表面修饰的鼻用聚乳酸载药纳米粒的制备及体外性质研究

目的 研究壳聚糖盐酸盐、吐温80、聚乙二醇20000、冰片薄荷低共溶物多重修饰的茴拉西坦聚乳酸鼻腔给药脑靶向纳米粒的制备工艺,并初步评价其体外稳定性.方法 采用溶剂扩散-蒸发法制备多重修饰的载药纳米粒,筛选并优化了其处方,考察了粒径分布、Zeta电位、包封率、载药量、稳定性及体外累积释药百分率.结果 壳聚糖盐酸盐、吐温80、聚乙二醇20000三重修饰的纳米粒形态圆整,粒径分布141.5±30.4 nm,Zeta电位20.4 mV,包封率98.14％,载药量为11.57％.所制纳米粒在溶菌酶和大鼠鼻洗液中稳定,在pH7.4和pH4.0的磷酸盐缓冲液中的24 h内累计释药百分率小于88％.结论 壳聚糖盐酸盐、吐温80、聚乙二醇20000、冰片薄荷低共溶物多重修饰的载药纳米粒包封率较高,性质稳定.     

PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒的表征及其鼻纤毛毒性研究

目的 将α-细辛脑制备成聚乙二醇-聚乳酸-α-细辛脑纳米粒（PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒）,考察其表面性能及鼻腔给药后的鼻纤毛毒性。方法 采用有机溶剂挥发法将α-细辛脑制备成PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒。纳米粒度定位仪、透射电镜、差示扫描量热仪及X射线衍射法对PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒进行表征;透析法研究PEG-PLA-α-细辛脑体外释放行为;大鼠模型考察PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒鼻腔给药后的鼻纤毛毒性。结果 PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒平均粒径为172.3 nm,PDI指数0.256,载药量10.70%,包封率59.36%;α-细辛脑主要以分子分散的形式存在于PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒中;PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒中α-细辛脑的体外释放行为符合Ritger-peppas拟合方程;PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒鼻腔给药后对鼻纤毛无明显的毒性。结论 有机溶剂挥发法制备的PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒可用于鼻腔给药。     

PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒经鼻腔、静脉给药后的药动学研究

目的 采用与静脉注射对比的方式,研究聚乙二醇-聚乳酸-α-细辛脑纳米粒（PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒）鼻腔给药后在大鼠体内的药物动力学。方法 以大鼠为动物模型,采用血药动力学、脑药动力学及荧光标记法对比研究PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒经鼻腔给药与静脉注射后药物/纳米粒在大鼠体内的分布情况。结果 PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒静脉注射及鼻腔给药后血浆中的AUC_（0-∞）分别为（11032.4±1 827.1）ng·mL^-1·min及（5 992.9±717.5）ng·mL^-1·min,C_max分别为（421.9±100.2）ng·mL^-1及（171.7±26.3）ng·mL^-1,PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒鼻腔给药后的绝对生物利用度F为54.3%。PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒静脉注射后α-细辛脑在脑组织中的C_max与鼻腔给药后α-细辛脑在脑组织中的浓度C_max分别为（217.9±29.9）ng·mL^-1及（334.2±62.7）ng·mL^-1,PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒静脉注射与鼻腔给药后的AUC_brain/AUC_plasma值分别为1.37和2.85,且两者具有统计学意义。PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒鼻腔给药后的药物脑靶向效率及鼻-脑传递百分比分别为208.03%及52.01%。荧光标记法结果显示,PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒鼻腔给药后脑靶向性比静脉注射后更强。结论 PEG-PLA-α-细辛脑纳米粒适合于鼻腔给药治疗脑部疾病。     

蛇床子素-pH敏感性纳米粒的制备及其在大鼠体内的药代动力学

目的:制备蛇床子素-Eudragit S100纳米粒(Ost-S100-NP)及其冻干制剂(Fd-Ost-S100-NP),并考察相关特性;考察蛇床子素、纳米粒制剂和冻干制剂在大鼠体内的药代动力学及相对生物利用度。方法:以乳化-溶剂扩散法联合冷冻干燥技术制备Ost-S100-NP胶体溶液及其冻干粉末;动态透析法研究其体外释药动力学;以HPLC测定大鼠灌胃后血浆中的Ost浓度,3P97程序计算药代动力学参数。结果:Ost-S100-NP和Fd-Ost-S100-NP的平均粒径分别为(55.4±2.1)和(87.7±2.3)nm;包封率>95%;电镜下呈均匀规则的圆球形;且纳米粒制剂在pH>6.0的释放介质中释药速率明显增大,具有显著pH敏感性;药物在大鼠体内药代动力学均符合二室模型,Ost-S100-NP和Fd-Ost-S100-NP的相对生物利用度分别为原料药的161.1%和118.4%。结论:以pH敏感性材料Eudragit S100为载体有望开发成一种高效、低毒的蛇床子素纳米制剂。     

盐酸阿霉素壳聚糖纳米粒大鼠鼻腔给药的脑内药动学研究

目的研究盐酸阿霉素壳聚糖纳米粒(adriamycinhydrochloride chitosan nanoparticles,ADM-CS-NPs)大鼠鼻腔给药后的脑内药动学特征。方法以壳聚糖为载体材料,采用离子交联法制备ADM-CS-NPs。以清醒自由活动大鼠为实验动物模型,采用脑微透析取样技术,连续收集ADM-CS-NPs及阿霉素溶液经鼻腔给药与静脉注射给药后大鼠海马部位透析液,HPLC法测定药物浓度,分析数据计算药动学参数。结果 ADM-CS-NPs经大鼠鼻腔和尾静脉注射给药(给药剂量为1.45 mg.kg-1ADM)后,Tmax分别为(300.00±26.12)和(180.00±19.11)min,Cmax分别为(93.00±8.53)和(19.11±1.91)mg·L-1,AUC0→11h分别为(17809.05±650.24)和(5159.97±120.59)mg·h·L-1,MRT分别为(390.49±6.87)和(281.53±4.99)min;ADM-Sol经大鼠鼻腔和尾静脉注射给药后,Tmax分别为(20.00±2.91)和(20.00±2.00)min,Cmax分别为(90.00±7.31)和(10.70±0.96)mg·L-1,AUC0→11h分别为(4736.70±53.40)和(312.68±4.99)mg·h·L-1,MRT分别为(73.43±2.37)和(23.39±1.32)min。结论 ADM-CS-NPs鼻腔给药可增加药物脑内浓度,有效实现脑内递药,同时由于纳米粒的缓释作用,可延长脑内有效药物浓度的持续时间,发挥长效作用。     

抗癫疒间肽纳米粒的制备及体外释药性能的研究

目的制备抗癫疒间肽纳米粒,并研究其体外释药性能。方法选用聚乙二醇-聚乳酸-聚乙醇酸嵌段共聚物为载体,采用复乳-溶剂挥发法制备抗癫疒间肽纳米粒,以包封率、载药量等指标优化制备工艺,并研究纳米粒体外释药性能。结果抗癫疒间肽纳米粒外观呈圆形或类圆形,平均粒径为(100.2±2.45)nm,包封率和载药量分别为(64.46±1.34)%和(4.73±0.32)%,体外释药呈现缓释和突释两个阶段,符合Weibull方程。结论建立的制备工艺简便可行,得到的抗癫疒间肽纳米粒包封率和载药量较高,粒径小,体外释药具有明显的缓释特征。     

替莫唑胺白蛋白纳米粒的制备及其脑内递药特性研究

以牛血清白蛋白为载体,采用高压均质法制备替莫唑胺白蛋白纳米粒,并运用脑微透析技术,考察该纳米粒经大鼠尾静脉注射给药后的脑内递药特性.结果表明,白蛋白纳米粒形态圆整,平均粒径为(117.60±3.40) nm,ξ电位为(14.70±3.51)mV,包封率与载药量分别为(52.16±2.23)％和(5.33±0.10)％.替莫唑胺白蛋白纳米粒组的tmax和AUC0→1比其溶液剂组显著提高,但Cmax无显著差异.结果提示本品可延长药物在脑内的持续时间,促进药物的脑内吸收,有望成为替莫唑胺脑部递药的有效载体.     

表面修饰的灯盏花素聚乳酸纳米粒的制备和大鼠体内药动学*

目的:制备灯盏花素聚乳酸纳米粒并对其进行了表面修饰,同时考察了游离药物和纳米药物经大鼠尾静脉注射后在动物体内的药动学。方法:采用自乳化溶剂扩散法制备灯盏花素聚乳酸纳米粒,并用泊洛沙姆188对纳米粒进行表面修饰,采用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)测定纳米粒的包封率、载药量和血浆样品中灯盏花素的含量,药时数据采用DASver 1.0药代计算程序处理。结果:载药纳米粒平均粒径为177.2和319.6 nm,多分散指数分别为(0.11±0.01)和(0.12±0.02),平均包封率及载药量分别为(86.9±0.9)%,(8.0±0.2)%和(93.1±0.6)%,(8.5±0.1)%,游离灯盏花素iv后呈二室模型,t1/2β为(0.81±0.14)m in,纳米组则呈一室模型,2种粒径的纳米粒的t1/2β分别为(8.90±0.16)m in(177.2 nm)和(13.90±0.07)m in(319.6 nm)。游离灯盏花素和2种粒径的灯盏花聚乳酸纳米粒的AUC0~t分别为(158.82±69.96),(1 476.25±51.22)和(704.95±25.39)mg.m in.L-1。经t检验,游离药物与纳米药物之间的t1/2β和AUC0~t均有统计学差异(P<0.01)。结论:灯盏花素制成纳米粒后明显增加了药物在动物体内的半衰期,延长了药物在体内的循环时间,且不同粒径的纳米粒对药动学有一定的影响。     

胰岛素聚乳酸纳米粒的初步研究

目的　研制一种新型的胰岛素 (INS)纳米粒 (NP)制剂。方法　以聚乳酸 (PLA)为载体材料 ,采用溶剂 -非溶剂法制备了INS -PLA -NP ,观察形态并测定粒径。给正常大鼠皮下注射 2U·kg-1INS溶液和 2U·kg-1INS -PLA -NP并观察降血糖作用。结果　INS -PLA -NP平均粒径为 84 34± 14 76nm ,给药后 0 5h血糖即降至最低(43 82 %± 10 4 1% ) ,并具有良好的缓释作用 ,药理相对生物利用度达到 133 5 1%。结论　制备工艺可行且制得的INS -PLA -NP在形态、粒径、载药特性、释药过程等方面令人满意     

姜黄素-PLGA纳米粒提高口服给药生物利用度的研究

目的 研究乳酸/羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒子提高姜黄素口服生物利用度。方法 采用乳液挥发法制备姜黄素-PLGA纳米粒;通过透射电镜（transmission electron microscope,TEM）观察纳米粒形态;采用动态光散射法（dynamic light scattering,DLS）测定纳米粒大小、表面电位（Zeta电位）;考察药物的体外稳定性以及药物释放行为;以大鼠口服灌胃给药方式考察姜黄素和姜黄素-PLGA纳米粒的体内药物生物利用度。结果 姜黄素-PLGA纳米粒粒度分布均匀,平均粒径大小约200 nm;姜黄素-PLGA纳米粒具有较高的载药量和包封率以及稳定性,体外药物释放实验结果显示具有一定的缓释效果;口服灌胃100 mg·kg^-1姜黄素和姜黄素-PLGA纳米粒,给药30 min之后,姜黄素-PLGA纳米粒给药组的血药浓度水平显著高于姜黄素组（P〈0.05）,药物生物利用度提高到原来的5.2倍。结论 姜黄素-PLGA纳米粒可以有效的提高姜黄素稳定性和口服给药生物利用度。     

反胶束在药剂学领域的研究进展

综述了反胶束的理化性质及测定方法、影响因素，及其在药剂学领域的应用进展。反胶束可用作口腔、直肠等部位的缓控释给药系统及透皮给药系统的载体：利用反胶束法还可制备粒径小于100nm的纳米粒。     

载长春西汀聚乙二醇-聚乳酸纳米粒在小鼠体内的药动学及组织分布

目的探讨载长春西汀聚乙二醇-聚乳酸纳米粒(Vin纳米粒)在小鼠体内的药动学及组织分布。方法 48只ICR小鼠随机平均分成两组,每组分别尾静脉注射长春西汀注射液(Vin注射液)和Vin纳米粒,给药剂量均为5 mg·kg-1,于给药后不同时间摘眼球取血并制备各组织样品,采用蛋白沉淀法提取药物。建立液相色谱-串联质谱联用(LC-MS/MS)分析方法测定血浆及各组织Vin浓度,用DAS 2.0药动学软件计算药动学参数。以重量-平均总靶向系数(TE*)和AUQ0-t为指标评价纳米粒的组织分布及靶向性。结果小鼠血浆中Vin纳米粒的AUC0-t是Vin注射液的165.4倍;t1/2由0.47 h延长到2.71 h,增加5.76倍;MRT0-t增加4.58倍。Vin纳米粒在脑中的滞留时间为注射液的2.24倍,t1/2为注射液的3.97倍,AUC0-t增加1.62倍。静脉注射Vin纳米粒后,对肝和脾靶向明显;在血浆、心、肝、脾、肺、肾和脑组织中,Vin纳米粒的AUQ0-t均大于Vin注射液的AUQ0-t,Vin纳米粒的总AUQ0-t是Vin注射液的65.58倍。结论 Vin纳米粒可延长在体内的循环时间,提高生物利用度。     

神经毒素纳米粒的制备及大鼠鼻腔给药的药动学研究

以PLGA为载体,采用复乳-溶剂挥发法制备神经毒素（1）纳米粒,考察其形态、粒径、ζ电位、包封率和载药量。并以大鼠为动物模型,评价1纳米粒溶液肌注及鼻腔给药和1溶液肌注的药动学行为。与1溶液相比,1纳米粒肌注能缩短达峰时间,升高AUC值,延长体循环时间。1纳米粒经鼻腔给药,效果优于肌注。     

卡巴拉汀脂质体的制备及其大鼠鼻腔给药的药代动力学

制备卡巴拉汀脂质体,研究其在大鼠鼻腔给药的药代动力学。采用硫酸铵梯度法制备包载卡巴拉汀的脂质体,考察粒径、zeta电位和包封率,测定脂质体在磷酸盐缓冲液中的释放;大鼠鼻腔给予卡巴拉汀脂质体,以安替比林为内标,采用高效液相色谱-串联质谱法(HPLC/MS)测定血浆中卡巴拉汀的浓度,运用DAS 2.0软件拟合药代动力学参数。经筛选制备的脂质体包封率为(33.41±6.58)%,平均粒径在154～236 nm,zeta电位(-10.47±2.41)mV。脂质体的体外释放符合一级动力学方程。大鼠鼻腔给药后,Cmax,Tmax和AUC0-∞分别为(1.50±0.15)mg.L-1,15 min和(89.06±8.30)mg.L-1.min。卡巴拉汀制备成脂质体经大鼠鼻腔给药后,吸收迅速,血药浓度可以达到一定水平。     

辛伐他汀固体脂质纳米粒的制备及在大鼠体内的药动学研究

摘 要 目的： 制备辛伐他汀固体脂质纳米粒,并研究其经灌胃给药后在大鼠体内的药动学特征。方法: 采用热熔乳化超声 低温固化法制备辛伐他汀固体脂质纳米粒,考察辛伐他汀固体脂质纳米粒的粒径分布、Zeta电位、包封率、微观形态及体外药物释放特性。研究辛伐他汀固体脂质纳米粒经灌胃给药后在大鼠体内的药动学特征。结果: 辛伐他汀固体脂质纳米粒平均粒径为(242.5±62.1) nm,多聚分散系数为0.225±0.031,Zeta电位为(-32.1±4.2) mV,包封率为(95.7±2.6) %,在24 h内平稳缓慢释药。辛伐他汀固体脂质纳米粒在大鼠体内的Cmax和AUC0 t分别为辛伐他汀混悬液的2.89倍和1.83倍。结论:辛伐他汀固体脂质纳米粒在大鼠体内能快速吸收,显著提高了药物在大鼠体内的生物利用度。     

塞来昔布固体脂质纳米粒的制备及其在大鼠体内的药动学

目的:制备塞来昔布固体脂质纳米粒,并考察大鼠灌胃给药后体内的药动学特征。方法:采用热熔乳化超声-低温固化法制备塞来昔布固体脂质纳米粒,并对制得的纳米粒进行表征。将12只Wistar大鼠随机分为为塞来昔布原料药组和塞来昔布固体脂质纳米粒组,灌胃给药剂量均为100 mg·kg^-1,采用高效液相色谱法测定大鼠血浆中塞来昔布的浓度,采用3P97程序计算塞来昔布药动学参数。结果:塞来昔布固体脂质纳米粒平均粒径为(183.6±44.5)nm,PdI为(0.217±0.052),Zeta电位为(-30.4±5.2)mV。塞来昔布原料药和塞来昔布固体脂质纳米粒在大鼠体内的AUC_(0-t)分别为(4.47±0.72)和(11.64±2.01)mg·L^-1·h;t_1/2分别为(13.45±1.89)和(10.12±1.24)h;t_max 分别为(2.33±0.21)和(1.31±0.14)h;C_max分别为(0.86±0.12)和(2.14±0.46 )mg·L^-1。结论:塞来昔布固体脂质纳米粒能够明显改善大鼠体内塞来昔布的药动学行为,与塞来昔布原料药相比具有明显的缓释效果,同时提高了药物的生物利用度。     

雷公藤甲素聚乳酸纳米粒的制备及毒性

目的探索可生物降解聚乳酸［poly(D,L-lactic acid)，PLA］纳米粒口服给药后降低毒性的可能性。方法 采用改良的自乳化溶剂蒸发法制备雷公藤甲素聚乳酸纳米粒；透射电子显微镜(TEM)观察纳米粒的形态；动态激光粒度分析仪测定其平均粒径大小和分布；采用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)测定纳米粒的包封率及载药量；X-射线粉末衍射(X-ray)初步研究纳米粒中药物的物理状态；考察雷公藤甲素的体外释放特性；评价口服给予纳米粒对大鼠的降毒性作用。 结果确定适合处方的工艺为：水相-有机相为40∶15(v/v)，表面活性剂浓度为1% (w/v)，药物在有机相中的浓度为0.3% (w/w)，TP-PLA为1∶15 (w/w)。处方条件下制备的纳米粒平均粒径为149.7 nm，多分散指数为0.088，平均包封率及载药量分别为74.27% 和1.36%；雷公藤甲素的体外释放分为两相；纳米粒非常显著降低肝的毒性(P<0.01)，显著降低肾的毒性(P<0.05)。结论聚乳酸纳米粒可能成为雷公藤甲素口服给药的新型载体。     

醋酸地塞米松聚乙二醇化纳米粒的制备及兔体内药动学研究

目的：制备醋酸地塞米松聚乙二醇（PEG）化纳米粒,并测定其在兔体内的药动学参数。方法：以高压均质法制备醋酸地塞米松PEG化纳米粒,用扫描电镜观察纳米颗粒的形态,用激光粒度分析仪测定粒径。建立检测血浆中醋酸地塞米松浓度的HPLC法,以醋酸地塞米松溶液和普通纳米粒作为对照,测定醋酸地塞米松PEG化纳米粒在兔体内的药动学参数。结果：PEG化纳米粒平均粒径为（180±7）nm。体内半衰期为4.79h,AUC0～12为11.81mg.min.L-1,平均滞留时间为3.15h,重要药动学参数比普通纳米粒及溶液剂增加近1倍。结论：醋酸地塞米松PEG化纳米粒可以延长醋酸地塞米松在兔体内的半衰期,达到体内长循环的目的;其表观特征与普通载药纳米粒无明显差异。     

基于当归多糖的酶敏肿瘤靶向纳米递药体系的研究

目的构建基于当归多糖(AP)的酶敏肿瘤靶向纳米递药体系:当归多糖-基质金属蛋白酶敏感肽-阿霉素(AP-PP-DOX),研究其理化性质及体外抗肿瘤效果。方法首先将AP用马来酸酐(MA)修饰后得到马来酰化当归多糖(AP-MA),再将APMA和基质金属蛋白酶敏感肽(PP)结合生成当归多糖-基质金属蛋白酶敏感肽(AP-PP),最后将AP-PP和阿霉素(DOX)结合生成当归多糖-基质金属蛋白酶敏感肽-阿霉素(AP-PP-DOX)聚合物。利用FT-IR和1 H-NMR表征各步反应产物;透析法自组装形成纳米粒;粒度分析仪测定纳米粒粒径和电位;TEM观察纳米粒大小及外观形态;紫外分光光度计测定纳米粒载药量;体外模拟释药实验研究纳米粒在MMP-2作用下的酶解释药情况;MTT法研究纳米粒对A549细胞的毒性作用。结果 (1)FT-IR和1 H-NMR表征各步反应产物成功合成;(2)透析法成功制备了AP-PP-DOX纳米粒;(3)测定纳米粒的平均粒径和电位分别是139.00±3.32nm和-28.45±0.22mV;(4)该纳米粒结构圆整,平均粒径为100nm;(5)计算纳米粒载药量为17.00%±1.72%;(6)体外模拟释药结果表明,纳米粒在MMP-2下作用24h累积释药率最高达74.5%;(7)MTT实验表明,当药物质量浓度为9μg·mL-1时,纳米粒对A549细胞的存活率极显著,高于游离DOX(P<0.01),而含有MMP-2的纳米粒对A549细胞存活率极显著,低于不含MMP-2的纳米粒(P<0.01)。结论制备基于AP的酶敏肿瘤靶向纳米递药体系AP-PP-DOX,能够有效实现在MMP-2作用下的酶敏释药及抗肿瘤效果,值得进一步研究。     

肠溶包衣胰岛素-壳聚糖复合物纳米粒的制备及体内外性质

目的制备肠溶包衣的胰岛素壳聚糖复合物纳米粒,并对其理化性质、体外释药以及在糖尿病模型大鼠体内的降血糖效果进行研究。方法采用离子交联法制备胰岛素壳聚糖复合物纳米粒,使用羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HP55)对其进行肠溶包衣;通过扫描电子显微镜观察其表观形态,用激光粒度测定仪测定其粒径大小,用Zeta电势测定仪测定其Zeta电势,使用HPLC法测定离心上清夜中胰岛素浓度,计算包封率。结果制备得到的纳米粒均匀、圆整,包衣前后粒径分别为(281±10)nm和(328±13)nm,Zeta电势分别为(30.4±6.97)mV和(33.7±6.69)mV,包封率分别为78.5%和74.3%;肠溶包衣纳米粒在人工胃液和肠液中的释药速率均明显低于未包衣纳米粒,突释效应显著减小;未包衣复合物纳米粒能够显著降低糖尿病模型大鼠的血糖浓度,其降糖效果能持续20 h以上,肠溶包衣后,降糖效果明显增强;肠溶包衣前后在模型大鼠体内24 h相对生物利用度分别为11.12%和16.29%。结论肠溶包衣胰岛素壳聚糖复合物纳米粒可以有效抑制胰岛素的突释,促进其吸收,显著降低模型大鼠的血糖浓度,能够作为胰岛素口服给药的有效载体。