芍药苷固体脂质纳米粒凝胶剂的制备与体外透皮研究

[目的] 制备芍药苷固体脂质纳米粒凝胶剂,并评价其体外透皮性能。[方法] 采用热熔乳化-均质法制备芍药苷固体脂质纳米粒,以脂药比（X₁）、固体脂质浓度（X₂）、表面活性剂浓度（X₃）作为自变量,以粒径大小（Y₁）和包封率（Y₂）作为因变量,利用Box-Behnken实验设计优化得到芍药苷固体脂质纳米粒处方,通过透射电镜观察芍药苷固体脂质纳米粒的微观结构;并以卡波姆940作为凝胶基质制备成芍药苷固体脂质纳米粒凝胶剂。采用Franz扩散池法比较了冲和凝胶和芍药苷固体脂质纳米粒凝胶剂的体外透皮吸收性能。[结果] 芍药苷固体脂质纳米粒的最佳处方组成为脂药比为80∶1,固体脂质浓度为12.0 mg/mL,表面活性剂浓度为10.0 mg/mL,在透射电镜下可观察到芍药苷固体脂质纳米粒表面光滑圆整,平均粒径为（179.3±10.9） nm,包封率为（91.1±0.9）%。芍药苷固体脂质纳米粒凝胶在12 h内药物单位面积累积透皮量明显高于冲和凝胶,其在皮肤内药物滞留量是冲和凝胶的4.8倍。[结论] 将芍药苷制备成固体脂质纳米粒凝胶可以显著提高药物累积透皮量及在皮肤中的滞留量,有望增强芍药苷对皮肤疾病的治疗效果。     

白芥子与不同促渗剂对盐酸小檗碱体外经皮渗透的影响

目的：研究白芥子各种成分与不同促渗剂对盐酸小檗碱体外经皮渗透的影响。方法：采用改良Franz扩散池,以离体大鼠背部皮肤为透皮屏障,用高效液相色谱法（HPLC）测定盐酸小檗碱的经皮渗透量,分别考察白芥子各类成分与不同促渗剂对盐酸小檗碱体外渗透的影响。结果：白芥子挥发油和不同促渗剂均能促进盐酸小檗碱经皮吸收,其作用强弱顺序依次为5％薄荷油〉5％氮酮〉0．5％白芥予挥发油〉3％冰片。结论白芥子挥发油能促进盐酸小檗碱经皮吸收,且浓度以0．5％为最佳。     

热性中药挥发油透皮促渗能力与倍半萜角质层贮库效应的相关性研究

目的 研究热性中药挥发油影响皮肤屏障功能、发挥透皮促渗作用的主要机制。方法 采用水蒸气蒸馏法制备高良姜Alpiniae Officinarum Rhizoma、干姜Zingiberis Rhizoma、胡椒Piperis Fructus、肉桂Cinnamomi Cortex、吴茱萸Euodiae Fructus 5种热性中药挥发油,测定相对密度和折光率等理化参数,利用GC-MS分析挥发油的化学成分及经皮给药后倍半萜类成分在皮肤角质层内的驻留行为。以经皮水分流失值（transepidermal water loss,TEWL）评价挥发油对大鼠皮肤屏障功能的影响即透皮促渗能力,采用在体红斑分析考察挥发油的皮肤刺激性,通过相关性分析考察热性中药挥发油倍半萜角质层贮库效应与其对皮肤屏障功能影响之间的相关性。结果 5种热性中药挥发油均含有一定比例的倍半萜类成分,经皮给药后能够驻留于角质层中。经皮给药后挥发油能够显著提升大鼠皮肤TEWL,其排序为高良姜油＞干姜油＞胡椒油＞肉桂油＞吴茱萸油,红斑分析表明热性中药挥发油的皮肤刺激性均显著低于化学促渗剂氮酮,但不同挥发油之间没有显著性差异。相关性分析结果表明,倍半萜在角质层驻留能力与其降低皮肤屏障功能显著相关。结论 倍半萜角质层贮库效应是热性中药挥发油发挥透皮促渗作用的重要机制,为诠释经皮外用途径下“热者易效”规律提供了依据。     

麝香酮对不同log P中药成分的经皮促透作用及其促透机制的初步研究

为考察麝香酮对中药不同成分的促透作用,探究麝香酮的经皮促透作用机制。该研究以具有较大范围油水分配系数(log P)的中药成分蛇床子素、阿魏酸、栀子苷为模型药物,采用体外透皮实验研究麝香酮对模型药的经皮促透效果;测定模型药物的饱和溶解度、角质层/供给液分配系数,研究麝香酮对药物热力学活性以及药物向角质层分配的影响;采用衰减全反射-傅里叶变换红外光谱(ATR-FTIR)研究麝香酮对皮肤角质层分子结构的影响。结果显示,麝香酮可以显著提高不同脂溶性药物的经皮渗透,且随药物log P的减小其促透倍数增加,其促透作用机制主要是通过与角质层脂质的相互作用,扰乱脂质的堆积并增加脂质流动性,进而增加皮肤通透性促进药物的经皮吸收,为麝香酮在中药经皮给药制剂中的使用提供科学依据。     

三七素体外经皮渗透特性研究

目的 研究三七素的理化性质及渗透促进剂对三七素体外透皮性能的影响。方法 采用摇瓶法测定三七素的表观溶解度及油水分配系数;采用Franz扩散池法,以小鼠皮和猪皮为模型皮肤,采用HPLC法测定三七素,评价最佳促渗剂。结果 三七素水溶性强,lgP值低,三七素在皮肤上体外释放符合Higuchi方程;在小鼠皮上的渗透效果比猪皮好;通过对促渗剂种类和用量的筛选,发现5% N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)促渗效果最好。结论 三七素具有一定的经皮吸收能力,其经皮吸收与药物在皮肤中的扩散速率有关,5% NMP显著增加三七素经皮渗透速率。     

细辛挥发油促进芥子碱经皮渗透及其促透机制研究

目的研究细辛Asari Radix et Rhizoma挥发油促进芥子碱经皮渗透及其机制。方法首先采用经皮水分丢失仪测定细辛挥发油作用后皮肤经皮水分丢失的变化,以此来确定细辛挥发油作用皮肤后是否降低皮肤屏障功能。然后以SD大鼠背部皮肤作为渗透屏障,利用扩散池法研究细辛挥发油对芥子碱的体外经皮累积渗透量及皮肤滞留量的影响;并通过SD大鼠在体经皮给药测定给药24 h后皮肤中芥子碱透过量,进一步验证细辛挥发油对芥子碱的促渗作用。随后,利用全反射傅里叶红外变换光谱(ATR-FTIR)和差示扫描量热法(DSC)表征细辛挥发油作用后大鼠皮肤角质层中脂质和蛋白变化,观察细辛挥发油对大鼠皮肤角质层脂质和蛋白的影响。结果皮肤经皮水分丢失率(TEWL)测定结果表明,细辛挥发油作用于大鼠皮肤后,TEWL值升高,皮肤屏障功能降低。离体透皮实验结果表明含细辛挥发油组的芥子碱的经皮累积渗透量及皮肤滞留量都明显高于不含细辛挥发油组;在体透皮实验进一步验证了细辛挥发油促进芥子碱在皮肤的滞留。ATR-FTIR和DSC结果表明,与细辛挥发油未作用组相比,细辛挥发油作用后皮肤角质层中的脂质和角蛋白构象发生紊乱,皮肤的渗透性增加。结论细辛挥发油可促进芥子碱的经皮渗透,其促透机制与细辛挥发油紊乱皮肤角质脂质和蛋白的流动性相关。     

冬青油促进蛇床子素和桅子苷透皮吸收的研究

该文拟研究冬青油的体外经皮促渗效果及其作用机制。选择蛇床子素和桅子苷作为亲脂性和亲水性模型药物,利用体外透皮试验测定冬青油的经皮促透效果;采用傅利叶变换红外光谱技术研究冬青油对大鼠皮肤角质层分子结构的影响,并利用扫描电镜直观观察冬青油对大鼠皮肤表皮的影响,探讨其经皮促透机制。结果表明,当冬青油达到一定应用浓度后对蛇床子素和桅子苷均具良好经皮促透效果,但对蛇床子素的促透效果更佳,接近于常用经典促透剂月桂氮酮;红外光谱和扫描电镜研究显示,冬青油主要作用于皮肤角质层脂质,降低角质层致密排列,从而降低皮肤屏障作用。由此可知,冬青油作为促透剂可有效增加亲脂性和亲水性药物的透皮吸收,且对亲脂性药物促透效果更佳,这与其作用于皮肤角质层脂质而改变皮肤表层致密结构有关。     

生姜炮制成干姜前后挥发油透皮吸收促进作用的比较研究

目的 比较生姜炮制成干姜前后挥发油透皮吸收促进作用及成分的变化。方法 将生姜炮制成干姜前后提取挥发油，皮肤电阻动力学实验和体外布洛芬透皮实验比较二者的促渗能力，ATR-FTIR红外分析挥发油透皮促渗主要机制，皮肤细胞毒性实验比较了生姜和干姜挥发油的细胞毒性，GC-MS分析成分变化。结果 干姜挥发油的透皮吸收促进作用显著优于生姜挥发油，其透皮促渗机制主要为对皮肤角质层脂质的萃取，而生姜和干姜挥发油的皮肤细胞毒性均显著低于化学促渗剂氮酮，炮制后干姜挥发油的倍半萜类成分比例高于生姜挥发油，透皮后干姜挥发油组皮内的倍半萜类成分比例也高于生姜挥发油组。结论 炮制后的干姜挥发油的透皮吸收作用优于生姜挥发油，验证了中药挥发油透皮吸收促进剂存在"热者易效"的规律。     

萜类促渗剂对盐酸普萘洛尔凝胶体外经皮渗透的影响

 目的 考察萜类促渗剂的种类、浓度及联用对盐酸普萘洛尔(PPL·HCl)经皮渗透的影响,为盐酸普萘洛尔经皮递药系统的处方筛选提供依据。方法 采用改良Franz直立式扩散池,离体乳猪皮肤为渗透屏障,以体外经皮累积渗透量(Q)和促渗倍数(ER)为指标,比较萜类促渗剂对盐酸普萘洛尔经皮渗透的影响。结果 10种萜类促渗剂对凝胶中盐酸普萘洛尔体外经皮渗透促进作用顺序为:法尼醇＞L-薄荷脑＞橙花叔醇＞四氢香叶醇＞1,4-桉叶素≈香叶醇＞柠檬烯＞茴香脑＞冰片＞甘草酸二钾,均符合零级渗透规律,其中法尼醇、L-薄荷脑、橙花叔醇浓度为3%时具有最高的Q,最大的ER;浓度增至5%,其促渗作用反而降低;与单用3％促渗剂相比,与异丙醇联用具有协同促渗作用(P＜0.05),而与丙二醇联用则显示拮抗作用(P<0.05)。结论 新型萜类促渗剂(除甘草酸二钾)均能不同程度促进盐酸普萘洛尔经皮渗透,促渗剂为3％法尼醇+10％异丙醇时,盐酸普萘洛尔体外透皮可达最大吸收,该结果为盐酸普萘洛尔经皮给药研究提供了基础。     

戊己丸中活性成分在正常大鼠和肠易激综合征大鼠体内药代动力学行为的差异性分析

目的 建立超高效液相色谱-串联质谱法（UPLC-MS/MS）测定戊己丸中10个活性成分口服给药后不同时间点的血药浓度,比较其在正常大鼠和慢性内脏高敏感肠易激综合征（CVH-IBS）大鼠体内药代动力学特征的差异。方法 采用乳鼠结肠经皮冠状动脉腔内血管成形术（PTCA）球囊刺激法制备CVH-IBS大鼠模型,灌胃给予戊己丸（给药剂量0.245 g·kg^-1）后于不同时间点从颈静脉采血,采用UPLC-MS/MS同时检测血浆中10个戊己丸活性成分（盐酸小檗碱、盐酸巴马汀、盐酸黄连碱、盐酸药根碱、表小檗碱、二氢小檗碱、吴茱萸碱、吴茱萸内酯、芍药苷、芍药内酯苷）的血药浓度,计算各成分在正常大鼠和CVH-IBS大鼠体内药代动力学参数的差异。结果 建立的UPLC-MS/MS能够灵敏、准确地检测10个戊己丸活性成分在大鼠体内的血药浓度。与正常组比较,CVH-IBS大鼠体内10个戊己丸活性成分的吸收速率均有一定程度的降低,达峰时间（t_max）延长,其中盐酸小檗碱和盐酸药根碱的t_max分别从54 min和39 min均显著延长至90 min（P<0.05, P<0.01）;各成分的药-时曲线下面积（AUC_0-t）均增加,其中吴茱萸碱和芍药苷差异有统计学意义（P<0.05, P<0.01）;10个活性成分的清除率（CL/F）均降低,其中盐酸小檗碱、盐酸巴马汀和吴茱萸碱差异有统计学意义（P<0.05, P<0.01）。结论 戊己丸中活性成分在正常大鼠和CVH-IBS大鼠体内的药代动力学行为存在明显差异,这可能与IBS病理状态下肠道上皮细胞的微结构被破坏和肝脏酶的活性改变有关。     

乳香没药挥发油对川芎中阿魏酸促透机制的研究

该研究拟探索乳香没药挥发油对川芎的促透机制,观察乳香没药挥发油对角质层微观及分子结构的影响。通过测定川芎中阿魏酸在乳香没药挥发油作用下的角质层/介质分配系数,采用扫描电镜观察乳香、没药挥发油对皮肤角质层结构的影响,利用傅里叶变换红外光谱仪考察乳香、没药挥发油对角质层内角蛋白和脂质的分子结构的影响,来探索乳香没药挥发油对角质层微观及分子结构的影响。研究结果显示乳香、没药挥发油可使阿魏酸在角质层与介质分配增强,使角质层有规律的,整齐紧密堆积排列的叠瓦式结构受到一定程度的破损,同时有部分表皮鳞片向上翻起,出现局部脱落现象。另乳香、没药挥发油使角质层脂质的CH_2伸缩振动峰和角质层角蛋白的酰胺伸缩振动峰均发生了相对的位移,表明,乳香、没药挥发油可能是使角质层中脂质及角蛋白的构象发生改变,增加角质层脂质双分子层的流动性,改变有序致密结构,来达到使皮肤的通透性增加,屏障作用降低的效果。由此可知,乳香没药可能通过增加药物在角质层分配,改变皮肤角质层结构来达到促渗效果。     

全缘千里光碱脂质体及其凝胶剂的皮肤渗透研究与机制探讨

目的 阐明全缘千里光碱（integerrimine,INT）脂质体及其凝胶剂的离体皮肤渗透与滞留特性,探讨该制剂皮肤应用的作用机制。方法 制备INT脂质体、脂质体凝胶剂与普通凝胶剂;建立离体皮肤渗透接收液与皮肤中药物含量测定的HPLC方法;采用Franz扩散池法测定各种制剂与不同理化参数脂质体的药物离体皮肤渗透与滞留,并通过比较测定结果探讨制剂的作用机制。结果 成功制备并表征3种制剂。渗透接收液与皮肤中INT含量测定的HPLC法准确、精密。3种制剂的药物皮肤透过量均较小;应用12 h后皮肤滞留量：优化脂质体>脂质体凝胶剂>普通凝胶剂（2.59∶1.75∶1,P<0.01）,在角质层下皮肤滞留量：优化脂质体>脂质体凝胶剂>普通凝胶剂（2.54∶1.72∶1,P<0.01）,而角质层药物滞留量占全皮约为60%,且制剂间无显著性差异。包封率高的脂质体具有较高的角质层药物滞留。结论 脂质体通过与皮肤的相互作用可促进INT进入皮肤,是有毒药物皮肤局部作用的良好载体,而凝胶基质减小脂质体促进药物进入皮肤。     

马来酸噻吗洛尔透皮贴剂的制备及释药机理研究

 目的：制备马来酸噻吗洛尔透皮贴剂，研究其释药机理。方法：利用双室渗透扩散装置，进行离体皮肤体外渗透实验，通过改变扩散液的pH值及皮肤的状态，研究其释药机理。结果：马来酸噻吗洛尔贴剂的体外释药方程为：Q=207.6t^l/2-176.1(r=0.997),24 h累积释药量为845.6 μg/cm2。随着扩散液pH升高，药物的渗透系数逐渐增大，去除角质层皮肤对药物渗透系数远远大于完整皮肤，且完整皮肤的贮库效应大于去除角质层皮肤。结论：马来酸噻吗洛尔主要以分子型透过皮肤，在经皮渗透过程中存在贮库效应，渗透的主要屏障为角质层。     

冰片对盐酸川芎嗪促透作用的研究

目的：考察冰片对盐酸川芎嗪爱皮吸收的规律与释药机制的影响。方法：采用两室扩散池体外实验装置,通过改变冰片的浓度及皮肤的状态,研究冰片对盐酸川芎嗪透皮吸收的影响。结果：随着冰片浓度的增加,盐酸川芎嗪的渗透系数逐渐增大,当去除角质层后,冰片并不能促进盐酸川芎嗪的透皮吸收。冰片均能增加完整皮肤及去角质层皮肤的贮库效应。结论：冰片能促进盐酸川芎嗪的透皮吸收,促进作用主要在角质层,并能增加盐酸川芎嗪的贮库效应。     

咪唑类离子液体对三七中痕量成分人参皂苷Rh1的体外经皮促渗作用研究

目的 考察咪唑类离子液体([BMIM][Cl])对人参皂苷Rh1(Rh1)的体外经皮促渗作用及促渗机制。方法 以小鼠皮和猪皮为皮肤模型,以油酸、薄荷脑、肉豆蔻酸异丙酯和离子液体[BMIM][Cl]为促渗剂,采用摇瓶法测定Rh1在各促渗剂-水溶液中的溶解度;采用Franz扩散池进行体外经皮渗透实验;采用傅里叶转换红外线光谱(FTIR)法测定研究离子液体的经皮促渗机制。结果 与其他促渗剂相比,5%的[BMIM][Cl]能够显著增加Rh1在水中的饱和溶解度;同时对Rh1的体外经皮渗透有显著的促进作用。FTIR的研究结果表明,[BMIM][Cl]能够改变小鼠皮肤角质层结构。结论 [BMIM][Cl]作为一种新型的经皮吸收促渗剂,在外用制剂领域有潜在的使用价值。     

在体皮肤微透析分析制川乌-白芍配伍对芍药苷局部药代动力学的影响

目的:考察制川乌对白芍中芍药苷经皮转运的影响,从经皮转运角度研究制川乌-白芍配伍协同增效作用机制。方法:以昆明种清洁级小鼠为实验对象,分别经皮给予白芍凝胶、制川乌-白芍凝胶和白芍-氮酮凝胶,采用皮肤微透析取样技术,建立HPLC测定透析液中芍药苷的浓度,流动相乙腈-0.1%磷酸水溶液(14∶86),检测波长230 nm;利用DAS 2.0软件计算局部药动学参数,采用扫描电镜考察药物对小鼠皮肤角质层的影响。结果:白芍凝胶组的药时曲线下面积(AUC_(0-t)),平均滞留时间(MRT_(0-t)),半衰期(t_(1/2)),达峰时间(T_(max))和药峰浓度(C_(max))分别为(3.28±1.01)mg·L~(-1)·h,(3.95±0.32)h,(0.92±0.44)h,(2.00±0)h和(0.72±0.24)mg·L~(-1);白芍-制川乌凝胶组MRT_(0-t),AUC_(0-t),t_(1/2),T_(max)和C_(max)分别为(3.35±0.08)h,(10.64±1.24)mg·L~(-1)·h,(1.32±0.67)h,(1.00±0)h和(3.06±0.38)mg·L~(-1),白芍-氮酮凝胶组AUC_(0-t),MRT_(0-t),t_(1/2),T_(max),C_(max)分别为(59.82±13.51)mg·L~(-1)·h,(3.67±0.08)h,(0.89±0.16)h,(2.67±0.29)h和(13.24±4.14)mg·L~(-1)。与白芍凝胶组比较,制川乌-白芍凝胶组AUC_(0-t)和C_(max)均显著增大,T_(max)明显缩短。扫描电镜观察结果表明制川乌作用皮肤后,角质层细胞间隙明显增加,且与氮酮对皮肤的作用类似。结论:制川乌-白芍配伍能显著提高芍药苷的透皮吸收,达到配伍"增效"的目的,这可能与制川乌降低角质层的屏障作用有关。     

A multiscale study of the penetration-enhancing mechanism of menthol

ObjectiveTransdermal drug delivery systems represent a critical focus in the pharmaceutics field; however, their use is limited by the fact that many drugs usually pass through the skin with low permeability. Menthol is a common penetration enhancer because of its high penetration-enhancing efficiency and safety. Our research aimed to reveal the penetration-enhancing mechanisms of menthol via a multiscale study.MethodsFirst, the interaction of menthol with the stratum corneum was studied using vertical Franz diffusion cells obtained from the abdominal skin of rats as a model. Then, the skin samples were observed via transmission electron microscopy. Finally, the interaction of different concentrations of menthol with a mixed lipid model of the stratum corneum was investigated via molecular dynamics simulation using the GROMOS 54A7 force field on a microcosmic level.ResultsAt concentrations of 3.5% or lower, menthol changed the original structure of the stratum corneum to varying degrees, which increased its fluidity and facilitated the permeation and storage of menthol. Menthol increased the fluidity of the stratum corneum mainly via two mechanisms. First, menthol had strong hydrogen-bonding capability, and it could compete for the lipid–lipid hydrogen bonding sites, thereby weakening the stability of the hydrogen-bonding network connecting the skin lipids. In addition, menthol had strong affinity for cholesterol, probably due to their similar molecular structures, suggesting that the incorporation of menthol would increase the fluidity of the lipid membrane similarly to cholesterol.ConclusionThe penetration-enhancing mechanism of menthol was explained using in vitro and molecular dynamics simulation methods. These findings may advance the basic research of transdermal drug delivery systems and facilitate the discoveries of novel penetration enhancers.     

穴位与非穴位皮肤生物物理学性质影响芥子碱渗透特性研究

目的 比较穴位与非穴位皮肤的电阻、角质层厚度、生物化学组成,并研究白芥子涂方经穴位和非穴位给药芥子碱的渗透特性,探讨皮肤生物物理学性质对芥子碱经皮给药的影响,为白芥子涂方临床穴位贴敷预防和治疗哮喘提供实验支持.方法 以自制装置测定穴位与非穴位皮肤电阻;皮肤组织切片经HE染色后,在光学显微镜下测量皮肤和角质层厚度;以激光显微拉曼光谱法比较皮肤的生物化学组成;以芥子碱为评价指标,采用HPLC法定量,用Franz扩散池法研究白芥子涂方离体经穴位和非穴位皮肤的渗透特性;在体渗透实验采用胶带粘贴法剥离角质层,比较穴位与非穴位皮肤各层中药物的分布.结果 穴位皮肤电阻在给药前后各时间点均显著低于非穴位皮肤(P＜0.05);穴位皮肤角质层厚度显著低于非穴位(P＜0.05);激光显微拉曼光谱显示穴位与非穴位皮肤的生物化学组成基本一致.给药24 h后,离体实验中芥子碱经穴位皮肤的单位面积累积透过量是经非穴位皮肤的6.8倍(P＜0.05);穴位皮肤稳态透皮速率是非穴位的6.1倍;离体透皮实验和在体渗透实验中,24 h皮肤中药物滞留量均为穴位＞非穴位(P＜0.05),各时间点角质层中药物滞留量均为穴位＞非穴位(P＜0.05).结论 芥子碱经穴位皮肤的透过量和皮肤滞留量均显著高于经非穴位皮肤.穴位皮肤的低电阻、角质层薄有利于药物的经皮吸收和贮存,验证了涂方临床使用以穴位经皮给药的科学性.     

磷酸川芎嗪的体外透皮吸收

对磷酸川芎嗪透皮吸收的规律及释药机制进行探讨。采用离体透皮实验装置,通过发迹药物浓度、ｐＨ值、促透剂及皮肤状态,研究磷酸川芎嗪的透皮吸收。结果发现随着磷酸川芎浓度增加,渗透系数明显增加;ｐＨ增大,渗透系数随之增加;氮酮在１％时可显著增加磷酸川芎嗪的透皮吸收;当去除角质层后,渗透系数比完整皮肤增加近一半;完整皮肤的贮库效应大于去角质层皮肤。提示磷酸川芎嗪可透皮吸收,吸收的主要屏障是角质层,且存在着贮