丙戊酸钠及其代谢产物与肝损伤的相关性分析

目的研究丙戊酸钠及3个代谢产物(2-丙基-4-五烯酸、3-羟基丙戊酸、5-羟基丙戊酸)对肝损伤参考指标的相关性分析。方法共收集328例癫痫患者血样,其中,123例肝功能异常癫痫患者血样为试验组,205例肝功能正常癫痫患者血样为对照组,采用LC-MS/MS方法测定两组血样(丙戊酸钠及代谢产物)的血药浓度,通过ROC曲线分析丙戊酸及其代谢产物浓度对肝功能异常的诊断价值。结果肝功能异常组患者丙戊酸钠及其3个代谢产物平均血药浓度均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。丙戊酸钠及其代谢产物的血药浓度均可作为诊断肝损伤的参考指标,5-羟基丙戊酸比丙戊酸钠有更好的诊断价值。结论丙戊酸钠代谢产物与肝毒性有关,能够作为肝损伤的诊断指标,可将其应用于临床,为丙戊酸钠有效给药提供参考。     

CYP2C19基因多态性对精神分裂症患者丙戊酸血药浓度的影响

目的 研究CYP2C19基因多态性与精神分裂症患者心境稳定剂丙戊酸血药浓度的关系。方法 选择奥氮平治疗且服用丙戊酸钠作为心境稳定剂的精神分裂症患者160例,采集血液,测定CYP2C19基因型以及丙戊酸血药浓度,比较各个基因型血药浓度的差异。结果 *2/*2型(122.06±41.30)mg·L^-1和*2/*3型(132.34±51.34)mg·L^-1患者丙戊酸血药浓度明显高于野生*1/*1型(79.41±25.14)mg·L^-1(P<0.05或P<0.01);*1/*1、*1/*2和*1/*3型之间、*2/*2和*2/*3型之间血药浓度无统计学差异;PM型血药浓度(122.13±42.85)mg·L^-1与EM型(80.59±48.60)mg·L^-1比较,显著升高(P<0.05)。 结论 *2/*2和*2/*3型CYP2C19患者,其血液丙戊酸浓度较高,该类患者服用丙戊酸作为精神分裂症心境稳定剂时,宜适当降低用药剂量。     

丙戊酸肝毒性的早期预警及预防研究状况

丙戊酸是临床上主要的一线抗癫痫药,还广泛用于其他神经疾病的治疗,治疗范围广,但肝毒性是丙戊酸较严重的不良反应,2岁以下且联合用药的癫痫患者肝毒性风险显著增大,严重时甚至发生致死性、急性肝坏死。因此,临床上选择合适的生物标志物预警丙戊酸肝毒性的发生以及早期实施药物干预进行预防显得尤为重要。本文就近几年丙戊酸肝毒性的预警和预防方面的研究进展做一综述。     

丙戊酸钠毒性代谢产物2-丙基-4-戊烯酸研究进展

丙戊酸钠为常用广普抗癫痫药物,在临床上广泛应用于治疗神经性疾病,但是其可引起严重的肝毒性。尤其2岁以下儿童发生致死性肝毒性的风险显著增加,严重时甚至发生致死性、急性肝坏死。2-丙基-4-戊烯酸(2-propyl-4-pentanoic acid, 4-ene-VPA)为丙戊酸在体内经细胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)代谢产生的代谢产物,研究证实其和丙戊酸导致的严重肝毒性有着密切的关系。本文就丙戊酸代谢产物4-ene-VPA近年的研究进展做一综述,为临床安全用药提供参考依据。     

丙戊酸钠代谢产物4-ene-VPA RP-HPLC分析方法的建立

丙戊酸（Valproic Acid ,VPA）是临床广泛使用的一线广谱抗癫痫药［1］。是治疗癲痫全身性强直和阵挛性发作的首选药物,对失神发作和肌阵挛性发作疗效较好也可用于治疗部分性发作。但VPA 的代谢个体差异大,治疗浓度范围较窄（50 ～100 μg／mL） ,目前临床通过血药浓度监测实现 VPA 个体化给药方案。自VPA 上市后,陆续有其引起急性致死性肝坏死报告。目前认为VPA 诱导的肝毒性与其自身代谢产物4‐ene‐VPA 有关,它被认为是引起其肝毒性的物质［2］,研究证实4‐ene‐ VPA 能显著抑制线粒体β‐氧化,谷胱甘肽减少导致脂质过氧化［3］ ,最终导致肝细胞坏死。4‐ene‐VPA 浓度与VPA 的浓度呈非线性关系［4］。因此建立4‐ ene‐VPA 的分析方法,为探讨其与不良反应的相关性打下基础。目前测定4‐ene‐VPA 仅有气质联用（GC‐MS）［4］ 和液质联用法（LC‐MS）进行浓度测定［5‐6］,上述方法虽然良好的重现性和准确度,但它却有一定的局限性。由于仪器价格昂贵,不利于方法的广泛开展。本文采用RP‐HPLC 测定人血浆中4‐ene‐VPA 的血药浓度,方法操作简单,且经济、快速,具有很高的实用价值。     

癫痫患者CYP2D6*10基因多态性对丙戊酸钠血药浓度的影响

目的:比较不同基因型与血药浓度之间的关系,为实行个体化用药方案提供参考。方法:采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法检测癫痫患者CYP2D6*10的基因型,高效液相色谱法测定丙戊酸钠的血药浓度。结果:CC、CT、TT3种基因型基因分别占20.9%、24.4%、54.7%;3种基因型癫痫患者服用丙戊酸钠达稳态血药浓度后测得的血药浓度、标准化血药浓度之间差异无统计学意义(P>0.05)。结论:CYP2D6*10基因多态性对癫痫患者服用丙戊酸钠的血药浓度没有影响。     

汉族癫痫患者UGT1A6基因多态性对丙戊酸血药浓度的影响

摘 要 目的:检测尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）1A6 A541G基因多态性在黑龙江汉族癫痫患者中的分布频率,探讨UGT1A6基因多态性对丙戊酸血药浓度的影响。方法: 应用荧光偏振免疫法（FPIA）测定患者丙戊酸钠的血药浓度,PCR-RFLP技术检测患者UGT1A6 541位点的基因多态性,PCR扩增产物进行测序验证方法的可靠性。结果:97例汉族癫痫患者中有28名（28.9%）携带突变型UGT1A6基因,其中服用单位剂量（mg·kg^-1）引起的血药浓度AA基因型患者为（3.06±0.80）μg·ml^-1,AG基因型患者为（2.21±0.66）μg·ml^-1,两者差异有统计学意义（P<0.05）。结论:UGT1A6基因多态性对丙戊酸血药浓度有影响,临床上对于含突变型UGT1A6基因的患者服用丙戊酸时应较常规减少用药减量。     

UGT基因多态性对丙戊酸药动学影响研究

癫痫是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征,是神经系统常见疾病之一。丙戊酸(valproate acid,VPA)是一线抗癫痫药物,具有疗效好、起效快、复发率低等优点。但在临床应用中个体差异较大。丙戊酸在体内大部分经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronosyltransferase,UGT)代谢。现综述UGT基因多态性对丙戊酸代谢影响的研究情况,为临床丙戊酸的个体化用药提供参考。     

丙戊酸钠血药浓度与抗癫痫疗效及不良反应关系研究

目的：研究丙戊酸钠血药浓度与其抗癫痫疗效及不良反应的关系,为临床合理应用抗癫痫药丙戊酸钠提供参考,同时也为制订个体化给药方案提供依据。方法：采用回顾性分析方法,查阅我院2010—-2012年服用丙戊酸钠的癫痫患者的病历,收集整理资料,对丙戊酸钠血药浓度、抗癫痫疗效和各个系统出现的不良反应进行统计和分析。结果：研究共收集114例患者监测结果,丙戊酸钠血药浓度在正常范围内的（50—100μg/ml）有72例,其中显效和有效的有50例（占69．44％）,疗效不足或疗效差与无效的有22例（占30．56％）;丙戊酸钠血药浓度〈50μg／ml的有35例,其中显效和有效的有21例（占60．00％）,疗效不足或疗效差与无效的有14例（占40．00％）;丙戊酸钠血药浓度〉100μg／ml的有7例。服用丙戊酸钠,出现肝功能异常者4例、肾功能异常者2例、血液系统异常者4例、消化系统不良反应者3例、神经系统不良反应者5例及皮肤不良反应者3例。结论：丙戊酸钠血药浓度在有效浓度范围内有较好的疗效,但存在个体差异。丙戊酸钠在有效浓度范围内,出现了血液系统、消化系统等不良反应,因此在临床上使用时应监测其血药浓度和不良反应。     

左乙拉西坦及奥卡西平对癫痫患儿丙戊酸钠及其代谢产物2-丙基-2-戊烯酸血药浓度的影响

目的:探讨左乙拉西坦(Levetiracetam,LEV)、奥卡西平(Oxcarbazepine,OXC)对丙戊酸钠(VPA)及其代谢产物2-丙基-2-戊烯酸(2-ene-VPA)血药浓度的影响。方法:共纳入114例在我院门诊就诊的癫痫病患儿,根据治疗方案分为VPA组(n=71),VPA+LEV组(n=23)以及VPA+OXC组(n=20)。采用RP-HPLC法测定VPA代谢产物2-ene-VPA的血药浓度,并采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。结果:VPA+LEV组与VPA组相比,VPA血药浓度的差异无统计学意义(P=0.778);而VPA+OXC组中VPA的血药浓度较单独服用VPA组低,差异有统计学差异(P=0.004)。而在VPA组、VPA+LEV组、VPA+OXC组中,2-ene-VPA血药浓度的差异无统计学意义(P=0.082)。在VPA组中,VPA和2-ene-VPA血药浓度间的正相关关系具有统计学意义(R=0.278,P=0.019)。在VPA+LEV组及在VPA+OXC组中,VPA和2-ene-VPA血药浓度间的相关关系均没有统计学意义(P=0.138;P=0.334)。结论:VPA联合应用OXC时,需根据血药浓度监测结果调整VPA及OXC剂量,VPA联合应用LEV时无需调整VPA剂量;VPA与LEV或OXC合用时不会增加2-ene-VPA的中枢神经系统不良反应。     

丙戊酸血药浓度监测的临床评价

目的:分析抗癫痫药丙戊酸血药浓度的监测结果。方法:采用荧光偏振免疫法对我院226例/次丙戊酸血药浓度进行监测。结果:监测结果在一般参考治疗浓度范围内的占47.79%,平均浓度为(66.19±12.13)μg·mL-1,低于范围下限的占46.90%,高于范围上限的占5.31%。结论:监测结果达标情况不理想,应实施个体化给药,以达到治疗目的。     

丙戊酸钠血药浓度与抗癫作用的相关性

目的：了解丙戊酸钠血药浓度与疗效的关系.方法：采用荧光偏振免疫仪测定丙戊酸钠血药浓度.结果：有效血药浓度为50～100 μg&#8226;mL 1,在此浓度范围抗癫作用较好,低于此范围抗癫作用较差,高于此范围可增加不良反应.结论：丙戊酸钠血药浓度与疗效有较好的相关性.     

丙戊酸钠血药浓度监测及其治疗儿童癫痫224例疗效分析

目的:为合理使用丙戊酸钠治疗儿童癫痫提供参考。方法:采用荧光偏振免疫分析法(FPIA)测定224例癫痫患儿血清丙戊酸浓度。结果:丙戊酸钠血药浓度<50、50～100、>100 mg/L的病例数及比例分别为43例(26.22%)、106例(64.64%)和15例(9.15%),控制癫痫发作的显效率分别为37.21%、78.30%和53.33%。结论:卡马西平和苯巴比妥可使丙戊酸钠的血药浓度降低。血清丙戊酸钠浓度与剂量相关性差,个体差异大,临床上在使用丙戊酸钠治疗癫痫患儿时,应监测血药浓度并实行个体化给药。     

丙戊酸血药浓度与血浆蛋白含量的相关性分析

目的:研究影响丙戊酸(VAP)血药浓度的相关因素。方法:测定71例癫痫患者VAP血药浓度的同时检测血浆总蛋白(TP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬酸氨基转移酶(AST)等相关血液指标。结果:VAP血药浓度与TP呈负相关关系(r=—0·1793);VAP>100μg/ml与VAP<100μg/ml患者的TP分别为(65·6±5·8)、(69·0±5·6)g/L(P<0·05),其余各项指标均无显著性差异(P>0·05)。结论:VAP血药浓度受血浆TP含量的影响,TP含量过低易诱发药物中毒。     

癫痫患儿丙戊酸血药浓度测定及其与临床疗效的相关性研究

目的:建立癫痫患儿丙戊酸血药浓度的测定方法,探讨其血药浓度与剂量、患儿性别、年龄及临床疗效的相关性。方法:采用高效液相色谱法测定122例癫痫患儿单一服用丙戊酸达稳态后(10～14d)的血药浓度,并分析其结果。结果:丙戊酸血药浓度在10～180μg·mL-1范围内呈良好线性关系(r=0·9989);不同年龄患儿丙戊酸血药浓度与剂量有一定差异,而血药浓度与患儿年龄、性别无显著相关性;血药浓度在40～100μg·mL-1范围内临床疗效好。结论:本方法简便、准确、专一性强,可用于癫痫患儿丙戊酸血药浓度监测,并为临床用药提供参考。     

储存条件对丙戊酸钠血药浓度测定的影响研究

目的考察两种储存条件对丙戊酸钠血药浓度测定结果的影响。方法取服用丙戊酸钠患者的全血标本分别在冬季室温(12℃)和冰箱冷藏(4℃)储存,用高效液相色谱法测定0、24、48、72 h时丙戊酸钠血药浓度。结果全血标本在两种储存条件下72 h内,丙戊酸钠的血药浓度无显著性变化(RSD<10%)。结论丙戊酸钠全血标本在室温(12℃)和冰箱冷藏(4℃)储存72 h保持稳定,不影响测定结果。     

癫痫患者丙戊酸钠血药浓度监测结果分析及个体化用药方案

目的 探讨78例癫痫患者的丙戊酸钠血药浓度,为临床丙戊酸钠的合理使用提供参考依据.方法 采用荧光偏振免疫法（FPIA）测定78例癫痫患者服用丙戊酸钠后的血药浓度值,并观察其临床疗效和不良反应.结果 78例癫痫患者丙戊酸钠血药浓度在治疗窗（50～100 mg/L）内的有55例,占总监测次数的70.0%,临床总有效率90.9%,1例患者出现不良反应发生率1.8%;浓度低于50 mg/L的患者共21例,占总监测例次的27.0%,临床总有效率61.9%,不良反应发生率9.5%;浓度高于100 mg/L的患者共2例,占总监测例次的3.0%,临床有效率50.0%,而不良反应发生率100.0%.结论 丙戊酸钠的血药浓度监测可为临床医生制定个体化给药方案提供客观依据,对提高癫痫治疗的安全性、有效性有重要意义.     

HPLC法测定丙戊酸血清浓度的衍生化条件考察

目的：考察丙戊酸的衍生化条件,并建立测定丙戊酸血清浓度的方法。方法：血样采用α-溴苯乙酮衍生化,用高效液相色谱（HPLC）法进行测定。以丙戊酸衍生物产率为指标,采用单因素法考察反应温度、时间、三乙胺用量、衍生化试剂用量对丙戊酸衍生化的影响。结果：丙戊酸完全衍生化的条件为衍生化试剂用量400-600μg、三乙胺用量10～20μL、在45-60℃条件下反应20-60min。丙戊酸血药浓度在5．0-200．7μg·mL-1范围内线性关系良好（r=0．9999）,方法回收率为99．80％～100．43％,日内与日间RSD≤4．45％。结论：衍生化试剂用量、三乙胺用量、反应温度和时间等对丙戊酸衍生化产率有较大的影响,在丙戊酸血清浓度测定中应加以控制。