麻疹-腮腺炎-风疹联合减毒活疫苗生产场地变更的质量可比性研究

目的  比较生产场地变更前后生产的麻疹-腮腺炎-风疹联合减毒活疫苗（麻腮风疫苗）的关键质量指标及其变化趋势。 方法   新老车间同步各生产3批麻腮风疫苗,比较新老车间生产的疫苗的关键指标及其变化趋势,同时对新老车间生产的疫苗进行稳定性和安全性比较研究。 结果   新老车间生产的疫苗成品的关键质量指标均符合相关规定的要求,其中新车间生产的疫苗的水分为1.6%~1.8%,其麻疹、腮腺炎和风疹病毒滴度分别为4.1~4.3、4.8~5.0 和3.9~4.1 lgCCID₅₀/ml,与老车间生产的疫苗（水分为1.6%~2.1%,麻疹、腮腺炎和风疹病毒滴度分别4.0~4.3、4.8~5.0和4.1~4.2 lgCCID₅₀/ml）相似。新老车间生产的疫苗成品的稳定性和安全性实验结果均符合相关规定的要求,且新老车间生产的疫苗的稳定性实验结果相似,新老车间生产的疫苗的抗生素残留量（t＝3.46,P>0.05）和牛血清白蛋白残留量（t＝2.00,P>0.05）间的差异无统计学意义。 结论   麻腮风疫苗生产场地变更未对其制品质量产生影响。     

水痘减毒活疫苗的稳定性考察

 目的  考察水痘减毒活疫苗（水痘疫苗）的稳定性。方法  取32批由上海生物制品研究所有限责任公司（上海公司）于2013—2019年生产的水痘疫苗,按照水痘疫苗注册标准和中国药典2015年版三部的要求进行各项检定;在0个月进行热稳定性试验,在0和24个月分别进行鉴别试验、外观检查、异常毒性检查、无菌检查和细菌内毒素含量、牛血清白蛋白残留量、抗生素残留量、渗透压摩尔浓度、pH值、病毒滴度、水分检测。结果  2013—2019年水痘疫苗在有效期内各项指标检定结果均符合注册标准和中国药典要求。疫苗水分不高于3.0%。病毒滴度在每0.5毫升 3.3～4.5 lg噬斑形成单位。结论  上海公司生产的水痘疫苗安全、有效、稳定。     

国产皮内注射用卡介苗的稳定性研究

目的 观察国产皮内注射用卡介苗（卡介苗）的稳定性。方法 取26批上海生物制品研究所有限责任公司（上海公司）2007－2018年生产的卡介苗，按照国家食品药品监督管理总局批准的卡介苗注册标准和中国药典的要求进行各项检定：在0个月进行热稳定性试验，在0和24个月进行鉴别试验、外观、装量差异、渗透压摩尔浓度（2015年12月以后的制品）、水分、纯菌检查、效力测定、无有毒分枝杆菌试验。在0、12、24个月进行活菌数测定。同时对新、老车间生产的各3批疫苗进行加速稳定性与长期稳定性试验，重点考察水分和活菌数。结果 卡介苗在有效期内各项指标检定结果均符合注册标准和药典要求。新、老车间生产的疫苗质量相似。疫苗水分都不高于3.0%。活菌计数均在1.0×106～8.0×106 菌落形成单位/mg。结论 上海公司生产卡介苗的质量是安全、有效、稳定、均一的。     

流感病毒裂解疫苗的稳定性观察

目的 观察国产流感病毒裂解疫苗（流感疫苗）的稳定性。方法 取58批上海生物制品研究所有限责任公司（上海公司）2011－2018年生产的流感疫苗,按照国家食品药品监督管理总局批准的流感疫苗注册标准和中国药典的要求进行各项检定,在0月和12个月做全项检定,在3、6、9个月进行血凝素含量检测。结果 流感疫苗在有效期内各项指标检定结果均符合注册标准和药典要求。各型流感病毒株血凝素含量均为配制量的80%~120%。结论 上海公司生产的流感疫苗质量稳定。     

麻疹风疹联合减毒活疫苗的稳定性观察

目的  观察麻疹风疹联合减毒活疫苗（麻风二联）的稳定性。方法  将17批北京生物制品研究所有限责任公司（北京公司）2012—2017年生产的麻风二联存放于（5±3）℃,分别在0、9、12、18和24个月按照企业注册标准和中国药典2010或2015年版三部要求进行相关检测。同时对新、旧车间生产的各3批疫苗进行主要质量指标比对。结果  随着存放时间延长,疫苗的病毒滴度呈逐渐下降趋势,麻疹病毒滴度波动于3.9~4.8 lg半数细胞培养感染量（CCID₅₀)/ml,风疹病毒滴度波动于4.0~4.8 lgCCID₅₀/ml,热稳定病毒滴度下降均不超过1.0 lg,疫苗水分不高于3.0%,疫苗的其余各项指标均符合企业注册标准和中国药典要求。新、旧车间生产的疫苗质量没有差别。结论  北京公司生产的麻风二联的质量稳定。     

生产场地变更注册的疫苗质量可比性研究

目的 对水痘减毒活疫苗(水痘疫苗)生产场地变更前后的关键质量指标进行比较,并研究注册研制的监管.方法 国内一家水痘疫苗生产企业的原生产车间、新生产车间同步生产各3批水痘疫苗,进行关键质量指标、稳定性和安全性比较研究.结果 原车间、新车间生产的水痘疫苗关键质量指标、稳定性和安全性比较研究均符合注册标准.新车间与原车间生产的水痘疫苗的水分(1.1％～1.4％、1.1％～1.3％)、病毒滴度(均为3.9～4.0)lg蚀斑形成单位/ml)、牛血清白蛋白残留量(15～18、17～23 ng/ml)、抗生素残留量(0.2～.5、0.4～5.0 ng/剂)相似.结论 生产场地变更未对水痘疫苗质量产生影响,注册监管是有效的.     

器官移植受者接种麻疹、腮腺炎、风疹系列疫苗的有效性和安全性研究

器官移植受者术后易于感染许多疫苗可预防疾病,存在预后不良的风险,甚至可因严重感染而威胁生命。接种麻疹、腮腺炎、风疹（麻腮风）系列疫苗能有效降低器官移植受者术后的麻疹、腮腺炎和风疹发病率。此文综述了器官移植受者接种麻腮风系列疫苗的有效性和安全性,以期为器官移植受者制定个性化麻腮风系列疫苗免疫接种程序提供参考。     

水痘减毒活疫苗无明胶稳定剂的筛选和应用

 目的   研制不含明胶的新型稳定剂,以提高水痘减毒活疫苗的安全性。方法   以现行水痘减毒活疫苗稳定剂配方为基础,去除明胶,配制4种不同的新型稳定剂（B、C、D、E配方）。用无明胶稳定剂制备水痘减毒活疫苗,并将制备的无明胶稳定剂疫苗（B、C、D、E疫苗）与现行的含明胶稳定剂疫苗（作为对照的A疫苗）进行比较,确定最佳稳定剂配方。结果   疫苗成品于37 ℃放置7 d后,A、B、C、D、E疫苗的相关质量指标均符合《水痘减毒活疫苗注册标准》的要求,病毒滴度分别为3.6、3.5、3.3、3.3、3.3 lg PFU/0.5 ml,但C、D、E疫苗的病毒滴度已降至临界值。疫苗成品于2~8 ℃放置24个月后,A、B、C、D、E疫苗的病毒滴度分别为3.4、3.4、3.2、3.0、2.8 lg PFU/0.5 ml,其中C、D、E疫苗的病毒滴度已低于规定的标准（3.3 lg PFU/0.5 ml）,仅B疫苗的相关质量标准符合规定的要求,且与A疫苗（对照）没有差异。 结论   去除明胶的B配方稳定剂对水痘病毒有较好的保护作用。     

新建主细胞库对水痘减毒活疫苗质量影响的分析

目的 基于细胞基质分析新建人二倍体细胞MRC-5主细胞库,并通过主细胞库变更前后所制的水痘减毒活疫苗（水痘疫苗）可比性研究,分析新建主细胞库对水痘疫苗质量和稳定性的影响。方法 对新建MRC-5主细胞库、工作细胞库和生产终末代细胞按照中国药典2015年版和企业质量标准进行抽样检定,并传代至超高代次细胞进行传代稳定性研究,对比细胞生长与细胞计数。用新建主细胞库连续试生产3批水痘疫苗并进行工艺验证,分析疫苗原液及成品的质量结果,并考察水痘病毒基因序列和产品稳定性。结果 新建主细胞库、工作细胞库及其他各代次细胞在传代过程中生长良好,细胞计数正常,检定结果均符合质量标准。试生产的水痘疫苗工艺合格,变更前后生产的疫苗水痘病毒基因序列无差异;病毒滴度均为4.0 lg噬斑形成单位（plaque-forming unit,PFU）/0.5 ml,热稳定性试验结果均为3.4 lgPFU/0.5 ml,水分含量均不高于1.5%,符合企业注册标准;质量稳定性趋势基本一致。结论  建立的人二倍体细胞MRC-5主细胞库各项检定结果合格。用新细胞库试生产的水痘疫苗质量和稳定性与变更前的一致。     

预灌封注射器装灭菌注射用水作为水痘减毒活疫苗稀释剂的质量和稳定性研究

目的 研究预灌封注射器装灭菌注射用水(注射器装灭菌水)作为水痘减毒活疫苗(水痘疫苗)稀释剂的质量及稳定性,用以取代原有的安瓿瓶装灭菌注射用水.方法 连续生产并分装3批注射器装灭菌水,依据《中华人民共和国药典》2010年版二部(药典二部)附录XIXC“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”,对注射器装灭菌水的质量和稳定性进行研究;同时将注射器装灭菌水作为水痘疫苗的稀释剂,观察水痘疫苗的质量及稳定性.结果 3批注射器装灭菌水在相对湿度(60±10)％的条件下分别于(40±2)℃放置6个月和(25±5)℃放置42个月,各项检测结果均符合药典二部“灭菌注射用水”标准.3批以注射器装灭菌水作为稀释剂的水痘疫苗的加速和长期稳定性试验结果均符合“水痘减毒活疫苗注册标准”的要求,疫苗的病毒滴度≥3.3 lg噬班形成单位/0.5 ml,牛血清白蛋白残留量＜50 ng/ml,抗生素残留量＜50 ng/剂.结论 注射器装灭菌水可作为水痘疫苗的稀释剂.     

Live attenuated measles, mumps, rubella, and varicella zoster virus vaccine (Priorix-Tetra)

The live attenuated tetravalent vaccine against measles, mumps, rubella, and varicella zoster viruses (MMRV) is a combination of the measles, mumps, and rubella (MMR) vaccine and the varicella zoster virus vaccine. The immunogenicity after each dose of a two-dose vaccination course of MMRV vaccine was generally similar to that of two doses of separately administered MMR plus varicella zoster vaccines, or a single dose of separately administered MMR plus varicella zoster vaccines followed by a dose of MMR vaccine, in infants aged 9-24 months. In infants aged 9-24 months administered a two-dose course of MMRV vaccine, geometric mean titers for antibodies against all vaccine antigens increased after the second dose relative to the first dose, with the increase being most pronounced for varicella zoster virus antibodies (10- to 21-fold). MMRV as the second vaccination was immunogenic in children aged 5-6 years who had previously received either MMRV or MMR as the first vaccination at 12-24 months of age. The immunogenicity for measles, mumps, rubella, and varicella zoster viruses, in terms of seropositivity and antibody titers, was not altered when MMRV was coadministered with a booster dose of diphtheria, tetanus, acellular pertussis, hepatitis B, inactivated poliovirus, and Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine in infants aged 12-23 months. Nor was the immunogenicity of the latter vaccine altered by coadministration. The tolerability profile of MMRV vaccine was comparable to that of separately administered MMR plus varicella zoster vaccines or of MMR vaccine alone. Injection-site redness and fever (rectal temperature > or =38degreesC or axillary temperature > or =37.5degreesC) were the most frequent adverse events in both groups.     

麻疹、腮腺炎、风疹、水痘联合减毒活疫苗的生产工艺研究

目的  建立麻疹、腮腺炎、风疹、水痘联合减毒活疫苗（combined live attenuated measles，mumps，rubella and varicella vaccine，MMRV）的生产工艺。方法  根据现有疫苗病毒原液生产工艺，将麻疹病毒沪-191纯化株、腮腺炎病毒S79株、风疹病毒BRD-Ⅱ株和水痘-带状疱疹病毒Oka株在原代鸡胚成纤维细胞或人二倍体细胞MRC-5株中制备高滴度病毒原液，并超低温保存。筛选无明胶冻干稳定剂配方。按国外已上市同类产品的病毒配比，研究MMRV中4种病毒的原液配制滴度及成品配制比例，建立最佳冻干工艺。结果  用筛选出的适合于MMRV的无明胶冻干稳定剂配方进行试验，确定病毒原液的配制滴度为，麻疹4.6 lg半数细胞培养感染量（50% cell culture infective dose，CCID₅₀）/ml、腮腺炎5.8 lgCCID₅₀/ml、风疹4.3 lgCCID₅₀/ml、水痘4.8 lg噬斑形成单位（plaque forming unit，PFU）/ml。使成品中腮腺炎病毒滴度至少达到麻疹和风疹和水痘病毒的10倍，水痘病毒滴度高于现有单价水痘疫苗。连续制备3批MMRV，平均病毒滴度为，麻疹4.5 lgCCID₅₀/ml、腮腺炎5.1 lgCCID₅₀/ml、风疹4.3 lgCCID₅₀/ml、水痘4.6 lgPFU/ml；平均水分为1.2%。其他项目检定均合格。结论  建立了MMRV的生产工艺，可以稳定生产出达到国外同类产品质量标准并符合我国4种单价减毒活疫苗国家标准的产品。     

对迁建疫苗生产企业监管策略的探讨

目的 依据《中华人民共和国药品管理法》和《药品生产质量管理规范(2010年修订)》等法规,对迁建疫苗生产企业进行检查并提出监管策略.方法 对上海一家迁建企业的疫苗生产车间进行生产许可证检查、药品注册研制现场核查、药品GMP认证检查、药品GMP跟踪检查和药品GMP飞行检查.结果 对生产场地变更后疫苗的持续稳定性考察结果显示,各项目检定均合格.但是,发现生产许可证检查2项问题、药品注册研制现场核查3项问题、药品GMP认证检查15项缺陷、药品GMP跟踪检查2项缺陷、药品GMP飞行检查1项缺陷.结论 对迁建企业的变更控制是监管的重点内容之一.监管部门应继续加大力度并制定针对性策略,以达到促进企业生产安全有效疫苗、控制潜在风险的目的.