含二茂铁基Schiff碱类化合物的设计、合成及抗真菌活性研究

目的合成一系列含二茂铁基的Schiff碱类化合物,并测定其体外抗真菌活性。方法以二茂铁为起始原料,经乙酰化、氧化、酰化、肼解制得中间体二茂铁甲酰肼(1);以各种4-取代的苯硫酚和3-氯丙酸为起始原料,经取代、环合制得中间体取代2H-苯并[b]噻喃-4-酮(2a);以取代苯酚和3-氯丙酸为起始原料,经加成、环合制得中间体取代2H-苯并[b]吡喃-4-酮(2b);以各种取代苯胺和丙烯酸为起始原料,经加成、环合制得中间体取代2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(2c),中间体2a、2b、2c分别与1反应得到目标化合物。采用二倍浓度稀释法测试各目标化合物的体外抗真菌活性。结果与结论合成的15个化合物均未见文献报道,其结构经1H-NM R、HRM S谱确证;活性测试结果表明,多个目标化合物对测试真菌表现出一定的体外抑菌活性。     

新型1β-甲基碳青霉烯母核的合成

以(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基]丙酸为原料,研究了新型1β-甲基碳青霉烯母核的合成方法,总收率达到24%,本方法收率高,适合于大规模制备.     

富马酸丙酚替诺福韦的工艺改进

本研究改进了富马酸丙酚替诺福韦(1)的合成工艺,并实现了公斤级放大.将替诺福韦一水合物(2)与亚磷酸三苯酯在甲苯中回流反应后,加入丙酮并调至pH2～3,直接得(R)-9-(2-苯氧基膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤(3)的无水结晶.3在混合溶剂中氯代后,与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐反应,生成9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-...     

(1R,2S)-(–)-麻黄碱盐酸盐的合成

设计并实现了(1R,2S)-(–)-麻黄碱盐酸盐的一种不对称合成法,以2-溴-1-苯基-1-丙酮为起始原料,经(S)-α-苯乙胺胺化、分离、KBH4立体选择性还原、Leuckart反应及钯炭脱苄等制得目标物,总收率约25%。     

卡维地洛对映体的抗心肌细胞凋亡作用

目的:研究卡维地洛(carvedilol)R(+)和S(-)型对映体对心肌细胞的凋亡保护作用。方法:异丙肾上腺素(ISO)2 mmol.L-1作用12 h以诱导H9C2-1心肌细胞凋亡,Hoechst 33258染色法定性凋亡细胞,AnnexinⅤ-FITC/PI双染标记细胞后以流式细胞仪测定标记率以定量凋亡率。处理组同时加入R(+)或S(-)carvedilol,分2和10μmol.L-1两个浓度组。并分别测定10μmol.L-1R(+)或S(-)carvedilol单一作用的细胞凋亡率。结果:2 mmol.L-1ISO作用12 h后H9C2-1细胞大量凋亡(P<0.01);R(+)或S(-)carvedilol+ISO组细胞凋亡率显著低于ISO组(P<0.05);与低剂量组间比较,R(+)carvedilol+ISO细胞晚期凋亡率和总凋亡率低于S(-)carvedilol+ISO,差异有显著性意义(P<0.05);高剂量S(-)carvedilol组细胞凋亡率略有升高,但显著低于S(-)Carv 10μmol.L-1+ISO组(P<0.05)。结论:ISO可诱导-H9C2-1心肌细胞凋亡,低剂量R(+)或S(-)carvedilol对此均有明显的抑制作用,并且R(+)和S(-)型carvedilol的抗心肌细胞凋亡效应间存在一定的立体选择性差异,R(+)carvedilol显示出更具潜力。     

氟苯尼考特定有关物质的合成

本研究首次报道了欧洲药典收录的氟苯尼考2个二聚体杂质的合成方法,以(4S,5R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噁唑烷-3-碳酸叔丁酯和3-取代(R=-OH,F)的(1R,2R)-2-氨基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-丙醇为起始原料,经还原胺化、脱保护和酰胺化即可得到2,2-二氯-N-[...     

紫茎泽兰中一个新的杜松烷型倍半萜

采用HP20大孔树脂、硅胶柱色谱、半制备高效液相色谱等对紫茎泽兰95%乙醇提取物的石油醚部位进行分离纯化,得到了4个杜松烷型倍半萜。根据其理化性质及波谱数据分别鉴定为泽兰酚(1)、(+)-(5R,7S,9R,10S)-2-oxocadinan-3,6(11)-dien-12,7-olide (2)、(1S,4R)-7-hydroxycalamenen-3-one (3)和(-)-(5R,6R,7S,9R,10S)-cadinan-3-ene-6,7-diol (4)。其中化合物1为新化合物,化合物3为首次从该属植物中分离得到。生物活性结果表明,化合物1～4均未表现明显的肿瘤细胞毒作用。     

泰比培南酯的合成研究

目的优化泰比培南酯的合成工艺。方法以(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(二苯基磷酰)氧基]-1-甲基-碳青霉-2-烯-3-甲酸对硝基苄酯(MAP)与3-巯基-1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷为起始原料,经取代、水解及酯化反应得目标化合物。结果目标化合物经IR、1H-NMR与MS确证结构,总收率56.7%。结论该制备过程操作简便,收率高,为中试生产提供了依据。     

科研文摘

1是利诺格利(linogliride)等新型口服降血糖药的中间体。取代芳基硫脲(2)(参见 S88—78)和甲基碘在甲醇或丙酮中反应生成3-取代芳基-2-甲基异硫脲·氢碘酸盐(3,55个化合物)。然后与环状仲胺(R1R2NH)在叔丁醇或乙腈中回流反应制得1(99个化合物)。二步收率除少数较低     

毛细管电泳-激光诱导荧光分离检测手性5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺对映体

目的建立毛细管电泳——激光诱导荧光法分离测定(R/S)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺对映体。方法用异硫氰酸荧光素衍生(R/S)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺,衍生产物在70mmol/L的硼砂(pH=9.5)缓冲液中用毛细管电泳分离,激光诱导荧光方法测定。结果(R/S)-5-(2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺对映体得到了基线分离,线性范围均为8.20×10-8～9.02×10-7mol/L。结论本方法简单,精密度高,灵敏度高,可为盐酸坦索罗辛的质量控制提供方法。     

利奈唑胺的合成新方法

目的 研究抗菌药利奈唑胺的合成新方法。方法 以 3,4-二氟硝基苯为起始原料合成 3-氟-4-吗啉苯基异氰酸酯,在无溶剂条件下与(R)-环氧氯丙烷经 MgI2 或 MgBr2 催化环合得到(R)-3-氟-4-吗啉苯基噁唑烷酮,然后经叠氮基取代、还原、乙酰化得到利奈唑胺。结果与结论 利奈唑胺及关键中间体的结构经1H-NMR、MS谱确证,目标化合物的总收率为35%。该合成路线具有原料易得、步骤简短、收率高、操作简便的特点。     

地红霉素的合成

以红霉素 A为原料 ,与水合肼缩合后 ,经重氮化 /硼氢化钠还原制得 (9S) -红霉胺 ,再与 2 - (2 -甲氧乙氧基 )乙醛缩合 ,精制后得到地红霉素 ,总收率 37%。本制备工艺立体选择性高、反应条件温和、适合工业化生产     

手性(2R,3R)-2,3-环氧丁酸盐的制备

目的用L-苏氨酸制备手性(2R,3R)-2,3-环氧丁酸盐,并对成盐方法、晶型、稳定性进行研究。方法 L-苏氨酸经重氮化、环氧化形成手性(2R,3R)-2,3-环氧丁酸,再与无机或有机碱成盐。研究酸碱度、温度、溶剂、溶液体系等对成盐的影响,XRD、SEM考察盐的晶型和形貌。测试盐与胺的反应,并监测其稳定性。结果得到手性(2R,3R)-2,3-环氧丁酸锂、钠、钾、钙、镁、铵、一甲胺、二甲胺、对甲氧基苯胺盐,IR、1H-NMR、MS确证结构,1年内稳定。液-液或气-液成盐较好,低温下在醇、酮溶剂中钠、钾盐收率超过80%。XRD、SEM显示,溶媒法环氧丁酸盐为晶态,冻干环氧丁酸钠盐为无定形态,粒径小于10μm。环氧丁酸盐与胺反应手性保持,冻干粉反应活性较高。结论环氧丁酸盐稳定,制备工艺简单,质量可控,可用于碳青霉烯类抗生素的制备。     

组合拆分法制备米那普仑(1S,2R)对映体

目的 用组合拆分法制备米那普仑(1S,2R)对映体;方法 通过组合拆分的方法,以光学活性的酒石酸衍生物组成的拆分剂族为拆分试剂,丙酮-水(98∶2,V/V)为拆分溶剂,并采用Chiral-AGP手性柱对产品进行了检测;结果 成功制备了米那普仑(1S,2R)对映体,拆分收率达80％,光学纯度e.e.值大于98.0％;结论 用组合拆分法可以得到较为理想收率和纯度的(1S,2R)米那普仑.     

盐酸坦索罗辛的合成

目的研究盐酸坦索罗辛的合成方法。方法以4-甲氧基苯丙酮和(R)-1-苯乙胺为起始原料,先进行不对称合成制备2-[(R)-1-(4-甲氧基苯基)]丙基-N-[(R)-1-苯乙基]胺盐酸盐,再经过氯磺化、胺解、烃化、氢解和成盐合成盐酸坦索罗辛。结果该合成工艺盐酸坦索罗辛的总收率为26%。结论该合成方法步骤短,易于操作。     

人参皂苷Rg_3差向异构体对猪冠状动脉收缩的立体定向作用

作者研究了人参皂苷Rg3的2种差向异构体20(R)-人参皂苷Rg3和20(S)-人参皂苷Rg3对高浓度K+或5-羟色胺(5-HT)诱导的猪冠状动脉收缩是否产生不同作用。1)对高浓度K+诱导的猪冠状动脉收缩的作用。以1~300μmol/L20(S)-人参皂苷Rg3预处理内皮完整或去除内皮的猪冠状动脉环,可浓度相关地抑制高浓度(25mmol/L)KCl诱导的收缩,对内皮完整的冠状动脉环的抑制率为2.0%~76.4%,对去除内皮冠状动脉环的抑制率为3.1%~72.2%,IC50值分别为46.2、42.1μmol/L。在高浓度K+条件下,20(R)-人参皂苷Rg3对内皮完整的冠状动脉环标本收缩的抑制率为0.4%~30.8%…     

麻醉深度指数与脑电双频谱指数监测镇静深度的比较

目的:比较麻醉深度指数(CSI)与脑电双频指数(BIS)监测异丙酚-瑞芬太尼麻醉患者镇静深度的准确性.方法:择期全麻手术患者44例,ASA Ⅰ或Ⅱ级,年龄18～60岁,体质量指数20～30 kg/m2,随机分为R0、R2、R4、R6组,每组11例.R0组麻醉诱导时靶控输注(TCI)生理盐水,R2、R4、R6组分别以效应室靶浓度2、4、6 μg/L TCI瑞芬太尼,10 min后TCI异丙酚,初始异丙酚效应室靶浓度均为1.5 mg/L,每4 min增加0.5 mg/L,改良警觉/镇静(OAA/S)评分为1分时给予强直刺激,直到患者对刺激出现有意识的反应消失为止.记录患者的CSI和BIS,每间隔20 s行改良OAA/S评分,记录TCI系统预测效应部位浓度值每变化0.1 mg/L时的数值和时间.计算CSI和BIS预测不同改良OAA/S评分的预测概率(Pk).结果:4组患者CSI及BIS与改良OAA/S评分均有较好的相关性,4组患者CSI及BIS在不同改良OAA/S评分时的镇静深度均表现出较高的Pk值(Pk>0.85).4组患者睫毛反射消失及强直刺激消失时的CSI50小于BIS50.结论:CSI与BIS一样能够较好地反映异丙酚-瑞芬太尼麻醉患者镇静深度的变化.     

普罗帕酮经转人肝CYP3A4基因中国仓鼠CHL细胞代谢的立体选择性

目的:研究普罗帕酮(PPF)经人肝CYP3A4代谢的立体选择性。方法:以转人肝CYP3A4基因中国仓鼠肺细胞CHL的S_9为酶源,考察了PPF消旋体及单个对映体在高、低底物浓度时的经时孵育代谢。对映体抑制试验用于考察对映体之间的相互作用。并进行了单个对映体的酶动力学试验。结果:PPF消旋体高底物浓度(400mg/L)时的代谢无立体选择性,低底物浓度(10mg/L)时R(-)-体代谢快于S( )-体(R>S);单个对映体孵育时在高底物浓度(200mg/L)时的代谢呈现对S( )-体的立体选择性(S>R),低底物浓度(5mg/L)时呈现对R(-)-体的立体选择性(R>S)。S( )-PPF的V_(max)(μmol·mg~(-1)·min~(-1))大于R(-)-体(2.66±0.32 vs 1.71±0.19,P<0.01)。R(-)-PPF的K_m(μmol·L~(-1))小于S( )-体(73±11 vs 185±17,P<0.001)。R(-)-PPF对S( )-体有代谢抑制作用(IC_(50)=125μmol·L~(-1))。结论:PPF经人肝CYP3A4的代谢有底物浓度依赖性的立体选择性。高底物浓度时两对映体有相互作用,相互作用的结果导致立体选择性丧失。而低底物浓度时两对映体无相互作用,结果仍表现出R体代谢优先的立体选择性。     

(2S,3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇的合成工艺研究

目的 对(2S,3R)- 1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇合成工艺进行研究.方法 以3-戊酮为起始原料,经Mannich反应、手性拆分、Grignard反应等步骤合成(2S,3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇,并对化学拆分进行工艺优化.结果 合成(2S,3R)-1...     

科研文摘

S-296 亚硫酸双-(2-吡啶基)酯(1)——一个新型的制备N-亚磺酰胺、腈、异氰化物及碳化二亚胺的试剂Kim S等[Tetrahodron Lett 1986,27:1925] 室温下在二氯甲烷中,1可以将脂族及芳族伯胺转化为