroxy-3-(4-aryl-1-piperazinyl)propyl]-6-methyl-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-1,3(2H)-diones

Synthesis of 2-[2-hydroxy-3-(4-aryl-1-piperazinyl)propyl] derivatives of 4-alkoxy-6-methyl-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-1,3(2H)-diones (8-12) is described. The chlorides used in the above synthesis can exist in two isomeric forms: chain (18-20) and cyclic (19a, 20a). The compounds 8-12 exhibited potent analgesic activity which was superior than that of acetylsalicylic acid in two different tests. Most of the investigated imides suppressed significantly spontaneous locomotor activity in mice.     

帕尼培南关键中间体的合成

目的: 改进帕尼培南关键中间体(S)-1-[N-(对硝基苄氧羰基)-1-亚胺基乙基]-3-巯基吡咯烷的合成工艺。方法:以对硝基苄醇为起始原料,经酰化、缩合、与3-R-羟基吡咯烷发生N-烃基化反应,再经磺酰化、缩合、水解反应得到目标化合物。结果与结论:以对硝基苄醇为起始原料经6步反应得到目标化合物,结构经IR、1H-NMR、MS谱图数据确证,比旋光度值与文献报道一致。改进后的工艺总收率为37.2%,各步反应操作简便,条件温和,更适合工业化生产。     

N-[反式-2-(3,4-~3H-吡咯基)-环己基]-N-甲基-3,4-二氯-苯乙酰胺盐酸盐的合成

N-[反式-2-(1-吡咯基)环己基]-N-甲基-3,4-二氯-苯乙酰胺盐酸盐(简称U-50488H(K-I))是近年来报道的高选择性的K-阿片受体激动剂,动物实验结果表明:该化合物具有较强的镇痛活性,且成瘾性较低,呼吸抑制较弱,无吗啡样副作用的新型麻醉镇痛剂。为研究它的药理作用,我们用氚标记了U-50488(K-I)。合成该化合物开始原料是N-甲基-反式-2-(1-△~3-吡咯啉基)环己基胺,按一般还原法以氧化铂为催化剂,通氚进行氚化反应,未经分离与3,4一二氯苯乙酸在二环己基碳二亚胺(DCC)存在下进行缩合脱水反应,生成N-[反式-2-(3,4-~3H-吡咯基)环己基]-N-甲基-3,4-二氯-苯乙酰胺,再用氯化氢乙醚处理,制得了氚化的U-50488(K-I)。合成途径如下:     

N-(3-甲基-1-吡咯烷基)-1-丁酮基-苯丙酰胺的合成研究

目的:合成心血管疾病新治疗靶点小分子白介素1受体/髓样分化蛋白88-TIR(Toll/IL-1receptor)(IL-1R/MyD88-TIR)拟似物N-(3-甲基-1-吡咯烷基)-1-丁酮基-苯丙酰胺。方法:以N-叔丁氧羰基-L-缬氨酸羟基琥珀酰亚胺酯为原料,先合成3-甲基-2-叔丁氧羰氨基-1-吡咯烷基-1-丁酮,再合成N-(3-甲基-1-吡咯烷基)-1-丁酮基-苯丙酰胺,产物结构经核磁共振(NMR)和质谱(MS)确证。结果:通过2步反应合成了N-(3-甲基-1-吡咯烷基)-1-丁酮基-苯丙酰胺,反应总收率为81.1%,产物结构经NMR和MS证实为目标化合物。结论:该反应条件温和,操作方便,收率较高。     

6-甲氧基-7-[(1-甲基-4-哌啶)甲氧基]-4(3H)-喹唑啉酮的合成工艺研究

目的 对6-甲氧基-7-[(1-甲基-4-哌啶)甲氧基]-4(3H)-喹唑啉酮的合成工艺进行研究.方法 以1-叔丁氧羰基-4-对甲苯磺酰氧甲基哌啶和香草酸甲酯为起始原料,经过脱叔丁氧羰基、甲基化、硝化、还原,最后经Niementowski环合得到.结果 实验总收率约为56％.结论 优化的新工艺减少了反应步骤、降低了制备成本、简化了反应操作条件、提高了产率,更适合工业化生产.     

1-(5-硝基吲哚-2-羰基)-4-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪的制备

地拉韦定(delavirdine)是由美国Pharmacia&Upjohn公司研制的非核苷HIV-1逆转录酶抑制剂(NNRTIs),临床与其它抗HIV药联合使用,用于治疗获得性免疫缺陷综合征[1].1-(5-硝基吲哚-2-羰基)-4-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪(1)是其重要中间体.文献[2-4]以5-硝基吲哚-2-羧酸(2)和1-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪(3)为原料,在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)作用下缩合制得.EDC价昂,后处理用氯仿作提取溶剂,且需通过柱色谱纯化,不适于规模化生产.     

呋苄头孢菌素和呋苄青霉素钾的极谱行为研究

本文研究呋苄头孢菌素和呋苄青霉素钾的极谱行为。两样品在-1.1 V附近有一清晰的单扫描极谱波,在一定的浓度范围内蜂电流与样品浓度之间呈良好的线性关系,可用作定量分析。本文还对电极反应机理进行了初步的探讨,并证明此波具有吸附性质。     

6-甲基-4-(1H)-吡啶酮-3-羧酸的制备

目的制备 6 甲基 4 (1H) 吡啶酮 3 羧酸。方法以 4 羟基 6 甲基 2 吡喃酮、N ,N 二甲基甲酰胺二甲氧基缩醛为起始原料 ,经两步反应制得目标化合物。结果与结论经熔点测定及1H NMR、MS分析确证目标产物结构 ,总收率为 39 6 % ,高于文献收率