瑞戈非尼的合成工艺改进

改进抗癌新药瑞戈非尼的合成工艺,以2-吡啶甲酸为原料通过卤化,酰胺化,得到4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺,成盐酸盐得到4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺盐酸盐,与3-氟-4-氨基苯酚亲核取代反应得到4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺,然后和4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯缩合反应得到瑞戈非尼,总收率为47%。     

瑞戈非尼致自发性肾周血肿

1例53岁女性患者因结肠癌多发转移接受瑞戈非尼治疗（120 mg/d口服,第1~21天,间歇7 d,28 d为1个周期）。瑞戈非尼治疗第7天,患者出现右上腹及腰部间断疼痛,逐渐加重。腰痛20 d后行肾脏超声和腹部CT检查提示右肾周包膜下血肿,实验室检查示血红蛋白99 g/L,凝血功能正常。考虑为瑞戈非尼导致的自发性肾周...     

瑞戈非尼致不良反应的文献回顾性分析

目的：通过探讨瑞戈非尼不良反应发生的现状、规律、临床表现及转归,为临床医师安全用药提供参考依据。方法：检索2013-2018年国际学术期刊有关瑞戈非尼不良反应的个案报道,采用回顾性研究方法,对患者基本情况、疾病信息、不良反应临床表现及转归等多方面进行统计分析。结果：共纳入文献37篇,涉及不良反应共43例,其中新的不良反应12例;患者中男性24例（55.81%）,女性19例（44.19%）,男女比例为1：0.79,发生的平均年龄为（61.07±10.04）岁;瑞戈非尼引起的ADRs主要发生在1个月之内（75%）;其所致ADRs以消化系统（33.77%）为主,皮肤及附件损害的ADRs其次（25.97%）。结论：瑞戈非尼引起的不良反应可累及全身多个系统,临床医师和药师应了解瑞戈非尼致ADRs的规律和特点,加强用药监测,以减少不良反应的发生。     

瑞戈非尼致直肠癌患者高血压1例

摘要：<正>1病例资料患者,男,66岁,2019年10月18日因"直肠癌术后4年余,肺转移2年余"入院。既往无高血压病史。入院体检:T36.7℃,P 70次/min,R 16次/min,BP 130/84 mm Hg,身高170 cm,体质量70 kg,体质指数（BMI） 24.22 kg·m-2,体表面积1.80 m2,卡氏功能状态评分（KPS） 80分,疼痛数字评分（NRS） 3分,予曲马多缓释片100 mg q12h止痛,神志清,精神可。血常规:WBC 4.72×109·L-1,N 3.48×109·L-1,Hb     

瑞戈非尼的安全警戒信号检测与评价

目的：运用数据挖掘的方法检测瑞戈非尼的不良反应信号，为临床提供用药参考。方法：采用比例报告比值法（PRR）、报告比值比法（ROR）、英国药品和保健产品管理局的综合标准法（MHRA）和贝叶斯可信区间递进神经网络法（BCPNN）4种数据挖掘方法，对美国食品药品监督管理局（FDA）的不良事件报告系统（FAERS）中2012年第四季度-2018年第三季度共24个季度的数据进行关于瑞戈非尼不良反应的信号检测。结果：4种检测方法检测出重叠的关于瑞戈非尼的不良反应信号136个，存在药品说明书未涵盖的新不良反应信号102个。应特别关注涉及新ADR信号较多且信号中等的肝胆系统。另外，说明书未提及其有生殖系统相关的不良反应，此次检测中有4个信号。结论：通过数据挖掘的信号检测方法，发现瑞戈非尼药品说明书未涉及的新的不良反应信号102个，应引起临床重视。     

厄洛替尼的合成工艺改进

目的研究和优化厄洛替尼的合成工艺。方法以3,4-二羟基苯甲酸乙酯和2-氯乙基甲醚为起始原料,经O-烷基化、硝化、还原、环合、卤代和N-烷基化6步反应制得厄洛替尼。结果总收率为56.8%(以3,4-二羟基苯甲酸乙酯计),纯度大于99%(HPLC法)。结论该合成路线工艺稳定、环境污染小、成本低,有利于工业化生产。     

瑞戈非尼固体分散体的制备及体外溶出度考察

目的采用固体分散技术提高难溶性药物瑞戈非尼的体外溶出度。方法选用聚维酮K30为载体,以溶剂法制备不同比例的瑞戈非尼固体分散体;采用紫外分光光度法测定其溶出度;采用X-射线粉末衍射法分析药物在固体分散体中的存在状态。结果瑞戈非尼固体分散体的溶出度较原料药、物理混合物均有显著提高,且载体比例越大,固体分散体溶出度越大;瑞戈非尼以无定形态分散在载体中。结论采用固体分散技术可有效提高瑞戈非尼的体外溶出度。     

瑞戈非尼致转移性直肠癌患者血压升高1例

1临床资料患者,女,47 岁,因“转移性直肠癌,左侧腰腿部疼痛数月,血压升高至183/118mmHg”于2018 年5 月10 日在上海仁济医院放疗科治疗。查体:体温36.5 ℃,呼吸每分钟12 次,心率每分钟70 次,血压183/118 mmHg(1 mmHg=0.133 Kpa),身高155 cm,体质量63 kg,体表面积1.656 m^2,身体质量指数26.223 kg·m^-2,KPS评分80 分,NRS 疼痛评分3 分。神清,精神可,心肺无殊,锁骨上及颈部浅表淋巴结未触及,腹软,无压痛及反跳痛;左侧下肢肌力下降,腰骶部扣压痛,双下肢无水肿。入院诊断:直肠癌术后肝、肺、淋巴结、骨、脑转移合并高血压病,患者服用硝苯地平缓释片20 mg qd,血压控制可。     

瑞戈非尼致血小板减少1例

分析1例晚期直肠癌患者使用瑞戈非尼后出现重度血小板减少的诊疗经过,通过文献分析,阐述瑞戈非尼致血小板减少的原因。在升血小板的治疗过程中,应根据患者的体重足量足疗程的使用促血小板生成素(rh TPO),最终患者血小板缓慢提升,病情趋于稳定。     

丁苯那嗪的合成工艺优化

5-甲基-2-己酮(2)、二甲胺盐酸盐和多聚甲醛在95%乙醇中反应得3-[(二甲胺基)甲基]-5-甲基-2-己酮(3),后处理时使用对甲苯磺酸一水合物与3的同分异构体1-二甲胺基-6-甲基庚烷-3-酮(6)成盐,将3中6的含量降低至3.73%。3和碘甲烷在乙酸乙酯中反应得(2-乙酰基-4-甲基戊基)三甲基碘化铵(4)。4和6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐(5)在碳酸钾作用下反应得丁苯那嗪(1)粗品,再经乙醇和甲醇重结晶得1纯品,纯度100%。该3步反应路线中每步的反应时间均缩短,总收率21%(以2计)。     

雷米普利的合成工艺优化

本研究改进了雷米普利(1)的合成工艺。(2S,3a S,6a S)-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸苄酯盐酸盐(2)和N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸(3)经1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)/1-羟基苯并三唑(HOBt)作用脱水缩合得到(2S,3a S,6a S)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰基]-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸苄酯(4),4经10%钯炭催化氢化得到1,总收率81%,纯度99.81%。在脱水缩合反应中,用水溶性的EDC·HCl代替文献中的N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC),解决了DCC的水解产物N,N’-二环己基脲(DCU)难以去除的难题,并且反应时间由6 h缩短为2 h,中间体4的纯度由90%提高至96%以上;此外,由于中间体4纯度的提高,氢化脱苄中钯炭使用量减少至文献的25%。优化后的合成工艺操作简单、成本低,更适合工业化生产。     

普拉佐米星的合成工艺优化

本研究改进了普拉佐米星(1)的合成工艺。以西索米星(2)为起始物料,用5-甲基苯并三唑-对硝基苄氧羰基羧酸酯(3)对7?-NH₂进行选择性保护,再用Boc酸酐对3?,4-NH₂进行保护,直接与N-叔丁氧羰基-4-氨基-2-(S)-羟基丁酸缩合,然后对4??-NH₂进行Boc保护,硫代硫酸钠脱除7?-NH₂的对硝基苄氧羰基(PNZ)后与2-碘乙醇缩合、磷酸脱除所有Boc保护,得到1的磷酸盐,最后阴离子树脂脱除磷酸得到1。该工艺以3代替对硝基苄氧羰基苯并三唑羧酸酯,选择性保护7?-NH₂,减少了缩合杂质的生成;用磷酸脱除Boc后加入到乙醇中直接析出1的磷酸盐固体,简化了操作,总收率26%(以2计)。     

盐酸利匹韦林的合成工艺改进

本研究改进了抗病毒药盐酸利匹韦林(1)的合成工艺。甲酰乙酸乙酯(2)和S-甲基异硫脲(3)反应得2-甲硫基-4-羟基嘧啶(4)。在甲磺酸催化下,4与4-氨基苄腈(5)在乙二醇二甲醚中反应得到4-[(4-羟基嘧啶-2-基)氨基]苄腈(6),反应温度由200℃降至110~120℃。6与溴化氢/乙酸溶液反应得到4-[(4-溴嘧啶-2-基)氨基]苄腈(7)。用乙酸钯和三(邻甲基苯)膦代替10%钯炭作为催化剂,4-溴-2,6-二甲基苯胺(8)与丙烯腈(9)反应得到(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙烯腈(10),其顺式异构体含量由20%降至0.60%,后处理时用重结晶代替柱色谱分离纯化,收率由48%提高至87%。7和10在缚酸剂1,1,3,3-四甲基胍(TMG)的作用下发生缩合反应,再与草酸成盐、纯化得到1,纯度99.92%,1顺式异构体的含量降至0.08%。优化后的工艺操作简便,总收率52%(以2计)。     

炎琥宁的合成工艺研究

目的 研究炎琥宁的合成工艺。方法 以脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯为起始原料，用KHCO3和Na2CO3混合溶液一步成盐法合成炎琥宁。结果 总收率为80．6％。结论 合成工艺操作简便，提高了收率，降低了成本，适合于工业化生产。     

阿达帕林的合成

目的合成一种新型萘甲酸类药物阿达帕林。方法以4-溴苯酚为原料，经4步反应制得目标化合物阿达帕林。结果与结论该合成路线简便可行，适合工业化生产，总收率达到61．7％，较文献提高24．7个百分点，目标化合物的结构经^1H-NMR谱和MS谱确证。     

硫普罗宁的合成工艺研究

目的:改进硫普罗宁的合成工艺.方法:以丙酸为起始原料,经溴化、取代、缩合、置换、水解反应合成硫普罗宁,对置换剂硫代苯甲酸的合成方法进行了改进.结果:对各步反应条件进行了优化,总收率达到66.1%,高于文献报道的38.2%.结论:合成工艺操作简便,提高了收率,降低了成本,适合工业化生产.     

天然产物黄连碱的合成工艺改进

目的改进天然产物黄连碱的合成工艺。方法以2,3-二羟基苯甲醛为起始原料,经环合、缩合和闭环3步反应得到目标化合物黄连碱。其中,主要针对第二步缩合反应的纯化步骤以及第三步闭环反应的溶剂选择和纯化过程做了有效的改进工作。结果中间体和目标产物结构经1H-NMR、13C-NMR图谱数据确证,总收率可达43.0%,目标化合物经HPLC检测纯度高达98.5%。结论改进后的合成方法反应步骤少、操作简单、条件温和、产物收率及纯度较高,有利于工业化生产。