人源化肿瘤组织异种移植的进展

免疫缺陷动物模型用于对肿瘤机制和治疗的研究,并且普遍应用于临床前。但物种特异性差异阻碍了实验结果的可靠性,物种的特异性差异导致临床治疗失败率超过80%,在评估抗癌治疗的试验中成功率也低于10%。所以人源化肿瘤标本异种移植模型(PDX)能够尽可能的模拟人体内肿瘤生长的微环境,为肿瘤药物的安全性与有效性奠定基础。但PDX肿瘤模型也有自身的局限性,比如无法体现出肿瘤生长个体化的差异性,所以双人源化小鼠肿瘤模型(Hu-PDX模型)弥补了这项缺憾。本文总结了PDX模型发展史,PDX模型特征和优缺点,PDX模型的类型,以及最新进展(Hu-PDX模型)。     

结直肠癌PDX模型成瘤率的影响因素及临床意义

目的 建立结直肠癌(CRC)患者来源的肿瘤组织异种移植(PDX)模型，评估PDX模型成瘤率的影响因素，并初步进行化学治疗实验。方法 选取2019年11月至2020年10月绍兴市人民医院择期手术CRC患者。将手术获取的肿瘤组织接种于NSG小鼠右侧腰背部，建立PDX模型，并传至F3代，分析PDX模型成瘤率的影响因素；化学治疗药物选择5-氟尿嘧啶、奥沙利铂以及丙泊酚。结果 本研究共纳入60例CRC患者，PDX模型成瘤为37例，成瘤率62%;平均成瘤时间为(34±12)d;原发瘤恶性程度(CRC分期和细胞分化程度)、术前癌胚抗原(CEA)水平以及肿瘤位置等因素影响PDX模型成瘤率(P<0.01)。CRC-PDX移植瘤组织与患者肿瘤组织生物学特征高度一致。4种化学治疗方案均能抑制肿瘤生长，致肿瘤组织破坏，丙泊酚可以抑制小鼠腹泻，对肠黏膜具有保护作用。结论 本研究建立的CRC-PDX模型，较好地保持原发肿瘤的生物学特性，可作为CRC患者个体化治疗的参考模型。原发肿瘤恶性程度是PDX模型成瘤率的主要影响因素。     

恶性腹膜间皮瘤裸小鼠原位模型的建立及其生物学性状鉴定

目的建立恶性腹膜间皮瘤(MPM)原位人源动物模型(PDX模型), 鉴定其生物学特征, 为研究MPM病理机制及探索诊治新技术提供实验平台。方法将术中MPM标本接种于BALB/c-nu/nu裸小鼠皮下, 进行3次传代, 稳定后取第4代皮下瘤制成瘤细胞匀浆, 以100、200 μL剂量接种于裸小鼠腹腔, 建立PDX模型, 鉴定其生物学性状。结果成功建立MPM裸小鼠皮下瘤及腹腔瘤模型, 皮下瘤模型接种第20天成瘤, 第20～29天为缓慢生长期, 第30～57天为快速生长期。根据接种瘤细胞剂量(100、200 μL)及解剖时机(接种第14、69天)不同, 腹腔瘤模型成功模拟了MPM临床早、晚期。MPM模型肿瘤组织HE染色为上皮样间皮瘤, 肿瘤侵袭肝、脾、胰腺、肠系膜等脏器。免疫组织化学示Calretinin、细胞角蛋白(CK)5/6、WT1、Ki-67阳性。全外显子测序PDX模型及患者肿瘤组织分别发现26、36个较高频率基因突变, 模型和患者共有基因突变21个。结论建立MPM的PDX模型, 具备恶性程度高、生长速度快、侵袭性强的生物学特征, 可为后续的MPM研究提供技术平台。     

肿瘤肺转移建模方法及应用概述

由于目前肿瘤转移确切机制尚不明确,针对其有效靶向防治手段的缺失,转移成为恶性肿瘤患者死亡的主要原因。肺是恶性肿瘤最容易发生远处转移的器官之一,故建立肿瘤肺转移动物模型是研究肿瘤肺转移的关键,也为其他转移瘤的研究提供更加全面、有效的参考。本文旨在介绍目前常用的肿瘤肺转移模型,如尾静脉注射法、皮下注射法、原位注射法、组织块原位移植法和PDX (Patient derived xenografts)。概述其在科研领域中的最新应用,总结其优缺点,以期能够为肺转移实验研究选择合适的动物模型提供参考。     

阿帕替尼治疗小鼠人源化胃癌移植瘤模型的疗效观察及CD31的意义

目的利用人源化胃癌移植瘤(PDX)模型探索阿帕替尼的可能疗效预测标志物及其与紫杉醇联用的可行性。方法选择6例小鼠PDX模型,每例模型分对照组、阿帕替尼组、紫杉醇组以及联合治疗组。测量肿瘤体积及小鼠质量,计算抑瘤率。靶向捕获测序及转录组测序分析PDX肿瘤组织的分子变异及阿帕替尼用药前后的基因表达变化。免疫组化方法检测组织中CD31表达情况。结果阿帕替尼单药组在6例胃癌PDX模型中均具有不同程度的抑瘤作用,其抑瘤率略优于紫杉醇单药;与单药组相比,联合用药组的抑瘤率无明显增加。阿帕替尼用药后,包含FGFR1/2在内的基因显著下调。差异基因主要富集在血管生成、血液循环、炎性反应和蛋白级联激活等生物过程以及补体和凝血级联信号通路。微血管密度相对较高的PDX组织对阿帕替尼的敏感性高于微血管密度较低的组织。结论阿帕替尼在胃癌PDX模型中通过抑制血管生成发挥抑瘤作用,肿瘤组织微血管密度可能预测阿帕替尼的疗效,临床是否应推荐阿帕替尼与紫杉醇联用尚需进一步验证。     

体外肿瘤细胞迁移和侵袭定量方法的建立

正侵袭是恶性肿瘤最重要的特征之一。肿瘤细胞由其原发部位侵入淋巴管、血管或体腔,部分细胞被血液、淋巴液带到另一部位或器官继续生长,形成与原发瘤同样类型的肿瘤,这一过程即为肿瘤的迁移和侵袭~([1])。在肿瘤研究中,肿瘤细胞迁移和侵袭实验是研究肿瘤转移相关特性的重要方法~([2-3]),也是抗肿瘤药物筛选的常用手段~([4-6])。建立合适的肿瘤细胞迁移和侵袭模型,并建立简便、准确的定量方法,对     

分子影像技术在抗肿瘤药物开发中的应用进展

分子影像技术能够可视化活体生物分子水平上正常和异常的生物进程,是一种新的生物医学方法,在活体内的细胞和亚细胞水平的生物可视化、特征化和量化细胞进程.该技术具有非侵入性、实时、特异、灵敏度高和分辨率高的特性,能够帮助我们在药物开发的临床前和临床阶段对药物的活性进行分析研究,加快临床前研究进程,本文主要对肿瘤代谢成像、肿瘤细胞增殖成像、肿瘤细胞调亡成像和肿瘤血管生成像在肿瘤药物开发中的应用进行综述.     

实体肿瘤内微循环及药物传递的三维数值模拟

目的研究实体肿瘤内微环境流动特征及大分子药物在肿瘤组织内的输运过程。方法建立模拟肿瘤血液动力学及药物输运的三维模型。模拟肿瘤内的微循环以及两种大分子药物在肿瘤内的浓度分布。结果模拟结果很好地反映了肿瘤内异常的血液动力学特性,以及由此造成的药物输运屏障、浓度分布不均匀性等特征。研究还表明,分子量较小的药物更易在肿瘤组织内传递,也更易随着组织液流动向肿瘤外排出;分子量较大的药物较易在肿瘤内部积聚,从而能在较长时间内保持一定的有效药物浓度。结论本模型计算结果与生理实际相符,为研究肿瘤微环境,药物输运,以及制定药物治疗策略提供了可信的模型及数值研究手段。     

槟榔碱对2型糖尿病大鼠胰腺β细胞PDX 1 mRNA表达的影响

目的：探讨槟榔碱对2型糖尿病大鼠β细胞分泌功能及胰腺十二指肠同源盒因子 1（pancreas duodenum homeobox 1,PDX 1）mRNA表达的影响。方法：采用高果糖饲料饲养Wistar大鼠12周制备2型糖尿病大鼠模型,40只实验动物随机分为5组：对照组、模型组、模型+1 mg/kg槟榔碱组、模型+5 mg/kg槟榔碱组、模型+10 mg/kg槟榔碱组。药物注射4周后股动脉取血检测空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血清胰岛素,处死大鼠取胰腺组织,石蜡切片HE染色观察组织形态学变化,RT PCR检测β细胞内PDX 1及胰岛素mRNA的表达水平。 结果：（1）高糖作用引起Wistar大鼠胰腺β细胞PDX 1 及胰岛素mRNA 的表达水平显著下降（P＜0.01）;（2）1 mg/kg和5 mg/kg槟榔碱处理能显著上调高糖喂养Wistar大鼠胰腺β细胞PDX 1与胰岛素mRNA表达水平（P＜0.05,P＜0.01）。结论：槟榔碱可以通过上调PDX 1和胰岛素基因表达,改善高糖环境下的β细胞胰岛素合成和分泌功能的损伤。     

编者的话

肿瘤,特别是恶性肿瘤是严重危害人类生命及健康的主要疾病之一。20世纪90年代,对肿瘤的研究在肿瘤预防、肿瘤治疗和肿瘤药物开发研制三个方面取得了很重要的进展。由于肿瘤发生、发展机制的复杂性,建立数学力学模型进行研究,成为了研究热点。复旦大学生物力学研究所“肿瘤血液动力学和药物传递”(国家自然科学基金项目,10372026)课题小组自2004年起开展肿瘤的生物力学、生物数学及相应的动物实验研究,已取得了初步的理论方面的成果。他们在国内外会议上的报告受到了同行的关注。本期刊登了他们的六篇理论研究方面的论文,以引起读者的兴趣。…