缺氧诱导因子1与肿瘤

缺氧诱导因子 (HIF 1)是调节缺氧反应基因的一个核转录因子 ,现认为它在肿瘤 ,尤其是乏氧肿瘤(如肺癌 )的发病及疾病的发展过程中起着重要的作用。本文拟就这一方面作一综述。     

缺氧诱导因子——一种缺氧条件下被激活的转录因子

心脏和脑组织血流减少或暂停，导致心脑组织缺氧，对心脏和脑造成进一步的损伤。对于缺氧这一病理生理刺激，机体通过适应性的变化调节机制维持自身的稳定。其中，缺氧激活的缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）是目前为止发现的唯一的一个特异性缺氧状态下发挥活性的转录因子。HIF通过调节一系列靶基因来调节血管舒张和新生血管生成、红细胞生成和抗炎症反应，从而改善心脑组织缺氧和损伤。     

脯氨酸羟化酶在缺血缺氧性疾病治疗中的研究进展

低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是细胞低氧应答反应中的核心因子,通过对下游靶基因的调节维持氧稳态.脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylases,PHDs)和天冬酰胺酰羟化酶自身催化活性受细胞内氧浓度的调节被称为细胞氧感受器.它们通过调节HIF的稳定性和转录活性参与调控氧供与氧耗、能量代偿与能源补充、氧顺应性与缺氧耐受力等代谢保护机制.缺血缺氧性疾病是一类以氧的供需失衡为特点的疾病,研究发现抑制PHDs可加强HIF信号通路,在缺血缺氧性疾病的治疗和愈后中发挥作用.     

缺氧诱导因子1与心血管疾病的关系

缺氧诱导因子1(HIF1)是一种在体内广泛存在的bHLH转录因子,由α和β亚单位组成.HIF1对机体氧稳态的调节有重要意义.近年研究发现,HIF1与心血管发育调控、缺血性心脏病、肺动脉高压有密切关系.     

缺氧诱导因子-1α和p53在原发性肝癌中的表达及其与临床病理参数的相关性

缺氧诱导因子(HIF)-1α在大多数正常组织中检测不到,在缺氧、癌基因激活、抑癌基因失活、生长因子等因素的刺激下,HIF-1 α与另一亚单位HIF-1 β结合,作用于结构基因的调控序列,促进下游基因转录,使组织细胞对缺氧产生适应性调节.     

缺氧诱导因子1与心血管疾病的关系

缺氧诱导因子1（HIF1）是一种在体内广泛存在的bHLH转录因子，由α和β亚单位组成。HIF1对机体氧稳态的调节有重要意义。近年研究发现，HIF1与心血管发育调控、缺血性心脏病、肺动脉高压有密切关系。     

缺氧诱导因子-1信号转导通路的研究进展

缺氧诱导因子 1(HIF 1)是机体细胞在低氧环境中产生的一种结合DNA蛋白质因子 ,在低氧信号转导中起到一个重要的中介作用 ,通过转录水平参与对低氧反应基因的调控 ,从而使机体对低氧刺激作出复杂的病理生理反应。但其详细的信号转导通路机制还未完全清楚     

缺氧诱导因子在肺疾病中作用的研究进展

缺氧诱导因子(HIF)是调节机体氧稳态的主要转录因子.在缺氧环境下,HIF调节许多目的基冈的表达,这些基因表达的蛋白产物在血管再生、能量代谢、炎症反应和细胞存活方面起了重要作用.无论是在生理还是病理生理的情况下,肺部都可能出现局部或全肺的缺氧,此外,实验和临床数据均表明HIF与诸如肺损伤、肺动脉高压、肺肿瘤等肺疾病的发病机制有关.因此,研究HIF在肺疾病中的作用有非常重大的意义.     

缺氧诱导因子1与冠心病发病机制和治疗研究进展

缺氧诱导因子1(HIF-1)是机体细胞在低氧环境中产生的一种转录因子，参与对低氧反应基因的调控，从而使机体对低氧刺激产生复杂的病理生理反应。近年来研究表明，HIF1会引起血管新生、血管平滑肌舒缩、抑制血小板凝聚、红细胞增生和冠状动脉粥样硬化进展。但HIF-1在冠心病发病中的作用机制及其对治疗效果的影响尚有争议。     

缺氧诱导因子-2的研究进展

缺氧诱导因子(hypoia—inducible factor，HIF)是一组由结构同源的α亚基和共同的β亚基组成的异二聚体转录因子，包括HIF-1、HIF-2和HIF-3。其中，HIF-1和HIF-2是细胞在缺氧应答反应中最重要的调节因子。HIF-1在缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内许多类型的细胞内，可上调多种靶基因如促红细胞生成素(EPO)、血管内皮生长因子(VEGF)等基因的转录和表达。     

胃癌中ERCC1、XRCC1表达与奥沙利铂化疗疗效之间的关系

目的观察胃癌组织中ERCC1、XRCC1的表达变化,探讨其与奥沙利铂化疗疗效的关系。方法采用免疫组化SP法检测80例胃癌患者术后胃癌组织中ERCC1、XRCC1的表达水平,患者术后全部采用FLO-FOX化疗方案,并采用2χ检验、Log-rank分析和Cox风险模型分析ERCC1、XRCC1在胃癌中的表达及其对奥沙利铂化疗疗效的影响。结果胃癌组织中ERCC1、XRCC1阳性率分别是72.50%（58/80）、45.00%（36/80）。Cox比例风险模型分析显示,胃癌组织中ERCC1表达、XRCC1表达、组织学分型和有无脉管癌栓是影响患者预后的独立因素。结论胃癌组织中的ERCC1、XRCC1表达水平与奥沙利铂化疗疗效有关。     

血管生成素1和血栓调节蛋白1在STZ鼠肾脏中的表达及其意义

目的：探讨血管生成素1（angiopoietin-1,Ang-1）和血栓调节蛋白1（thrombomodulin-1,TM-1）在糖尿病鼠肾脏中的表达变化及其与肾脏微血管病变的关系. 方法：STZ诱导的糖尿病大鼠肾病模型,设正常对照和模型组,于2、4、8、12、16、20、24周,采用免疫组化观察肾脏Ang-1和TM-1表达变化以及RT-PCR观察肾脏Ang-1mRNA表达,并行相关性分析. 结果：糖尿病组4和8周时肾脏Ang-1mRNA表达显著上调, 24周时明显低于对照组;糖尿病组4～24周免疫组化显示肾小球Ang-1着染均显著高于对照组,峰值在4～8周,12周后逐渐下调;糖尿病组2～20周肾小球TM-1明显增强;Ang-1和TM-1呈正相关. 结论：糖尿病肾脏存在Ang-1和TM-1的异常改变,表现为早中期表达上调,后期表达下调,并且这种改变可能与糖尿病肾脏新生血管的生成有关.     

伊立替康化学治疗的不良反应与UGT1A1＊28基因多态性的关系

目的：研究应用伊立替康化学治疗（化疗）的进展期消化道肿瘤患者不良反应的发生率及严重程度与UGT1A1基因启动子区多态性的关系。方法：选择66例汉族进展期消化道肿瘤患者,使用含伊立替康的方案化疗,观察并记录患者化疗中出现的不良反应、化疗前总胆红素水平和化疗后至Ⅲ度以上严重毒性时间（周）;外周血中抽提基因组DNA,测定UGT1A1基因启动子区TATA盒胸腺嘧啶-腺嘌呤（TA）序列重复次数,统计分析基因型与不良反应的关系,比较不同基因型患者化疗前总胆红素水平和至严重毒性时间的差异。结果：55例患者（83.3%）UGT1A1基因启动子区TA序列6次重复,为纯合野生型（TA）6/（TA）6（UGT1A1＊1/＊1）;11例患者（16.7%）基因型为TA序列6次和7次重复的杂合（TA）6/（TA）7（UGT1A1＊28/＊1）,未发现TA序列7次重复UGT1A1＊28/＊28的纯合突变。以上2组患者发生Ⅲ度以上白细胞或中性粒细胞减少者分别为26例和5例（47.3%比45.5%,P=1.000）,发生Ⅲ度以上腹泻者分别为5例和4例（9.1%比36.4%,P=0.036）。2组治疗前总胆红素水平分别为（15.1±1.1）μmol/L和（20.8±5.1）μmol/L（P=0.09）,至严重毒性时间2组分别为9周和3周（P=0.186）。结论：在应用伊立替康化疗的汉族患者中,UGT1A1启动子区TATA盒基因多态性（TA）6/（TA）7杂合状态可以增加患者发生Ⅲ度以上腹泻的风险,但不会增加患者发生Ⅲ度以上白细胞或中性粒细胞减少的风险。     

Her6 regulates the neurogenetic gradient and neuronal identity in the thalamus

During vertebrate brain development, the onset of neuronal differentiation is under strict temporal control. In the mammalian thalamus and other brain regions, neurogenesis is regulated also in a spatially progressive manner referred to as a neurogenetic gradient, the underlying mechanism of which is unknown. Here we describe the existence of a neurogenetic gradient in the zebrafish thalamus and show that the progression of neurogenesis is controlled by dynamic expression of the bHLH repressor her6. Members of the Hes/Her family are known to regulate proneural genes, such as Neurogenin and Ascl. Here we find that Her6 determines not only the onset of neurogenesis but also the identity of thalamic neurons, marked by proneural and neurotransmitter gene expression: loss of Her6 leads to premature Neurogenin1-mediated genesis of glutamatergic (excitatory) neurons, whereas maintenance of Her6 leads to Ascl1-mediated production of GABAergic (inhibitory) neurons. Thus, the presence or absence of a single upstream regulator of proneural gene expression, Her6, leads to the establishment of discrete neuronal domains in the thalamus.     

Trp-21 is important in the processing and secretion of big endothelin-1

To investigate the intracellular processing of endothelin-1 (ET-1), the synthesis and secretion of preproET-1 (PPET-1) was studied in transiently transfected COS-7 cells. Replacements at the highly conserved C-terminal region of ET-1 were made by site-directed mutagenesis, with codons for residues Ile-20 and Trp-21 being replaced by one for Ala in the PPET-1 cDNA. The mutant and wildtype PPET-1 cDNAs were expressed in COS-7 cells following transient transfection, and cell media and extracts, collected after 48 h, were assayed for ET-1 and big ET-1 by radioimmunoassay. The concentration of immunoreactive ET-1 in the medium obtained from the Ala-21-ET-1 mutant was 10-fold lower than that from PPET-1 wildtype and (Ala-20-ET-1) PPET-1 transfected cells. Moreover, Ala-21 -big ET-1 accumulated in the cells transfected with the cDNA for (Ala-21-ET-1) PPET-1, whereas there was no significant accumulation of ET-1-like or big ET-1-like immunoreactivity in the cells transfected with cDNAs for PPET-1 wildtype and (Ala-20-ET-1) PPET-1. These results suggest that Trp-21 is involved in intracellular processing and secretion of big ET-1.     

One SUMO is sufficient to silence the dimeric potassium channel K2P1

Small ubiquitin modifier 1 (SUMO1) is shown to regulate K2P1 background channels in the plasma membrane (PM) of live mammalian cells. Confocal microscopy reveals native SUMO1, SAE1, and Ubc9 (the enzymes that activate and conjugate SUMO1) at PM where SUMO1 and expressed human K2P1 are demonstrated to colocalize. Silent K2P1 channels in excised PM patches are activated by SUMO isopeptidase (SENP1) and resilenced by SUMO1. K2P1-Lys274 is crucial: when mutated to Gln, Arg, Glu, Asp, Cys, or Ala, the channels are constitutively active and insensitive to SUMO1 and SENP1. Tandem mass spectrometry confirms conjugation of SUMO1 to the ε-amino group of Lys274 in vitro. FRET microscopy shows that assembly of K2P1 and SUMO1 requires Lys274. Single-particle TIRF microscopy shows that wild-type channels in PM have two K2P1 subunits and assemble with two SUMO1 monomers. Although channels engineered with one Lys274 site carry just one SUMO1 they are activated and silenced by SENP1 and SUMO1 like wild-type channels.     

空调空气滤网灰尘中尘螨变应原Der f1和Der p1基因的检测

目的应用PCR技术检测空调空气滤网灰尘中尘螨变应原Der f1和Der p1的基因。方法从深圳和北京地区分别收集20台、10台空调过滤网上的灰尘样品,分别提取其生物总基因组DNA作PCR模板,分别设计Der f1和Der p1各两套内外扩增引物分两步进行PCR,通过扩增出目的片段来检测空调空气滤网灰尘中尘螨变应原Der f1和Der p1基因片段,并以深层泥土DNA提取物为阴性对照和以培养的粉尘螨、屋尘螨基因组DNA提取物为阳性对照。PCR产物经电泳后切胶回收目的片段并克隆到T载体上,进行DNA序列分析并与Gen Bank进行同源性比较分析。结果深圳地区20台空调空气滤网上收集的灰尘中均含有粉尘螨和屋尘螨主要变应原Der f1和Der p1基因片段;北京地区10台空调空气滤网上收集的灰尘样品中,只有4份均含有Der f1和Der p1;它们扩增部分的序列与GenBank数据库里相应序列同源性为100%。从阴性对照提取物中未扩增得到目的变应原Der f1和Der p1基因片段,从阳性对照的DNA提取物中分别扩增得到目的变应原Der f1和Der p1基因片段。结论本研究首次应用分子生物学技术证实了空调空气滤网上的灰尘中存在尘螨主要变应原Der f1和Der p1基因,并提示深圳地区空调过滤网灰尘中尘螨可能比北京地区的多,从而为今后防治空调中尘螨引起的变态反应性疾病提供了依据。     

贝那普利对糖尿病肾病大鼠肾组织MCP-1表达的影响

目的 观察单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)在早期糖尿病肾病(DN)大鼠肾组织的表达、尿中的排泄情况及贝那普利的干预效果.方法成年雄性Wistar大鼠分为对照组(NC)、DN模型组(DN)和DN 治疗组(DN 贝那普利).DN 贝那普利组给予贝那普利灌胃,NC和DN组以等量蒸馏水灌胃.饲养4 w后观察大鼠生理生化指标的变化、尿中的MCP-1在排泄量、肾脏组织病理学变化及肾脏组织中MCP-1的表达水平.将第5代培养的肾小球系膜细胞分为对照组(NC)、高糖组(HG)和高糖 治疗组(HG 贝那普利),观察系膜细胞内MCP-1 mRNA表达.结果 DN组和DN 贝那普利组大鼠血糖较NC组显著升高(P＜0.01). DN组大鼠肾重、肾脏肥大指数、尿白蛋白(UAlb)/尿肌酐(Ucr)、尿MCP-1/Ucr及肾组织内MCP-1的水平均明显高于NC组;与DN组比较,上述指标在DN 贝那普利组明显下降,差异有统计学意义.肾脏病理显示DN组病理改变较DN 贝那普利组重.细胞实验显示,HG组所培养的系膜细胞内MCP-1 mRNA表达水平显著高于NC组,但用贝那普利处理后MCP-1 mRNA表达水平明显降低(P＜0.01).结论 MCP-1在早期DN大鼠肾组织中的表达及尿中的排泄均增加,MCP-1的监测有望成为早期DN的预测指标.