基于网络药理学的丹参治疗深静脉血栓作用机制探讨

目的基于网络药理学方法探讨丹参治疗深静脉血栓(DVT)的作用机制。方法通过中药系统药理学分析平台(TCMSP)和化学专业数据库筛选丹参的有效成分及相应的靶蛋白,通过TTD、DrugBank、OMIM、GAD、PharmGKB等数据库筛选出DVT的靶点,利用Venn在线软件获取药物与疾病的共同靶点,运用Cytoscape 3.7.2软件构建"化合物-靶点-疾病"网络图。使用STRING数据库绘制蛋白互作(PPI)网络,利用DAVID、Bioconductor数据库对有效作用靶点进行GO功能、KEGG通路富集分析。结果共筛选出丹参化合物36个,有效作用靶点70个。通过Venn图获得36个药物疾病共同靶点,PPI网络发现ESR1、APP、FOS、MMP9、NR3C1、CASP3、MYC等可能是丹参治疗DVT的关键靶点。利用DAVID数据库与Bioconductor数据库进行GO功能分析发现其结果不完全一致。KEGG通路分析发现其主要通路包括白细胞介素17(IL-17)、肿瘤坏死因子(TNF)及核因子kB(NF-kB)等经典信号通路。结论本研究初步揭示了丹参治疗DVT的关键靶点和涉及的生物学过程及信号通路,发现其作用是多靶点、多通路,为今后的分子生物学实验奠定了基础。     

CpG ODN联合肿瘤抗原致敏的树突状细胞疫苗抑制和预防小鼠黑色素瘤的研究

探讨非甲基化的胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸(CpG)的脱氧寡核苷酸(oligodeoxynucleotide, ODN)联合肿瘤抗原致敏树突状细胞(DC)治疗和预防黑色素瘤的作用。首先从小鼠骨髓中分离得到骨髓来源的树突状细胞(BMDC),并将小鼠黑色素瘤B16细胞来源的全抗原与DC共孵育,采用全硫代修饰的CpG ODN作DC免疫刺激剂,制备DC疫苗。通过测定T淋巴细胞增殖和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)对靶细胞B16的杀伤作用来评价该疫苗的体外免疫活性。将疫苗经小鼠腹腔注射,观察其治疗和预防小鼠黑色素瘤的效果。所有动物实验均在中国科学院上海药物研究所实验动物管理委员会(IACUC)的指导和标准下进行。结果显示, CpG ODN和肿瘤抗原联用致敏的DC疫苗能够促进T淋巴细胞增殖,并提高活化的T淋巴细胞对靶细胞B16的杀伤活性。体内实验表明,无论是治疗实验还是预防实验, DC疫苗组的平均瘤重和瘤体积均低于PBS对照组。实验结果证明基于CpG ODN和黑色素瘤肿瘤抗原制备的DC疫苗对肿瘤具有较好的抑制作用,为恶性黑色素瘤治疗提供了一个潜在的方案。     

基于HDAC的双靶点抗肿瘤药物研究进展

多靶点作用的抗肿瘤药物比目前单靶点药物具有更好的药效,且能够降低耐药性和毒副作用。为了探索多靶点药物在肿瘤化疗中的应用前景,以组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂为基础设计多种作用的双靶点抑制剂已经成为了研究热点,其中部分化合物抑制肿瘤细胞增殖活性比现有的上市药物更好。本文综述了基于HDAC的双靶点抑制剂的研究进展,重点介绍了作用机制、设计策略和生物活性。     

基于网络药理学及分子对接技术探讨金匮肾气丸“异病同治”多囊卵巢综合征和甲状腺功能减退的作用机制

目的以中医“异病同治”理论为依据,采用网络药理学与分子对接方法探究金匮肾气丸对多囊卵巢综合征和甲状腺功能减退的作用机制。方法自 2022年 3—10月通过中药系统药理学数据库与分析平台( TCMSP)检索获取金匮肾气丸活性成分及潜在靶点,利用 DrugBank、GeneCards数据库获取疾病靶点,将两者取交集获取共有靶点,通过 STRING11.5数据库构建蛋白质 -蛋白质相互作用( PPI)网络,使用 Cytoscape 3.7.1构建金匮肾气丸“药物 -疾病 -靶点”网络,利用 R语言对共有靶点进行富集分析,运用 SYBYL-X 2.0软件进行分子对接。结果筛选得到疾病与药物共有靶点 65个,核心靶点主要涉及血管内皮生长因子 A(VEGFA)、白细胞介素 -6(IL-6)、肿瘤坏死因子 α(TNF-α)、胱天蛋白酶 -3(CASP-3)、细胞肿瘤抗原 p53(TP53)、基质金属蛋白酶 -9(MMP-9)等,潜在靶点主要富集在 AGE-RAGE信号通路、癌症的途径、 PI3K-Akt信号通路、胰岛素抵抗、 JAK-STAT信号通路等多条信号通路中。结论金匮肾气丸中多种活性成分通过多靶点、多途径发挥抑制炎症反应及细胞凋亡、促进组织血管生成等作用,初步揭示了金匮肾气丸“异病同治”多囊卵巢综合征与甲状腺功能减退的潜在靶点与现代生物学机制,为深入研究开展实验及临床应用提供参考。     

抗肿瘤DNA疫苗的研究近况

DNA疫苗技术在近十年来取得了显著的进步,而它在肿瘤预防和治疗领域的优势,使得抗肿瘤的DNA疫苗成为当前医药界的一个研究热点。文章主要介绍了一些作为DNA疫苗免疫靶点的肿瘤抗原,包括已经鉴定并进入临床试验研究和潜在的.可作为治疗靶点的肿瘤抗原,并着重介绍了如何解决由于肿瘤抗原作为一种自身抗原而导致的抗肿瘤DNA疫苗所面临的免疫原性较弱和抗肿瘤效果不理想这两个主要的问题.包括: 加入分子佐剂.主要是一些细胞因子而有效提高抗肿瘤DNA疫苗的免疫原性;通过使用与肿瘤抗原基因种属不同,但具有一定同源性的基因而打破肿瘤抗原的外周免疫耐受。最后主要从肿瘤疫苗免疫的靶点入手.介绍了能够有效增强DNA疫苗抗肿瘤作用的几种新的策略。     

恶性淋巴瘤疫苗治疗的进展

目前很多类型的恶性淋巴瘤(ML)如惰性淋巴瘤,通过放化疗尚不能治愈。免疫治疗是血液系统恶性肿瘤的主要治疗手段之一,一些单克隆抗体已被FDA批准用于ML的治疗。由于ML是一种克隆增殖性疾病,存在于B细胞表面的免疫球蛋白(Ig)和T细胞表面的T细胞受体(TCR)的可变区均为独特型(Id)即肿瘤特异性抗原,使独特型淋巴瘤疫苗的研制成为可能并为其良好的疗效奠定了基础。国内外对应用不同种类的疫苗治疗ML进行了大量基础和临床研究,试图为这部分患者找到根治的方案,其中蛋白疫苗已经完成Ⅲ期临床试验,结果显示出初步的疗效,不同类型的二代疫苗正在研发和试验中,文中综述了ML疫苗治疗的进展。     

基于网络药理学探索桔梗治疗肺纤维化的作用机制

基于网络药理学和动物实验研究桔梗抗肺纤维化的作用机制。通过TCMSP、Swiss Target Prediction等数据库预测桔梗的成分和作用靶点,并与通过GeneCards、OMIM、Disgenet、Drugbank数据库筛选出的肺纤维化的疾病靶点交集整合,获得桔梗治疗肺纤维化的潜在靶点。运用Cytoscape软件构建"药物-成分-靶点-疾病"的网络图和潜在靶点的相互作用关系,并联合String平台绘制PPI网络,同时进行拓扑学分析,基于R软件使用Bioconductor生物信息软件包对交集靶点进行GO和KEGG富集分析预测作用机制。采用动物实验对网络药理学分析结果进行验证,构建肺纤维化小鼠模型,进行病理染色、ELISA检测、肺功能检测、qRT-PCR及Western blot。桔梗8个潜在活性成分对应289个靶点,肺纤维化1 129个疾病靶点,得到药物-疾病共同靶点65个, GO富集分析共得到条目1 575个,KEGG富集分析得到146个条目,涉及磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B (PI3K-AKT)信号通路、肿瘤坏死因子(TNF)信号通路、白细胞介素-17 (IL-17)信号通路...     

肿瘤治疗中的一个稳定靶标

由于肿瘤细胞的遗传不稳定性,肿瘤抗原并非癌症治疗的理想靶标。相反,与肿瘤有关的成纤维细胞因其遗传稳定性而成为倍受关注的靶点。Re-isfeld等用一种DNA疫苗拮抗成纤维细胞激活蛋白(FAP),结果显示,此疫苗单独使用或联合化疗均可抑制肿瘤细胞的生长。对pFAP DNA疫苗免疫的小鼠     

联合沉默转化生长因子受体Ⅰ及结缔组织生长因子基因对胶质母细胞瘤细胞血管拟态及其干细胞形成的影响

目的 研究siRNA单独或联合沉默胶质母细胞瘤细胞中的转化生长因子受体Ⅰ(TGFβR1)和结缔组织生长因子(CTGF)表达对其血管拟态生成和肿瘤干细胞成球生长的影响。方法 以U87MG为模式细胞，空白组不给予转染，阴性对照组转染siNC,siTGFβR1组、siCTGF组和双靶点组分别转染siTGFβR1、siCTGF、siTGFβR1联合siCTGF。以实时荧光定量聚合酶链反应和蛋白质印迹法检测siRNA的沉默效率，以血管拟态生成和肿瘤干细胞成球实验检测各组的抑制效果。结果 siTGFβR1组和siCTGF组的mRNA沉默效率分别为(83.83±2.93)%和(84.42±5.68)%,蛋白沉默效率分别为(69.65±6.82)%和(64.41±3.88)%,与空白组及阴性对照组比较，差异均有统计学意义(均P<0.01)。siTGFβR1组、siCTGF组和双靶点组的拟态血管分支点比值分别为(54.15±3.96)%、(62.87±4.91)%和(37.36±1.34)%,成球实验肿瘤球数量比值分别为(57.00±10.95)%、(68.50±14.32)%和(32.00±8....     

双重靶向抗肿瘤新药的早期临床试验设计的探讨

目的 回顾性分析双重靶向抗肿瘤新药早期临床研究设计策略的特点。方法 通过汇总2015-01-01—2023-10-31完成以双特异性抗体(BsAbs)和双靶点嵌合抗原受体基因修饰T细胞(CAR-T)治疗为主的早期临床试验,从起始剂量和剂量递增设计、剂量扩展试验、主要不良事件(AE)等方面进行回顾性分析。结果 共纳入BsAbs早期临床试验13个,双靶点CAR-T治疗早期临床试验12个。在起始剂量选择方面,在BsAbs中,应用基于药代动力学/药效学模型方法(15.38%),应用最低预期生物效应水平方法(7.69%)。在剂量递增设计方面,BsAbs以“3+3”设计和基于模型设计为主(23.08%),双靶点CAR-T治疗以改良的“3+3”设计(25.00%)为主。在剂量扩展试验方面,BsAbs涉及剂量扩展试验设计比双靶点CAR-T治疗多(53.85%和25.00%)。BsAbs和双靶点CAR-T治疗的主要AE为细胞因子释放综合征(61.54%和50.00%)。结论 双重靶向抗肿瘤新药的早期临床试验设计既需要继承传统经典设计,还需要适应性设计的不断改良和优化。     

肿瘤疫苗的研究进展

肿瘤疫苗作为预防肿瘤患者术后复发和转移的有力手段,近年来已得到广泛的研究和应用[1].目前,已有多种疫苗进入临床试验阶段.但是由于肿瘤免疫反应的复杂性,肿瘤疫苗距成为治疗型疫苗并真正走向临床实际应用尚有距离.目前的肿瘤疫苗主要有以细胞为载体的肿瘤疫苗、肿瘤抗原疫苗、单克隆抗体(mAb)肿瘤疫苗、树突状细胞型疫苗等.     

基于网络药理学探讨板蓝根抗呼吸道感染的相关机制

目的 基于网络药理学方法探讨板蓝根治疗呼吸道感染可能有关的相关机制研究。方法 通过TCMSP数据库筛选出板蓝根潜在活性成分,通过Gene Cards、OMIM和Drugbank数据库来预测呼吸道感染的潜在靶点;应用David和String数据库对潜在核心靶点进行基因功能富集分析和京都基因与基因组百科全书富集分析,并对富集结果进行可视化;运用String数据库和Cytoscape软件构建蛋白间相互作用网络和“通路-靶点-成分”关系网络。利用软件对核心靶点和有效成分进行分子对接。结果 板蓝根治疗呼吸道感染的核心靶点Degree值前列的有：胰岛素（INS）、血管内皮生长因子A(VEGFA)、蛋白激酶B-α(AKT1)、肿瘤蛋白p53(TP53)、白介素-6(IL-6)、过氧化物合酶2(PTGS2)、丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)、丝裂原活化蛋白激酶14(MAPK14)。KEGG通路富集主要的通路有：TNF信号通路、P53信号通路、缺氧诱导因子-1信号通路、PI3K-Akt信号通路、癌症通路等。分子对接结果发现,靛蓝、靛玉红等双吲哚类生物碱跟核心靶点有较好的亲和力。结论 本研究初步揭示了板...     

生物膜纳米载药系统在肿瘤免疫治疗中的应用进展

目的:综述生物膜纳米载药系统在肿瘤免疫治疗中的应用,为肿瘤免疫治疗的纳米药物设计及临床转化提供思路。方法:以"肿瘤免疫治疗""生物膜纳米系统""药物靶向递送""抗原递呈""纳米载体""肿瘤疫苗""Tumor immunotherapy""Bionic membrane nanosystems""Drug targeted delivery""Antigen presentation""Nano carrier""Tumor vaccine"等为中英文关键词,在中国知网、万方数据、PubMed、Elservier、SpringerLink等数据库中组合查询2000年1月-2019年10月发表的相关文献,总结生物膜纳米载药系统在肿瘤免疫治疗中的应用。结果与结论:共检索到相关文献379篇,其中有效文献52篇。生物膜纳米系统在免疫刺激性细胞因子(利用细胞膜磷脂双分子层内疏水外亲水的特性,形成天然的载药空腔负载化疗药,同时利用细胞膜表面的功能性蛋白对免疫刺激因子的吸附作用,以达到化疗和免疫治疗的协同作用)、单克隆抗体[如用红细胞膜包被抗人端粒酶逆转录酶(hTERT)的单克隆抗体(mAb),以增加抗体类生物药物在体内的长效循环和细胞摄取]、免疫检查点抑制剂(将PD-L1表达在293T细胞膜上,有助于打破树突状细胞的免疫沉默)、肿瘤疫苗(利用肿瘤细胞自身细胞膜包裹免疫佐剂,获得伪装后的仿生纳米疫苗,以刺激T细胞的增殖和免疫应答)等肿瘤免疫治疗策略方面均具有重要的应用。生物膜纳米载体能够有效保护免疫相关细胞因子、单克隆抗体和免疫检查点抑制剂的生物活性,并通过肿瘤细胞细胞膜和免疫细胞细胞膜等生物膜表面特殊的理化性质实现药物的靶向递送和肿瘤微环境的刺激,提高肿瘤免疫治疗效果。     

基于网络药理学和分子对接探讨冬虫夏草抗肿瘤的作用机制

目的 基于网络药理学方法和分子对接技术探究冬虫夏草抗肿瘤的作用机制。方法 利用TCMSP、CNKI、PubMed、Drugbank、Stitch和Swiss target prediction等平台检索冬虫夏草的化学成分和作用靶点;通过GeneCards、OMIM等数据库筛选肿瘤相关基因,运用Cytoscape 3.7.2构建冬虫夏草活性成分-靶点网络,通过String数据库对关键靶点构建网络互作(PPI)网络,并进行基因本体(GO)基因和京都基因和基因组百科全书(KEGG)通路富集分析,最后利用AutoDock Vina软件和Pymol软件对药物有效活性成分和关键靶点进行分子对接验证。结果 共得到冬虫夏草22个化合物,86个抗肿瘤共同靶点,主要包括环加氧酶(PTGS)2、丝裂原活化蛋白激酶3(MAPK3)、过氧化物酶体增生激活受体γ(PPARG)、胱天蛋白酶3(CASP3)、JUN基因等关键靶点。GO分析与KEGG通路结果显示,冬虫夏草抗肿瘤涉及到多种生物学过程以及PPAR、花生四烯代谢、5-羟色胺信号通路等多种信号通路。将关键化合物和靶点进行分子对接,提示冬虫夏草抗肿瘤可能的前5个主要活性成分11,14-二十碳二烯酸、花生四烯酸、黄豆黄素、胆甾醇和豆甾醇与关键靶点PTGS2、PTGS1、PGR、HMGCR和CNR1均能自发结合。结论 初步探讨了冬虫夏草抗肿瘤的主要活性成分、相关靶点及相关通路,发现冬虫夏草可以通过多成分、多靶点、多通路抗肿瘤,为后期实验验证提供了参考依据。     

基于系统药理学方法研究银莱汤治疗小儿肺炎的活性成分及作用机制

目的:基于系统药理学方法探索中药方剂银莱汤治疗小儿肺炎的活性成分和作用机制。方法:通过中药系统药理学数据库(TCMSP)检索银莱汤的主要活性成分,通过靶点预测和蛋白-蛋白相互作用分析银莱汤发挥药理作用的关键蛋白,进一步分析蛋白功能和富集通路,然后采用Cytoscape 3.8.2软件构建“中药-成分-靶点-通路”模型,得到关键靶点后通过动物实验进行初步验证。结果:银莱汤中34种成分与31个关键靶点具有较强的相互作用,主要涉及细胞因子及其受体的相互作用、趋化因子信号通路、白细胞介素-17信号通路、类风湿性关节炎通路、Th17细胞分化、肠道免疫反应、肿瘤坏死因子信号通路、哮喘通路和核转录因子(NF)-κB信号通路等,动物实验结果表明银莱汤对小鼠肺部炎症模型有较好的治疗效果。结论:银莱汤可以通过调控免疫反应、干预相关疾病通路等方式实现治疗小儿肺炎的作用,体现了银莱汤多成分、多靶点、多途径协同作用的特点。     

Anti-CXCR4纳米抗体抑制胰腺癌新生血管的机制探索

肿瘤新生血管为肿瘤的发生发展提供足够氧气和营养物质,支持肿瘤的生长和转移。胰腺癌微环境中基质细胞衍生因子-1 (stromal cell derived factor 1, SDF-1,又称CXCL12)及其受体C-X-C趋化因子受体4 (C-X-C motif chemokine receptor 4, CXCR4)参与了肿瘤细胞的增殖、迁移和新血管生成等多个生理过程,可作为胰腺癌治疗的靶点。本研究利用大肠杆菌系统表达了靶向CXCR4分子的纳米抗体,镍柱亲和层析纯化获得anti-CXCR4纳米抗体(CXCR4 Nb)和anti-PD-L1 (programmed cell death ligand 1)&CXCR4双特异性纳米抗体(PX4 BsNb),通过体外实验探究CXCR4 Nb拮抗肿瘤新生血管的作用及机制,体内验证CXCR4 Nb和PX4 BsNb对胰腺癌荷瘤小鼠的抗肿瘤活性。人外周血单个核细胞分离实验获得上海交通大学地方伦理委员会批准,动物福利和实验过程均遵循上海交通大学动物伦理委员会的规定。体外实验结果表明, 0.1μmol·L-1CXCR4 Nb能有效抑制SDF-...     

以血管内皮生长因子及其受体为靶点的肿瘤疫苗研究进展

肿瘤的生长、侵袭和迁移依赖于血管新生.因此,以抑制肿瘤血管形成为目标的抗肿瘤治疗策略是当前研究的热点.血管内皮生长因子及其受体在肿瘤血管新生这一病理性血管形成过程中起关键作用,从而使它们成为研发肿瘤疫苗的靶点.此文就疫苗的研发基础、免疫机制及研究进展做一综述.     

基于网络药理学方法研究枸杞子抗癌作用机制

目的:利用网络药理学的技术和方法探索中药枸杞子中发挥抗癌作用的活性成分及其作用机制。方法:通过中药系统药理学分析平台(TCMSP)数据库检索中药枸杞子中的化学成分和靶点,并用Cytoscape3. 7. 1软件建立"化合物-预测靶点"网络、抗癌靶点间的蛋白蛋白相互作用(PPI)网络、"活性成分-疾病靶点"网络和"活性成分-重要靶点-通路"网络,探究枸杞子的抗癌作用机制。结果:"化合物-预测靶点"网络包含30个化合物123个靶点。PPI网络中有77个靶点,度值排名前5的抗癌靶点有PIK3CA、ITGB1、EGFR、IL2和PIK3CD。"化合物-预测靶点"网络说明枸杞子中发挥抗癌作用的活性化合物有22个,可直接作用的抗癌靶点有6个。京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路共28条,涉及癌症通路、炎症通路和免疫通路等。结论:本研究初步验证了枸杞子的基本药理作用及其机制,并为进一步深入揭示其作用机制奠定了良好基础。     

抗βhCG蛋白疫苗的抗肿瘤作用

以人绒毛膜促性腺激素β亚基(βhCG)的羧基端109~118的6段串联重复表位为靶点、热休克蛋白65(HSP65)为载体,设计一种新型的蛋白疫苗HSP65-X6-βhCGCTP37,探讨其能否抑制小鼠前列腺癌,并且对其抗肿瘤的作用机理进行部分探讨。以制备的HSP65-X6-βhCGCTP37免疫C57BL/6小鼠,分别检测体液免疫应答和细胞免疫应答。通过ELISA法,从血清中检测到高滴度的抗βhCGIgG类抗体。Western blot实验证明小鼠血清中的抗体能够特异性识别βhCG表位。淋巴细胞增殖实验的结果显示,HSP65-X6-βhCGCTP37的免疫能够有效的刺激脾淋巴细胞的增殖。预防性实验的结果显示,HSP65-X6-βhCGCTP37激发的免疫应答对于RM-1肿瘤攻击起到有效的保护作用,与PBS阴性对照组比较,平均肿瘤重显著降低(P<0.05)。同时有效地减少了小鼠的肺转移(P<0.01);抑制了小鼠皮内肿瘤模型中的血管新生(P<0.01)。HSP65-X6-βhCGCTP37蛋白疫苗能有效地抑制小鼠前列腺癌的生长。     

基于靶标IDO1、TDO的抑制剂研究进展

吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)和色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)催化色氨酸代谢的第一步也是限速步骤,与肿瘤免疫耐受和患者的不良预后相关,已经成为肿瘤免疫治疗的重要靶标.到目前为止,有9个IDO1抑制剂、3个IDO1/TDO双靶点抑制剂进入临床试验.本篇综述从药物化学角度总结了IDO1抑制剂、TDO抑制剂、IDO1...