基于肝组织病理动态变化情况探讨血清学指标在肝纤维化诊断中的意义

目的基于药物干预前后的肝组织病理动态变化情况，探讨肝功能、肝纤维化血清学指标在慢性乙型肝炎肝纤维化诊断和预后判断中的价值。方法根据扶正化瘀胶囊抗慢性乙型肝炎肝纤维化多中心，随机、双盲，对照临床试验中93例（包括试验组和对照组）治疗6个月前后2次肝活体组织病理学检查的资料，并依据肝组织纤维化程度减轻和未减轻（或继续加重）的情况将病例分为两组（减轻组36例，未减轻组57例），分析该两组肝组织炎症、肝功能、肝纤维化血清学指标及相应的血常规变化规律。结果纤维化减轻组伴有肝组织炎症程度的显著减轻。药物干预后，纤维化减轻组的血清透明质酸和Ⅲ型前胶原肽含量明显下降（t=3．34与t=3．17，P值均〈0．01），并显著低于未减轻组；但层黏连蛋白和Ⅳ型胶原含量差异均无统计学意义。纤维化减轻组伴有血清白蛋白升高（t=3．24，P〈0．01）及γ-谷氨酰转肽酶，天冬氨酸氨基转移酶活性和凝血酶原时间的下降，而未减轻组无类似变化。结论慢性乙型肝炎肝纤维化患者血清γ-谷氨酰转肽酶，天冬氨酸氨基转移酶活性，凝血酶原时间，白蛋白、血清透明质酸和Ⅲ型前胶原肽含量的变化有助于肝纤维化减轻与否的判断和药物疗效评价，而血清层黏连蛋白和Ⅳ型胶原含量在肝纤维化诊断中的价值有待商榷。     

再评价血清学指标诊断慢性乙肝肝纤维化程度的价值——附83例肝穿病例

目的评价血清肝纤维化指标诊断肝纤维化程度的价值及意义。方法选择83例慢性乙型肝炎患者进行肝组织穿刺,同时进行血清肝纤维化指标Ⅲ型前胶原肽(PⅢP)、透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)及Ⅳ型胶原(CⅣ)的检测,应用偏相关分析肝纤维化血清学指标与肝组织纤维化程度及炎症程度的关系。结果肝组织炎症和纤维化程度有显著相关性(γ=0.415,P=0.000);肝组织炎症和血清PCⅢ、HA及CⅣ有显著相关性(γs=0.389,P=0.000;γs=0.327,P=0.003;γs=0.303,P=0.005),肝组织纤维化程度和血清纤维化指标CⅣ、HA有相关性(γP=0.354;γP=0.434,P=0.000)。结论运用血清学肝纤维化指标评价肝组织纤维化程度时应考虑肝组织炎症程度对肝纤维化指标的影响。     

复方红景天干预大鼠肝纤维化作用的实验研究

目的：从血清、组织、分子等水平探讨复方红景天抗大鼠肝纤维化的作用及其可能的机制，为抗肝纤维化研究提供新的选择。方法：用四氯化碳皮下注射法诱导SD大鼠肝纤维化模型，同时给予复方红景天颗粒口服进行干预性治疗，观察大鼠肝功能，血清纤维化相关酶活性ALT、AST、β-NAG、MAO，血清肝纤维化指标PCⅢ、CIV、HA以及肝组织羟脯氨酸含量和病理学变化，同时检测复方红景天对大鼠肝组织TGF β1、I型前胶原mRNA表达水平的影响。结果：口服复方红景天可改善大鼠肝功能，降低血清PCⅢ、CⅣ、HA水平，抑制β－NAG、MAO的活性，降低肝组织羟脯氨酸含量，明显改善大鼠肝组织病理变化，并降低大鼠肝组织TGFβ、I型前胶原mRNA的表达水平。结论：复方红景天可能通过抑制TGF β1、I型前胶原mRNA的表达从而减少胶原合成、保护肝细胞等机制有效干预CC14诱导的大鼠肝纤维化，值得深入研究。     

IFN-γ治疗20例慢性乙型肝炎肝纤维化患者肝组织学变化

目的采用重组人IFN-γ治疗20例慢性乙型肝炎肝纤维化患者,通过治疗前后肝组织活检,观察其组织病理学的变化。方法20例慢性乙型肝炎患者,肝纤维化分期在2～4期。采用重组人IFN-γ肌注,开始3月每日一次,其后6月隔日1次,每次100万U,疗程为9个月。组织病理学观察包括HE染色和天狼红染色。使用肝纤维化半定量计分方案评价治疗前后肝纤维化程度变化。另测治疗前后血清肝纤维化指标,包括血清透明质酸、Ⅳ型胶原、Ⅲ型前胶原、层粘蛋白等四项指标。结果20例患者经IFN-γ治疗9月后,其肝纤维化计分由治疗前的11.24±5.34下降为治疗后的8.67±4.16（P＜0.01）;治疗后的炎症计分由治疗前的12.78±5.19下降为治疗后的6.57±2.95（P＜0.01）。结论IFN-γ能较好改善慢性乙型肝炎肝纤维化患者的肝纤维化程度,证明其有良好的抗肝纤维化治疗效果。     

ROC曲线评价血清纤维化指标对诊断肝纤维化的价值

目的：明确肝纤维化血清学指标对诊断肝纤维化的临床价值。方法：对114例肝穿病理确诊的慢性肝炎轻、中、重度患者，同时用放射免疫法进行血清Ⅲ型胶原的前胶原氨端肽原（PⅢNP）、透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（C－Ⅳ）、层黏蛋白（LN）的检测。应用受试者工作持征（ROC）曲线分析方法，以肝纤维化病理分期作为金标准对以上肝纤维化血清学指标诊断肝纤维化价值进行分析。结果：通过ROC 分析，PⅢNP、HA、PCⅢ、C-Ⅳ、LN的曲线下的面积（AUC）分别为0．800、0．728、0．727、0．583和0．463。联合检测可提高肝纤维化诊断的特异性，但灵敏度尚不高。结论：血清纤维化指标对于临床诊断有一定的指导意义，但尚不能代替肝活检，血清学联合检测尚有一定的可取之处。     

肝纤维化血清学指标诊断价值的验证研究

目的研究血清肝纤维化指标透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、IV型胶原(IVC)及层粘连蛋白(LN)与肝纤维化程度的关系,验证其在肝病不同阶段的诊断价值。方法用放射免疫法测定267例慢性肝炎患者血清HA、PCⅢ、IVC及LN水平,同时做肝组织活检,对肝组织进行炎症分级和纤维化分期,分析上述血清学指标水平与肝组织分级和分期之间的关系。结果上述指标水平与慢性肝炎发展的阶段一致,与肝组织炎症坏死和纤维化程度均呈正相关。结论血清HA、LN、PCⅢ、IVC可以做为反映肝纤维化程度的指标;联合检测有助于肝纤维化的诊断。     

肝纤维化的诊断和评估

肝纤维化是一种病理状态，又是一组临床和病理学综合征，其诊断有赖于临床评估、血清生化指标检测、影像学检查和组织病理学检查等。除了组织病理学诊断外，目前尚无准确和敏感的肝纤维化非创伤性的诊断方法，准确诊断和评估肝纤维化程度对肝纤维化的防治及其预后评估有非常重要的意义。     

獐牙菜苦苷对大鼠胆汁淤积性肝损伤肝纤维化的抑制作用

目的:探讨獐牙菜苦苷对大鼠胆汁淤积性肝损伤肝纤维化进程的影响.方法:30只♂幼年SD大鼠随机分为正常对照组(n=10)、空白治疗模型组(n=10)及獐牙菜苦苷治疗组(n=10),利用改良ANIT法构建大鼠胆汁淤积性肝损伤及肝纤维化模型,造模期间给予獐牙菜苦苷治疗.实验终点以大鼠肝功能指标、肝纤维化血清学指标、肝组织纤维化指标、肝纤维化病理学指标等以判定獐牙菜苦苷的治疗效果,并利用Western blot法检测大鼠肝脏膜转运蛋白Mrp3、Mrp4的表达水平变化.结果:与空白治疗模型组相比,獐牙菜苦苷治疗组大鼠肝功能指标包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、直接胆红素、碱性磷酸酶及谷氨酰转肽酶,肝纤维指标包括血清透明质酸、层黏连蛋白、Ⅳ胶原及Ⅲ型前胶原,肝组织纤维化指标肝组织羟脯氨酸含量,病理学指标包括炎症活动度及纤维化程度SSS计分等均有显著改善.Western blot检测结果提示獐牙菜苦苷可显著提高模型大鼠肝脏膜转运蛋白Mrp3、Mrp4的表达水平.结论:獐牙菜苦苷可抑制大鼠胆汁淤积性肝损伤肝纤维化进程.     

334例晚期血吸虫病超声检查与血清肝纤维化指标对照分析

目的 超声检查血吸虫性肝纤维化与血清学肝纤维化指标是否具有相关性.方法 对334例晚期血吸虫病进行超声肝纤维化分级、门脉内径、腹水与血清透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ),Ⅳ型胶原蛋白(Ⅳ-C)指标检查.结果 超声检查的客观指标与血清学肝纤维化指标呈正相关.结论 超声检查能反映肝纤维化严重程度...     

丹酚酸A对实验性大鼠肝纤维化Ⅰ型胶原及其基因表达的影响(摘要)

目的:研究丹酚酸A(SA-A)的抗肝损伤、抗肝纤维化作用及其对Ⅰ型胶原基因表达的影响。方法:采用CCl_4诱导大鼠肝损伤及肝纤维化,期间予SA-A灌胃治疗,另设秋水仙碱组、丹参组作对照,6周后进行肝组织病理学和Ⅰ型胶原免疫组化观察,肝组织羟脯氨酸(Hyp)、血清ALT、AST和白蛋白含量测定,并以RT-PCR法检测肝组织Ⅰ型胶     

Tissue Inhibitors of Metalloproteinases: Role in Liver Fibrosis and Alcoholic Liver Disease

In liver fibrosis, activated hepatic stellate cells (HSC) play a major role in the deposition of excess extracellular matrix, including fibrillar collagens type I and type III. In addition to matrix protein synthesis, HSC regulate matrix degradation in the liver. This is mediated via a combination of synthesis of matrix (pro)metalloproteinases, which activate these zymogens via specific mechanisms and by inhibiting the active matrix-degrading enzymes via expression of tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs). There are currently four members of the TIMP family described and of these, both TIMP-1 and TIMP-2 are synthesised by HSC. These observations have led to the suggestion that inhibition of matrix degradation mediated by a change in HSC-expression of TIMPs relative to metalloproteinases, such as interstitial collagenase, may contribute to progression of liver fibrosis. This hypothesis is supported by studies of human liver disease in which TIMP-1 expression is upregulated 5-fold in cirrhotic compared with normal liver. TIMP-1 and TIMP-2 expression is also upregulated in animal models of progressive fibrosis, whereas expression of collagenase is unchanged. In a model which is characterized by natural resolution of liver fibrosis, degradation of the deposited fibrillar liver matrix is accompanied by rapid down-regulation of TIMP-1 expression. In alcoholic liver disease, the role of TIMPs has not been studied exhaustively, but the evidence currently available supports a role for inhibition of matrix degradation by TIMPs in this progressive fibrotic liver disease.     

肝纤维化血清学诊断研究进展

肝纤维化是由各种慢性肝病引起细胞外基质在肝脏过度沉积所致,可进展为肝硬化并导致肝功能衰竭和门静脉高压等。肝纤维化具有可逆性已成为共识。因此,准确诊断和评估肝纤维化程度对肝纤维化的防治及其预后评估具有非常重要的意义。肝纤维化诊断的金标准是肝脏活检,但由于其具有创伤性、费用昂贵而难以被患者接受。血清学检查是诊断肝纤维化较为理想的检测方法,可对肝纤维化进行早期诊断,并可进行动态观察。由多个血清学指标组成的非创伤性诊断模型,提高了肝纤维化的诊断准确性。本文就肝纤维化的血清学诊断研究进展进行综述。     

内源性大麻素系统对肝硬化的影响

内源性大麻素系统包括内源性大麻素物质、特异性大麻素受体1(cannabinoid receptor1,CB1)和大麻素受体2(cannabinoid receptor2,CB2).许多研究已经证实在慢性肝病发展过程中,肝脏肌成纤维细胞和血管内皮细胞的CB1和CB2表达升高,内源性大麻素系统与肝纤维化及肝硬化关系密切.本文就内源性大麻素系统、内源性大麻素系统和脂肪性肝病、内源性大麻素系统和肝纤维化、内源性大麻素系统和肝硬化并发症等作一综述.     

体内转染RXR-α基因对大鼠肝纤维化的影响

背景:肝纤维化常伴维甲类X受体α(RXR-α)表达下降。目的:探讨增加肝脏RXR-α表达对大鼠肝纤维化的抑制作用。方法:以CCl_4诱导大鼠肝纤维化模型,尾静脉注射RXR-α基因重组慢病毒载体。实验设肝纤维化模型组、空白载体转染组、RXR-α转染组和正常对照组,均包括2周和8周两个时间点。组织病理学检查肝纤维化程度,测定肝组织羟脯氨酸(Hyp)含量,蛋白质印迹法检测肝组织RXR-α、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、Ⅰ型胶原表达情况。结果:肝组织病理学检查显示正常对照组的肝纤维化分期均为S0,模型组和空白载体转染组为S2(2周)和S3(8周),RXR-α转染组为S1(2周)和S2(8周)。模型组肝组织Hyp、α-SMA和Ⅰ型胶原含量高于正常对照组,RXR-α含量低于正常对照组,差异均有统计学意义(P0.01);模型组与空白载体转染组间差异无统计学意义(P0.05);RXR-α转染组Hyp、α-SMA和Ⅰ型胶原含量低于模型组和空白载体转染组,RXR-α含量高于模型组和空白载体转染组,差异均有统计学意义(P0.01)。结论:对于早期肝纤维化,提高肝内RXR-α表达可部分抑制纤维化并逆转部分纤维化相关指标;对于已发生的肝纤维化,则仅能部分抑制肝纤维化而无法使相关指标恢复正常。     

FibroTouch、FibroScan及ARFI在原发性胆汁性胆管炎相关肝纤维化中的诊断价值

目的评估FibroTouch与FibroScan、声辐射力脉冲成像(ARFI)对原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者肝纤维化程度的诊断效能。方法回顾性纳入2014年9月—2018年10月在首都医科大学附属北京友谊医院行肝穿刺活检明确诊断为PBC的患者。采用METAVIR评分系统评估肝纤维化和炎症程度。在肝活检1周内分别应用瞬时弹性成像(FibroTouch和FibroScan)和ARFI技术检测肝脏硬度值(LS);以病理结果作为金标准,采用受试者工作特征曲线下面积(AUC)比较3种超声弹性成像技术对PBC肝纤维化的诊断价值,并分析其影响因素;采用Youden指数计算不同程度肝纤维化的诊断界值。多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验,进一步两两比较采用Bonferroni法校正P值。采用Spearman进行相关性分析,采用多重线性回归模型进行多因素分析。结果研究共纳入68例PBC患者,其中肝纤维化F0、F1、F2、F3和F4分别为13、15、18、12和10例。FibroTouch获得的LS(FT-LS)、FibroScan获得的LS(FS-LS)和ARFI获得的LS(ARFI-LS)与肝纤维化程度均呈强正相关(r值分别为0.798、0.782和0.742,P值均<0.001)。FT-LS诊断F≥2、F≥3、F=4 AUC分别为0.922、0.881、0.926,对应的cut-off值分别为10.5、15.8和17.5 kPa;FS-LS诊断F≥2、F≥3、F=4 AUC分别为0.918、0.878、0.939,对应的cut-off值分别为10.1、12.9和18.2 kPa;ARFI-LS诊断F≥2、F≥3、F=4 AUC分别为0.904、0.869、0.928,对应的cut-off值分别为1.45、1.83和2.08 m/s。3种超声成像技术对各期纤维化程度的诊断差异无统计学意义(P>0.05)。多因素分析结果显示,FT-LS的影响因素有肝纤维化程度(β=0.399,P<0.001)、TBil水平(β=0.466,P<0.001)和PTA(β=-0.195,P=0.020);FS-LS的影响因素有肝纤维化程度(β=0.370,P<0.001)、AST(β=0.450,P<0.001)、PTA(β=-0.303,P=0.001)和ALP(β=-0.187,P=0.042);而ARFI-LS的影响因素有肝纤维化程度(β=0.489,P<0.001)、AST(β=0.467,P<0.001)和PLT(β=-0.188,P=0.028)。结论FibroTouch与FibroScan和ARFI在诊断PBC肝纤维化程度的效能相似,特别是对显著纤维化(F≥2)和肝硬化(F=4)具有较高的诊断效能,可作为诊断PBC患者肝纤维化程度的可靠手段。     

重视肝纤维化的诊断和治疗

肝纤维化是多种慢性肝病进展至肝硬化的临床病理过程，其病因复杂，明确病因至关重要，准确判断肝纤维化程度是观察抗纤维化疗效和确定治疗终点的基础。目前我国肝纤维化的病因仍以慢性乙型病毒性肝炎为主，但近年来疾病谱已发生了一定变化，其中酒精性和非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、胆汁淤积性肝病所占比例相对增加。各种无创性诊断模型在评价肝纤维化的分期和分级方面有一定的临床用途，但肝活检仍是肝纤维化分级的金标准。肝纤维化的治疗应立足于病因，并积极探索适用于临床的抗肝纤维化药物。     

microRNA-335在慢性肝病中的作用

近年来,microRNA(miRNA)在肝脏病理过程中的调控作用备受关注。在病毒性及脂肪性肝炎中,miRNA-335通过Y盒上的性别决定区(SOX)4转录因子调控肝炎进展;在进展性肝纤维化及肝癌发生发展过程中,miRNA-335通过缺氧诱导因子1α、磷酸酶和紧张素同系物、靶向Rho蛋白激酶1、纤溶酶原激活物抑制剂1、碱性螺旋-环-螺旋转录因子家族1及间质-上皮细胞转化因子等靶基因调控肝脏中胶原的产生、沉积和降解,从而调控肝星状细胞或肝癌细胞的迁移和侵袭等生物学行为。主要归纳了近几年报道的miRNA-335在肝炎、肝纤维化和肝癌中作用的研究进展,同时,结合现有研究,提出miRNA-335/巯基氧化酶1调控轴可能通过抑制肝星状细胞活化介导青蒿琥酯抗血吸虫性肝纤维化的猜想,以期为抗肝纤维化及其他肝病治疗提供新思路。     

Chronic hepatitis C and liver fibrosis

Chronic infection with hepatitis C virus (HCV) is a leading cause of liver-related morbidity and mortality worldwide and predisposes to liver fibrosis and end-stage liver complications. Liver fibrosis is the excessive accumulation of extracellular matrix proteins, including collagen, and is considered as a wound healing response to chronic liver injury. Its staging is critical for the management and prognosis of chronic hepatitis C (CHC) patients, whose number is expected to rise over the next decades, posing a major health care challenge. This review provides a brief update on HCV epidemiology, summarizes basic mechanistic concepts of HCV-dependent liver fibrogenesis, and discusses methods for assessment of liver fibrosis that are routinely used in clinical practice. Liver biopsy was until recently considered as the gold standard to diagnose and stage liver fibrosis. However, its invasiveness and drawbacks led to the development of non-invasive methods, which include serum biomarkers, transient elastography and combination algorithms. Clinical studies with CHC patients demonstrated that non-invasive methods are in most cases accurate for diagnosis and for monitoring liver disease complications. Moreover, they have a high prognostic value and are cost-effective. Non-invasive methods for assessment of liver fibrosis are gradually being incorporated into new guidelines and are becoming standard of care, which significantly reduces the need for liver biopsy.     

胆道闭锁患儿肝脏组织c-kit+细胞的表达及意义

目的探讨胆道闭锁患儿肝脏组织c-kit+细胞表达及其与肝脏纤维化程度与预后的关系.方法20例胆道闭锁患儿肝脏组织标本,应用免疫组化PV6000二步法染色检测c-kit+细胞.结合常规病理检查进行纤维化程度分级.根据临床资料将患儿分为预后良好组与预后不良组,并取非肝胆疾病新生儿肝脏组织作为正常对照.结果胆道闭锁患儿c-kit+细胞数显著多于正常对照组(P＜0.01);预后不良组c-kit+细胞数显著多于预后良好组(P＜0.05).纤维化程度较重组c-kit+细胞数显著多于纤维化程度较轻组(P＜0.01).结论c-kit+细胞参与胆道闭锁患儿肝脏损害、纤维化等病理过程,c-kit+细胞过度表达与胆道闭锁患儿肝脏的纤维化程度及预后密切相关.     

肝纤维化中上皮间质转化的调控及靶向治疗的研究进展

肝纤维化的病理基础是细胞外基质沉积,肌成纤维细胞是细胞外基质的主要来源。上皮间质转化(EMT)是肌成纤维细胞的产生机制之一。目前大量研究表明,以EMT关键分子及信号通路为靶点进行干预,可减轻肝纤维化。回顾了相关文献,对EMT相关的信号通路、重要调控分子和以EMT为靶点治疗肝纤维化的药物进行综述,以期为治疗肝纤维化提供新思路。