叶酸及肌醇在神经管发育中的相关研究进展

叶酸(folic acid,FA)与肌醇(Inositol)都是维生素B族物质,参与了人体许多重要物质的合成和代谢,在胚胎发育,尤其是神经管发育过程中至关重要。神经管缺陷(neural tube defects,NTDs)是中枢神经系统最为常见的先天畸形,是由于胚胎发育过程中神经管闭合不全所引起的一组缺陷。大量的流行病学研究发现,孕期妇女FA、肌醇等营养物质缺乏或吸收障碍会导致NTDs的发生,但这两种营养素作用的确切机制仍未阐明。因此,本文从生化代谢角度,就FA及肌醇的代谢过程、代谢关键酶及相关基因、与NTDs的关系作一综述,以期为NTDs的分子发病机制做进一步阐明,同时对NTDs达到更有效的预防与控制。     

叶酸代谢相关基因与神经管畸形关联的研究进展

神经管畸形（neural tube defects,NTDs））是一种严重的常见的出生缺陷,主要包括无脑畸形、脑膨出、脊柱裂、脑脊膨出等。NTDs是多因素疾病,是由遗传和环境因素共同作用而导致的。环境因素包括妊娠早期接触化学物质、射线、药物、感染和孕妇营养因素等;遗传因素主要是影响叶酸和同型半胱氨酸代谢各环节的关键酶活性以及参与叶酸转运的叶酸受体载体的基因。本文主要阐述各种遗传基因与NTDs发生的关系,从而揭示遗传因素在神经管畸形病因学研究中的重要意义。     

神经管畸形患儿还原叶酸载体基因和叶酸之间交互作用

目的 探讨神经管畸形(neural tube defects,NTDs)患儿还原叶酸载体基因(reduced folate carrier gene,RFCI）A80G多态性与母亲孕早期未增补叶酸之间的关联性,为寻找NTDs危险因素的遗传易感标志物提供流行病学依据。方法采用限制性片段长度多态性-聚合酶链反应方法,对104个NTDs患儿及其母亲和100名正常儿童及其母亲的外周血DNA进行RFCI第80位单核苷酸多态性检测,通过病例对照研究,调查了后代RFCI A80G基因型与母亲孕期前后增补叶酸之间的基因环境交互作用。结果 RFCI GG基因型的子代发生NTDs危险高于AA基因型子代(OR=2．56,95％CI=1．04～6．36);母亲孕早期不增补叶酸,生育NTDs的危险高于增补叶酸的母亲(OR=7．69,95％CI=2．86～21．75);母亲孕期未增补叶酸,其子代GG基因型,发生NTDs的危险是AA基因型的3．30倍(95％CI=1．15～9．65);在叶酸和RFCI基因交互作用研究中,母亲未增补叶酸和子代GG基因型同时存在,发生NTDs的危险是8．80(95％CI=2．86～29．82),交互作用系数为1．45,,结论 在中国人群中,RFCI GG基因型可能是NTDs发生的遗传易感基因之一,子代RFCI GG基因型与母亲孕期叶酸缺乏之间存在交互作用,可能增加NTDs的发病危险。     

同型半胱氨酸代谢相关基因与神经管缺陷的研究进展

神经管缺陷(neural tube defects,NTDs)是由于神经管的发生和分化紊乱而出现的人类出生缺陷中最常见和最严重的一组畸形。目前对其发病原因尚不清楚,一般认为是由环境因素和遗传因素共同作用造成的,目前研究的热点是同型半胱氨酸代谢相关因素与神经管缺陷的关系。本文对同型半胱氨酸代谢过程中某些关键酶和因子及其基因多态性与神经管缺陷的关系进行了综述。     

Shh信号通路与神经管畸形

神经管畸形(Neural Tube Defects,NTDs)是由于胚胎发育过程中神经管闭合失败而引起的一种严重的出生缺陷。人和其他哺乳动物神经管闭合的过程是由不同闭合位点相继闭合完成的。Shh(Sonic hedgehog)信号通路在神经管形成中起重要作用,其通过与特定的受体Ptch(Ptched)/Smo(Smoothened)蛋白复合物相互作用来激活整个信号通路,信号的增强与露脑畸形和脊柱裂相关。本文就Shh信号通路组成及其在NTDs发生过程中的作用和关系作一综述,以期为NTDs发病机制的深入研究及防治提供参考。     

信息动态

5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(5,10-methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)和甲硫氨酸合成酶还原酶(5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase reductase,MTRR)是参与体内叶酸代谢的关键酶,其基因多态性会影响体内叶酸及同型半胱氨酸水平,与神经管畸形、复发性流产、妊娠期高血压疾病的发生密切相关,严重影响母婴健康.     

mmu-mir-221/222/500及其靶基因在叶酸缺乏小鼠神经管畸形中相关性的研究

目的寻找叶酸缺乏相关的神经管畸形(NTDs)候选miRNAs及其靶基因。方法在前期NTDs叶酸缺乏动物模型基础上,对已发现的3个高置信度基因组拷贝数变异(CNVs)和小鼠miRNAs基因组位置比对得到CNV覆盖下相应的miRNAs;与已建立的人类和小鼠NTD相关基因数据库比对,应用系统生物信息学分析筛选出NTDs候选miRNAs及其靶基因;并用q PCR验证miRNAs及候选靶基因。结果与已知小鼠miRNAs基因组位置比对发现8个miRNAs;进一步生物信息学分析发现,有3个NTD候选miRNAs(mmu-mir-221,mmu-mir-222,mmu-mir-500)及其12个候选靶基因;q PCR结果显示,与正常胚胎神经组织相比,NTD胚胎神经组织中9个候选基因表达显著下调(P0.05),但在其亲代组织及胚胎其他组织中并未发现下调。结论 3个miRNAs及其9个候选靶基因与叶酸缺乏NTDs的发生密切相关。     

北京地区增补叶酸预防神经管缺陷项目数据分析

目的评价北京市运行增补叶酸预防神经管缺陷（neuraltubedefects,NTDs）项目运行情况及效果。方法对北京市2010年～2012年孕产妇分娩及出生缺陷监测、围孕期妇女领取及服用叶酸情况的有关数据进行相关的分析。结果北京市户籍孕产妇中NTDs发生率呈现持续下降的趋势,非户籍孕产妇中NTDs的发生率呈现波动趋势且明显高于本市户籍人口;不同人群服药依从性不同。结论北京市增补叶酸预防神经管缺陷工作取得显著成效;应加大对非户籍人口、近郊人群的管理力度及进一步有针对性地开展健康教育,充分起到降低出生缺陷发生的作用。     

INPP5E基因与胚胎神经发育相关研究

肌醇多聚磷酸5-磷酸酶基因(inositol polyphosphate-5-phosphatase,INPP5E)所编码的肌醇多聚磷酸5-磷酸酶(INPP5E)调节磷酸肌醇信号通路的活性,INPP5E参与催化PI(3,4,5)P3与PI(4,5)P2分别生成PI(3,4)P2与PI4P,INPP5E正常表达调控神经管发育过程,从而影响哺乳动物正常神经发育过程。该基因突变可导致神经管畸形(neural tube defects,NTDs)、茹贝尔综合征(Joubert syndrome)、MORM综合征等神经系统疾病。本文对INPP5E基因与胚胎神经发育相关研究进展进行综述,期望进一步了解INPP5E基因在胚胎神经发育中的作用及机制,以寻求其突变相关疾病的发病机制及其防治方法。     

叶酸与神经管畸形关系的临床观察

目的 了解叶酸与神经管畸形（NTDs）的发生之间的关系。方法 对1997年-2004年来我站参加优生监护的育龄妇女42071例进行优生监护，自孕前3个月至孕后3个月末，每日口服斯利安（即叶酸）0．4mg。结果 孕妇服用叶酸，其胎儿神经管畸形发生率低。结论 孕早期补充叶酸能有效降低胎儿神经管畸形的发生率。     

PI3K/Akt通路与神经管发育的研究进展

神经管畸形(neural tube defects,NTDs)是在胚胎发育早期,由于神经管不闭合或闭合不完全引发的先天性畸形。正常神经管发育过程中,细胞程序性细胞死亡是发育不可缺少的因素。PI3K/Akt信号通路是细胞内重要信号转导通路之一,通过影响下游多种效应分子的活化状态,与细胞凋亡、增殖等过程密切相关。文章对PI3K/Akt信号通路调控细胞凋亡作用与神经发育之间的关系进行综述,以期对NTDs发生机制的进一步阐明提供思路及线索。     

神经管缺陷的病因学研究进展

脊柱裂、无脑儿和脑膜脑膨出通常被统称为神经管缺陷(neural tube defects,NTDs),是在神经胚形成过程中由于神经管闭合异常导致的中枢神经系统先天性疾病.其病因极其复杂,目前认为与神经管发育有关的基因异常和诸多环境因素均能导致NTDs,尽管很多学者对NTDs的病因做了大量的研究,但目前对于导致人NTDs的关键病因仍知之甚少.本文就目前研究最多的与神经管缺陷有关的基因和环境因素作一综述.     

神经管缺陷畸形的临床探讨（附65例分析）

神经管缺陷(NTDs)是较常见的先天畸形，发病率高．危害大。本文根据对NTDs的流行病学调查，简明阐述胚胎早期若受有害因素影响．可干扰神经系统的发育和分化而致形态功能缺陷。同时分析了NTDs的病因及发生机理，羊水中甲胎蛋白测定及B型超声在诊断NTDs中的应用，探讨性用叶酸治疗NTDs，的发生取得一定成效．方法简便，有使用推广的价值。     

人类神经管缺陷分子遗传学研究进展

神经管缺陷（neural tube defects，NTDs）作为仅次于先天性心脏病的第二大出生缺陷严重威胁着人类健康与人口质量。妊娠第3～4w，由于神经管闭合失败导致了包括无脑畸形、颅脊柱裂、脊髓脊膜膨出、脑膨出、脑积水等在内的一系列中枢神经系统疾病即为NTD。1964年，Hibbard BM。首次提出孕母体内叶酸水平可能与NTD发病相关，随后的临床研究证实：孕期补充叶酸可以降低NTD发病率，但却不能完全预防。随着现代医学研究的不断深入，     

绍兴地区25132例育龄妇女血浆Hcy浓度检测及高Hcy育龄妇女叶酸代谢基因检测分析

目的调查分析绍兴地区育龄妇女血浆同型半胱氨酸（Hey）浓度及叶酸代谢基因分型情况。方法对绍兴地区25132例育龄妇女血浆Hcy浓度的进行检测,对检测到的同型半胱氨酸（Hey）高于正常参考范围的妇女进行叶酸代谢通路4个关键酶的基因进行分型。结果绍兴地区育龄妇女血浆Hcy平均浓度为（8．0±3．81μmol／L）,且随着年龄增长而升高。高龄组（〉41岁）高Hcy血症（〉15μm01／L）的检出率显著高于低年龄组（〈21岁）,P〈0．05。结论绍兴地区育龄妇女血浆Hey浓度总体保持在一个合理的水平。通过对高Hcy血症育龄妇女的叶酸代谢通路四个关键酶的基因检测分型,有利于全面掌握育龄妇女机体内叶酸代谢情况,为个性化补充叶酸提供科学依据,从而最大程度降低出生缺陷的发生。     

叶酸代谢基因多态性与复发性流产相关性研究进展

叶酸(folic acid,FA)也叫蝶酰谷氨酸,它是B族维生素的一种。在体内还原为有活性的四氢叶酸,后者作为一碳单位的供体,参与多种物质的生物化学过程。叶酸的代谢主要涉及DNA的合成和甲基化两个重要过程。叶酸缺乏或参与叶酸代谢相关酶系基因等位点的多态性与多种临床疾病,如复发性流产、妊娠期高血压、神经管畸形、先天性心脏病等的发生发展密切相关[1,2]。但是相关作用的确切机制并不明确,本文就叶酸代谢过程的相关基因多态性与复发性流产相关性研究进展做一综述。     

叶酸通过KDM6A影响神经管发育

目的研究低叶酸环境中赖氨酸去甲基化酶(KDM6A)对神经管畸形(NTDs)产生的影响。方法采用小鼠胚胎干细胞(SV129)、NTD小鼠模型以及NTD人标本;通过甲氨蝶呤(MTX)0.02μmol/L处理SV129细胞24 h,并使用Access 2 Immunoassay系统、竞争性受体结合免疫法测量其叶酸水平;Western blot和免疫荧光检测DNA的断裂及KDM6A表达情况;用小鼠NTD模型,测量其DNA断裂相关修复基因的转录水平;检测人NTD标本中的叶酸含量及KDM6A的表达。结果细胞在低叶酸环境中DNA断裂增加并且KDM6A蛋白表达减少,同时小鼠NTD模型中DNA断裂修复基因KU80/70转录水平表达降低(P<0.05);低叶酸NTD标本的KDM6A与KU80表达也减少。结论低叶酸环境中,DNA断裂增加,KDM6A表达减少。可能是由于启动DNA断裂修复途径异常,导致NTD的发生。     

一种快速检测MTHFR677、MTHFR1298和MTRR66变异的实时荧光检测体系的开发及其在遗传学检测中的应用

目的 叶酸代谢的异常是导致反复流产、神经管畸形、先天性心脏病、高血压等多种疾病的高危因素,严重危害个体健康.个体携带MTHFR677、MTHFR1298或MTRR66致病变异时,会导致叶酸代谢通路受阻,是叶酸代谢异常的关键检测位点.本研究拟开发一种快速检测MTHFR677、MTHFR1298和MTRR66变异的实时荧光...     

宁波地区非叶酸因素致胎儿神经管畸形（NTDs）的研究

目的 探讨非叶酸因素如孕妇年龄、单双胎、生态环境、遗传基因、胎儿性别等对胎儿形成神经管畸形的影响。方法 使用B超对高危孕妇（筛查阳性、高龄）进行产前超声诊断以明确是否有神经管畸形,对确诊为神经管畸形行流产手术后的胎儿组织经知情同意后取样并进行基因芯片检测。结果 诊断为NTDs的35岁以下孕妇占0.06%,35岁以上孕妇占0.11%,双胎为NTDs的比率是单胎的2.5倍,有统计学差异,孕妇来自生态环境指数较低的镇海等工业区占比80%,来自生态环境指数较高的象山仅有1例,基因芯片有24例正常,10例致病性异常包括了染色体微缺失、微重复导致的一些综合征,胎儿性别男女比例约为53∶47,符合正常出生性别比例。结论 年龄35岁以上的高龄孕妇生育NTDs胎儿的比例约为35岁以下孕妇的2倍,双胎妊娠患NTDs的风险是单胎妊娠的2.5倍,生态环境指数较高的地区如象山患NTDs的风险较工业区要低得多,提示生活在环境好的地区有可能可以降低NTDs的风险,染色体的微缺失及微重复是导致一部分NTDs产生的一个重要原因,但还不能完全排除叶酸相关代谢的影响,胎儿性别对NTDs产生没有明显影响。     

5-氟尿嘧啶对早期胚胎发育的影响

目的利用叶酸相关代谢关键酶抑制剂5-氟尿嘧啶干预孕鼠(C57 BL/6J),探讨5-氟尿嘧啶对早期胚胎神经发育的影响。方法用12.5mg/kg体重的5-氟尿嘧啶,在胚胎神经管发育开始干预孕鼠,体视镜及苏木精-伊红(HE)染色光学显微镜下观察子代活胎数、死胎数、畸形胎数及神经管发育的情况,通过western blot及real time-qPCR方法观察5-氟尿嘧啶对早期神经发育中细胞增殖、凋亡的影响。结果 12.5mg/kg体重5-氟尿嘧啶处理后的神经管畸形的发生率为40.68%,HE染色可见畸形胎鼠端脑和后脑结构紊乱,增殖相关基因增殖细胞核抗原(Pcna)的表达水平明显降低,而凋亡相关基因Caspase3的表达明显增高(P0.05)。结论 5-氟尿嘧通过啶影响了早期胚胎神经管发育过程中增殖、凋亡相关基因的表达,这可能是神经管畸形发生的相关机制之一。