2003年美国心脏协会／美国心脏病学会华法林治疗指南概要（1）

1.华法林的药理学 1.1 双香豆素类抗凝药的作用机制 华法林是一种双香豆素衍生物,通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。维生素K是凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ的辅因子,能促使维生素K依赖性蛋白的氨基末端谷氨酸羧基化转变成γ-羧基谷氨酸,这些蛋白包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ需要通过维生素K参与其γ-羧基化而具有生物活性。华法林通过抑制维生素K转化环路,诱导肝源性部分脱羧基蛋白的产生从而降低凝血活性。     

蛋白Z的作用机制及在血栓性疾病中的水平变化

蛋白Z（Protein Z,PZ）是由Prowse和Esnouf首次从牛血浆中分离出来的一种肝脏合成的维生素K依赖性的糖蛋白,属于丝氨酸蛋白酶抑制物超家族成员。正常成人血浆平均浓度一般在2.5-2.9mg/L,t1/2约2.5d,新生儿血浆水平仅为成人的30%-50%,至青春期达到成人水平。蛋白Z具有多种生物学作用,临床研究发现蛋白Z水平变化与血栓性疾病密切相关。     

蛋白Z的临床应用研究现状

自1977年由Prowse和Esnouf首次从牛血浆中分离出蛋白Z（Protein Z,PZ）[1]之后,1984年由Brose等[2]报道了人类血浆Z.PZ是一种新的维生素K依赖性的糖蛋白,属于丝氨酸蛋白酶抑制性家族成员,由于其许多方面类似于依赖维生素K的其他凝血因子,长期以来并末受到人们的关注,最近研究资料1表明,PZ对多种疾病的诊断、治疗、预防具有一定的重要价值,尽管存在一些争议学说,但随着人们对PZ的深入研究,PZ在临床的广泛应用越来越受到关注;由此本文对PZ临床应用价值的研究现状作一综述.     

骨源性因子骨钙素调节糖代谢的研究进展

<正>骨钙素（osteocalcin,OC）是由成熟成骨细胞、成牙质细胞或者肥大软骨细胞分泌的一种特异性小分子骨基质蛋白,又称γ-羧基谷氨酸蛋白。根据其分子中谷氨酸残基被维生素K依赖性羧化酶羧化修饰的程度,骨钙素可分为羧化完全骨钙素（fully carboxylated osteocalcin,c OC）和羧化不全骨钙素（undercarboxylated osteocalcin,uc OC）两种形式,它主要负责维持骨的正常矿化,影响骨形成和骨吸收[1]。     

他汀类药物对2型糖尿病患者骨钙素代谢的研究进展

骨钙素（osteocalcin,OC）也称为骨羧基谷氨酸蛋白、骨Gla蛋白或骨依赖维生素K蛋白,主要由非增殖期成骨细胞特异合成分泌的一种非胶质骨蛋白,     

维生素K在凝血机制中的新发现

在以维生素K为辅助因子的羧化酶作用下,将谷氨酸残基羧化成1羧基谷氨酸,与ca^2+鳌合可促成血液凝固。另一方面,维生素K2、3环氧化物经环氧化物还原酶(VKOR)作用,去除环氧而成为维生素K。维生素K缺乏会使血液凝结中重要的谷氨酸残基上的羧化作用受损。1940年,KarLink发现对维生素K有拮抗作用的某种真菌产物导致出血不止,遂将其命名为华法令(warfarin)。     

维生素K在儿科的临床应用

近年来新生儿，小婴儿出血性疾病与维生素K的关系越来越引起儿科临床工作者的密切关注。现将Vit．K临床应用的国内外研究动态综术如下。1Vit．K的药理作用和代谢过程Vit．K是一类具有叶绿酵生物活性的脂溶性素配衍生物。其是许多Vit．K液赖因子中谷氨酸残基转化成r-羧基谷氨酸残基过程的必需因子。淡化后的r-羧基谷氨酸具有更多的Ca结合位点，能与G特异结合，并在Q介入下与磷脂结合，才具有凝血的生物活性。常见的Vt．K依赖蛋白有凝血因子11、皿、IX、X和抑制凝血反应的蛋白：C蛋白及S蛋白。各种Vit．K具有相似的化学结构：a一甲基…     

蛋白Z的研究进展

1 概述 Prpwse 及 Eanouf 首次从牛血浆中提取出一种新的维生素 K 依赖性蛋白的糖蛋白,属于丝氨酸蛋白酶抑制物超家族成员,是由肝脏合成的一种维生素 K 依赖性 Ca~(2 )结合蛋白,命名的蛋白 z(PZ)。其相对分子质量62 ku,血浆 t 1/2约2.5 d。     

诊断肝细胞癌的一个新肿瘤标志物——异常凝血酶原

异常凝血酶原(DCP)是1994年Liebman等在肝细胞癌患者血浆中检出的，而正常人血浆中未检出。DCP与正常凝血酶原均是肝细胞合成的，其与正常凝血酶原的差异仅在于氨基端特定位置上的谷氨酸残基未经羧化，即去羧基凝血酶原。由于γ-谷氨酸残基的羧基是与钙结合的一个功能区，它的缺乏。失去与钙结合的结构基础，故无凝血酶原的功能。这个特定的谷氨酸残基的羧基来自肝细胞粗面内质网内的转移过程。     

维生素K与糖代谢研究进展

糖尿病是威胁人类健康的世界性公共卫生问题,维生素K通过介导维生素K依赖蛋白（VKDPS）-骨钙素（OC）、生长抑制因子6（Gas-6）、羧基谷氨酸蛋白（MGP）以及脂联素、炎性因子及脂质变化来影响胰岛素抵抗及糖代谢,这可能给糖尿病治疗提供了新思路。维生素K与糖代谢的关系已在许多动物实验及临床试验中得到证实。     

关于抗凝剂问题

口服抗凝剂乃是维生素K的拮抗剂。这种拮抗剂可抑制血浆中正常的y一羧基谷氨酸的形成,而产生这种氨基酸者正是凝血因子Ⅱ、Ⅳ、Ⅸ、Ⅹ及C~(12)蛋白质中的异端点结构。这些特异氨基酸正是凝血蛋白与钙离子相互作用的基础;也正是与活性血小板的表面脂类相互作用的基础,同时也是与某些受损伤的细胞、白细胞、红细胞及内皮细胞所释出的类脂质相互作用的基础。     

维生素K与骨质疏松

维生素K与骨质疏松关系密切,可通过酶的机制影响谷氨酸γ-羧基化骨钙素的合成和分泌,促进骨形成,抑制骨吸收,提高骨量。此外,维生素K还可能通过影响肾钙素及IL-1、IL-6,调节钙平衡,间接影响骨代谢。大量流行病学研究及临床干预试验证实,维生素K不仅可以增加骨质疏松患者骨密度,而且可以降低其骨折发生率,促进骨健康。但维生素K应用于临床防治骨质疏松症尚需进一步探讨,目前美国医学会将饮食中维生素K摄入量参考值标准提高了50％,即19岁以后女性为90μg／d,男性为120μg／d。     

蛋白Z和蛋白Z依赖的蛋白酶抑制剂在血栓性疾病中的作用

蛋白Z是一种维生素K依赖性蛋白，作为蛋白Z依赖的蛋白酶抑制剂（ZPI）的辅因子，在磷脂和钙离子存在的条件下，能够抑制因子Xa，ZPI也能抑制因子Ⅺa。蛋白Z，ZPI与血栓性疾病中的关系已有初步研究。     

VKORC1基因单倍体与动脉血管疾病(卒中、冠心病、主动脉夹层)相关

背景:现已发现,维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因的单倍体可以通过促进还原态维生素K的生成而影响华法林的剂量反应。还原态维生素K是维生素K依赖蛋白γ-羧基化的一个辅助因子,它参与了凝血级联反应,并对动脉粥样硬化有着潜在的影响。假设在凝血级联反应和动脉粥样硬化中的VKORC1依赖效应可导致对血管疾病的易感性。方法和结果:为了验证这一假说,作者研究了VKORC1基因多态性与卒中(1811例患者)、冠心病(740例患者)、主动脉夹层(253例患者)之间的联系,并与匹配的对照组(分别为1811例、740例和416例)进行了比较。在一个天然…     

蛋白C研究概况

1 PC概述
　　PC属于维生素K依赖性双链糖蛋白，由单链和双链分子混合构成的，其中双链由氨基酸的轻链与氨基酸的重链通过 Cys141和 Cys277间二硫键连接构成，是血浆中PC的主要存在形式[1]。成熟的PC可以在结构上分成3个区域：①N 端的γ－羧基谷氨酸区域，这个区域是PC结合钙离子所必需的；②2个表皮生长因子同源区，是PC被激活的重要区域；③C端的丝氨酸蛋白酶区域，这是PC的活性区域。 PC大部分在肝脏合成，在肾、睾丸中也可有少量的合成。在血浆中的含量为(2~6)mg/L。新生儿血浆中PC水平低于成人，只有成人的27％。     

骨钙素与血糖、血脂关系的研究

随着糖尿病、高脂血症等代谢性疾病的发病率与医疗支出逐渐升高,专家们正积极寻找能有效治疗该类疾病的药物.经过大量的动物实验研究,“骨钙素”渐进性受到了专家们高度的关注与深入研究.骨钙素又称为γ-羧基谷氨酸蛋白（Bone G-Gla Protein,BGP）,是一种由非增殖期成骨细胞特异合成和分泌的依赖维生素K的非胶原蛋白,既往将其作为骨转换率及骨形成的特异性标志.新近动物研究发现骨钙素可参与糖尿病及高脂血症的发病过程.为探究在人体中骨钙素与血糖、血脂间的相互关系及可能作用机制,我们在人群中进行相关临床研究,或许会为未来糖尿病与高脂血症治疗药物的研发提供新的启示.     

凝血酶原时间的临床应用

凝血酶原时间(PT)是反映血浆中凝血因子水平的试验,是外源性凝血系统的筛选试验,它的升高和减低可以反映体内凝血机制的变化,可为临床不同疾病提供较准确的治疗依据,现将其临床应用总结如下。1用于药物的检测血栓栓塞性静脉炎、肺栓塞、心肌梗死、人工瓣膜置换术、血管移植术后等均需服用华法林。华法林通过抑制肝脏环氧化还酶,使无活性的氧化型维生素K无法还原为有活性的还原型维生素K,阻止维生素K的循环使用,并与维生素K竞争羧化酶,使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成过程中的谷氨酸γ-羧基化受抑制,使这些维生素K依赖性凝血因子的合成显著减少,从而发挥抗凝作用[1]为了避免因华法林用量不足而引发栓塞,或抗凝过度而导致出血,在使用时必须监测PT。因此医护人员必须给接受华法林治疗的老年患者提供详细具体的指导,患者必须知道药物的性质、哪些因素影响药物的作用和定期监测PT和INR的重要性;根据患者具体情况及时调整华法林的剂量;PT及INR明显延长或有出血倾向者应减量或停药,并密切观察,给以相应处理。2应用于肝病PT是一项反映外源凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ综合活性的敏感试验。这些凝血因子在肝细胞合成,因此各类肝病时,PT有不同频度和程度的延长,凝血因...     

骨钙素与2型糖尿病及代谢影响的研究进展

<正>骨钙素(Osteocalcin)也称为γ-羧基谷氨酸蛋白(Bone γ-Carboxyglutamic Acid-Containing protein,BGP),是反映骨转换的一项生化指标,也能反映成骨细胞活性,对骨质疏松具有诊断意义,最新研究发现其与机体能量代谢密切相关,可以影响血糖、血脂等的代谢,已成为新的研究热点。     

维生素K对氟致睾丸功能损伤的作用研究

【立论依据】 长期摄入过量氟造成氟斑牙和氟骨症,同时男性生殖能力下降,甚至导致不育。维生素K在骨骼发育中有重要作用,促进血清中骨钙素(osteocalcin, OC)羧化,羧化骨钙素与羟基磷灰石结合能力增强,促进骨骼矿化,改善骨骼质量。BGP属于γ-羧基谷氨酸(γ-Carboxyglutamic acid, Gla)蛋白类,该蛋白为维生素K依赖型,睾丸组织含Gla蛋白。非羧化骨钙素(uncarboxylation Osteocalcin, ucOC)与睾丸内分泌功能密切相关,而维生素K可促进睾酮分泌。当氟骨症发生时,机体OC水平表现出明显变化,但ucOC水平变化尚无研究。 【设计思路】 以氟骨症动物模型入手,采用形态学、细胞生物学及分子生物学技术,研究维生素K通过OC与ucOC途径对氟致睾丸损伤可能作用途径与效果,为新疆高发地方病氟骨症发病机制积累实验数据与资料,探讨维生素K做为氟骨症治疗药物可能性。 【实验内容】 (1)复制饮用水氟骨症模型,Wistar大鼠自由饮用含氟化钠100 mg/L去离子水10周,以白垩状氟斑牙出现为建模成功标志,检测造模前后血中OC、ucOC浓度与睾丸形态功能变化。(2)观察不同类型维生素K对氟骨症大鼠骨骼及睾丸功能损伤不同作用效果。选用三种类型维生素K,维生素K1 10 mg/d/只皮下注射、维生素K3 10 mg/d/只皮下注射和维生素K4 4 mg/d/只灌胃,另设空白对照组与l,25-二羟维生素D组(0.10 μg/(kg·d)灌胃),给药20 d后检测大鼠骨骼与睾丸的形态学和功能学变化。(3)检测筛选出维生素K对氟骨症大鼠骨骼与睾丸中OC与ucOC表达的影响。给药方式与前同,给药前、后检测血清中OC与ucOC浓度、骨钙素N端各分子片段含量、骨与睾丸中两种OC及骨钙素N端各分子片段的蛋白与mRNA表达等。(4)数据采用SAS软件分析,组间比较用方差分析,计数资料用秩和检验Kruskal-Wallis法,相关性分析采用Pearson法。 【材料】 大鼠,氟化钠,三种维生素K,OC与ucOC检测试剂盒、抗体、引物,睾酮检测试剂盒等。 【可行性】 前期实验已完成,资料调研充分,指导教师有两项相关国家自然科学项目,实验平台具备条件。 【创新性】 (1)氟骨症骨相与非骨相损伤之间相互作用的研究思路。(2)氟骨症中维生素K与骨组织内分泌功能关系的研究角度。     

生物降解性聚[N-(2-羟乙基)-L-谷酰胺]的合成研究

本文以L-谷氨酸为原料，经γ-羧基的苄基保护．与光气-甲苯液反应制备谷氨酸苄酯的N-羧酸酐(NCA)．均聚得聚谷氨酸节酯(PBLG)，然后由2-氨基乙醇胺解得水溶性的聚[N-(2-羟乙基)-L-谷酰胺](PHEG)，并对其进行了UV、IR、分子量、羟基含量的表征。