Klotho基因与认知障碍相关性的研究进展

Klotho 基因是抗衰老基因，其编码的 Klotho 蛋白具有抵抗衰老、延长寿命的作用，与认知 功能息息相关。Klotho 蛋白在如阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆等神经变性病认知障碍以及血管 性认知障碍中均发挥重要作用，通过诸如缓解 β 淀粉样蛋白负担、减轻炎性反应、抵抗氧化应激等方式 保护认知功能。现总结国内外关于 Klotho 基因、Klotho 蛋白与各型认知障碍的研究进展，旨在为该领域 的研究提供理论依据。     

循环胆固醇及其相关基因变异在早发型阿尔茨海默病中的作用及机制

早发型阿尔茨海默病（EOAD）是65岁之前发病的以进行性认知障碍及行为异常为特征的神经系统退行性疾病。作为常染色体显性遗传疾病，EOAD的发病机制主要与基因突变有关。研究表明胆固醇及其相关基因变异参与EOAD发病。胆固醇可能通过载脂蛋白E基因ε4等位基因（ApoE ε4）介导促进EOAD发生，也可能是EOAD独立于ApoE ε4的危险因素，具体作用机制尚不明确。对EOAD患者进行基因检测发现，与胆固醇代谢相关的载脂蛋白A1（ApoA1）基因、载脂蛋白B（ApoB）基因、载脂蛋白C1（ApoC1）基因、载脂蛋白C2（ApoC2）基因、载脂蛋白D（ApoD）基因、载脂蛋白E（ApoE）基因、三磷酸腺苷结合盒A1转运蛋白（ABCA1）基因、三磷酸腺苷结合盒A2转运蛋白（ABCA2）基因、三磷酸腺苷结合盒A7转运蛋白（ABCA7）基因、3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMGCR）基因、分拣蛋白相关受体1（SORLl）均与EOAD有关。现将胆固醇及相关基因变异在EOAD发病机制中的作用做一综述，旨在为EOAD早期诊断提供临床思路，为EOAD的治疗提供新的靶点。     

高血压早期肾损害患者血清Klotho蛋白及基因多态性的相关性

目的探讨原发性高血压并早期肾功能损害患者血清Klotho蛋白水平及与Klotho基因F352V多态性的相关性。方法原发性高血压患者根据是否合并早期肾损害分为高血压组（A组）68例,高血压并早期肾损组（B组）52例,健康对照组70例。酶联免疫吸附法测定血清Klotho蛋白水平,应用等位基因特异性引物PCR技术检测Klotho基因F352V多态性。结果 Klotho基因F352V多态性FF、FV和VV在3组的分布频率有显著差异（χ2=21.633,P〈0.001）。高血压组V等位基因频率高于对照组,差异有统计学意义（χ2=6.389,P=0.011）。高血压并早期肾损组各基因型分布频率与对照组比较差异有统计学意义（χ2=18.666,P〈0.001）,V等位基因频率高于对照组,差异有统计学意义（χ2=20.763,P〈0.001）。高血压组和高血压并早期肾损组等位基因分布差异也有统计学意义（χ2=4.849,P=0.028）。3组各基因型的血清Klotho蛋白浓度差异均有统计学意义（F值分别为21.754、27.295和22.139,均P〈0.01）,FF、FV和VV三种基因型血清Klotho蛋白浓度两两比较差异均具有统计学意义（P〈0.05）。结论血清Klotho蛋白浓度增加可能是高血压及早期肾损害的保护性因素。Klotho基因多态性可能与高血压及早期肾损害的发生有关,VV基因型易患高血压,FF基因型可能对高血压及早期肾损害有保护作用。     

血管内皮生长因子改善阿尔茨海默病认知功能障碍的研究进展

大脑中细胞衰老和葡萄糖代谢异常是阿尔茨海默病（AD）的早期特征,这种特征可能先 于 β 淀粉样蛋白沉积或 tau 蛋白磷酸化出现。血管内皮生长因子（VEGF）可通过营养神经、提高大脑的 葡萄糖代谢水平、抵抗 β 淀粉样蛋白对神经元细胞的毒性作用缓解 AD 患者的认知功能障碍。本文对 VEGF 改善 AD 患者认知功能障碍的作用机制进行综述,以期加深临床对疾病的认识,为探索新的治疗 靶点及治疗手段提供参考依据。     

白桦脂醇对APP/PS1双转基因痴呆模型小鼠认知及海马突触功能相关蛋白表达的影响

目的 探讨白桦脂醇对阿尔茨海默病（AD）小鼠的学习记忆功能的干预作用及海马突触功能相关蛋白表达的影响，为探索治疗AD提供新的可能。方法 采用白桦脂醇干预APP/PS1双转基因痴呆模型小鼠，将小鼠随机分为模型组、药物高剂量组和低剂量组，C57BL/6J健康小鼠为对照组。通过行为学观察学习记忆能力、在体电生理记录海马神经元的生物电、TUNEL法检测神经元凋亡、Realtime PCR法检测PSD-95和Synapsin-I水平。结果 水迷宫检测结果发现白桦脂醇能改善模型小鼠认知功能障碍；电生理检测AD模型组长时程增强（LTP）幅值低于对照组，经过白桦脂醇干预治疗后，白桦脂醇各组LTP幅值较AD模型组升高；AD模型组神经元凋亡率显著高于对照组，经过白桦脂醇干预治疗后凋亡率下降；AD小鼠模型海马区PSD-95和Synapsin-I表达下降，但经白桦脂醇干预后其表达上升。结论 白桦脂醇通过使海马PSD-95和Synapsin-I的表达增加，发挥对APP/PS1双转基因痴呆模型小鼠认知功能的保护，使海马长时程增强。     

早期生长反应因子1参与阿尔茨海默病发病的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性发展的神经系统退行疾病,由于病因不明和发病隐匿,对于该疾病的诊疗和预后仍是我们当前迫切需要面对的挑战。因此,探究AD的发病机制显得日益重要。早期生长反应因子1(EGR1)是一种与细胞增殖、分化有关的核转录因子,参与人体内多个靶基因的表达调控。有研究发现,AD患者脑内的EGR1表达水平增高,且EGR1蛋白在神经元纤维缠结密度高的神经元中富集,提示EGR1与AD的发病或进展存在密切联系。该文主要从β淀粉样蛋白肽、异常磷酸化tau蛋白、胆碱能神经系统障碍、调控衰老程序以及细胞炎症等方面探讨EGR1与AD的病理关系,并对其参与AD发病机制的研究进展做一综述,旨在为未来AD的临床治疗及研究方向提供新思路。 [国际神经病学神经外科学杂志, 2022, 49(3): 97-101.]     

炎性因子与阿尔茨海默病发病关系

活化的胶质细胞介导的炎症反应在阿尔茨海默病（AD）发病中起重要作用,其产生的炎性因子可在胶质细胞、神经元和老年斑之间诱发炎症性级联反应,从而加重神经突和神经元损伤。目前,许多研究发现炎性因子基因多态性可影响其自身的表达量,且与AD的发生、发展有密切关系。该文就参与AD炎症反应的炎症细胞、炎性因子及其基因多态性与AD的关系进行综述。     

微小RNA调节与阿尔茨海默病的相关性研究

微小RNA(microRNA,miRNA)是一种内源性非编码蛋白RNA基因,近年来在研究阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的发病机制中,发现miRNA在AD的血液、脑脊液中含量发生改变,有大量特殊的miRNA失调,参与AD关键基因的调节,表明这些微小RNA可能是AD的生物标志物.本文就miRNA调节与AD的关系作一综述. 1 AD概述 AD是老年人常见的神经系统变性疾病,病理特征为老年斑(neuritic plaque,NP)、神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)和神经元缺失.     

外周血Klotho蛋白和mRNA对老年AD和MCI患者认知功能障碍的预测价值研究

目的 探究外周血Klotho蛋白和mRNA对老年阿尔茨海默病(AD)和轻度认知功能障碍(MCI)患者认知功能障碍的预测价值。方法 选取2021年2月至2022年4月新疆医科大学第一附属医院老年病科收治的160例患者为研究对象,其中AD组40例,MCI组40例,对照组80例。使用ELISA和qRT-PCR检测三组的Klotho蛋白和mRNA表达。分析Klotho蛋白和mRNA表达在三组人群中的差异。多因素Logistic回归分析AD、MCI患者患病相关影响因素。受试者工作特征(ROC)曲线分析外周血Klotho蛋白和mRNA对老年认知功能障碍的预测价值。结果 AD组、MCI组Klotho mRNA表达均低于对照组(P<0.05),MCI组Klotho蛋白表达低于对照组(P <0.05)。年龄和Klotho mRNA是AD的影响因素(OR=1.077、0.366,P<0.05)。Klotho蛋白和Klotho mRNA是MCI的影响因素(OR=0.598、0.110,P<0.05)。ROC曲线显示,Klotho蛋白、Klotho mRNA及两项指标联合预测AD、MC...     

突触后骨架蛋白与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是老年期最常见的慢性疾病之一,其患病率与年龄密切相关。突触作 为神经元间信息传递的关键部位,与 AD 密切相关。突触结构与功能的丧失被认为是 AD 早期的标志。 突触后密度蛋白 -95、Shank 和 Homer 蛋白是突触后主要骨架蛋白,在维持突触结构与功能中起重要作 用,现就突触后骨架蛋白与 AD 的研究进展进行系统阐述。     

粪菌移植治疗中枢神经系统疾病的研究进展

中枢神经系统疾病除了神经系统相关症状外，常伴随胃肠道症状，在不同疾病患者体内可观察到相应肠道菌群失调现象。肠道菌群及代谢产物可通过外周神经、免疫等途径参与中枢神经系统活动，肠道菌群失调与阿尔兹海默病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、多发性硬化等多种中枢神经系统疾病的发生发展密切相关，有研究证明，模型动物或患者在接受粪菌移植治疗后症状改善。该文就粪菌移植治疗中枢神经系统疾病中的研究进展进行综述。     

他汀类药物联合常规药物治疗阿尔茨海默病有效性与安全性的meta分析

目的 近几年阿尔茨海默病（AD）发病被证明与胆固醇代谢相关,而他汀类药物能否治疗AD也颇具争议。现采用meta分析方法系统评价他汀类药物联合常规药物治疗AD的有效性与安全性,为临床联用他汀类药物类药物治疗AD提供参考依据。方法 由2名研究者独立平行检索CNKI、万方数据库、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、PubMed、SCI中他汀类药物与AD的相关文献,筛选并进行质量评价,采用REvman 5.3软件进行meta分析。结果 最终纳入文献8篇,共计8个随机对照研究（RCT）,609例患者,其中他汀类药物联合常规用药治疗组304例,对照组305例。与对照组相比,他汀类药物类药物联合治疗组简易智力状态检查量表（MMSE）评分更高（MD=1.30,95%CI：0.70～1.90,P<0.001）;日常生活能力量表（ADL）评分更低（MD=-5.28,95%CI：-7.61～-2.96）,P<0.001）。两组不良反应发生率差异无统计学意义（RR=1.82,95%CI：0.37～8.99）,P=0.46）。结论 常规治疗基础上联合他汀类药物可进一步改善AD患者的认知功能,提高AD患者日常生活能力,且未增加不良反应发生率。     

漆黄素对帕金森病小鼠模型的保护作用及机制研究

目的 探讨漆黄素对帕金森病的神经保护作用及具体机制。方法 采用MPTP腹腔注射复制亚急性PD小鼠模型,漆黄素灌胃给药,实验分为3组：control组、MPTP组、漆黄素+MPTP组。通过旷场实验、爬杆实验、悬挂实验等行为学指标评估小鼠的运动行为。采用Western blotting和免疫荧光技术检测纹状体中TH水平和黑质中TH阳性神经元数量。采用尼氏染色检测黑质区神经元的损伤状况。通过检测纹状体区GSH、SOD、T-AOC、MDA含量,评估脑组织中氧化应激水平。结果 与MPTP组相比,漆黄素+MPTP组,小鼠的运动总距离及运动速度提高（P<0.05）;爬杆总时间及转头时间缩短（P<0.05）。悬挂实验评分提高（P<0.05）。尼氏染色结果发现,漆黄素可缓解MPTP小鼠黑质区神经元损伤（P<0.05）。TH免疫印迹及免疫荧光实验发现漆黄素可改善MPTP诱导的小鼠TH表达量水平下降及阳性神经元丢失（P<0.05）。同时,漆黄素处理后,提高了MPTP小鼠GSH、SOD、T-AOC水平,降低了MPTP小鼠MDA的含量（P<0.05）。结论 漆黄素能有效改善帕金森病模型小鼠的运动功能,缓解黑质－纹状体多巴胺能神经元损伤,其机制可能与漆黄素的抗氧化作用有关。     

miRNA靶基因3''-UTR单核苷酸多态性在缺血性脑卒中的研究进展

缺血性脑卒中(IS)是脑组织缺血坏死引起的神经功能障碍性疾病,其发生发展是遗传因素和环境危险因素共同作用的结果。微小RNA(miRNA)通过与靶基因mRNA 3'端非编码区(3'-UTR)碱基配对,引起靶基因mRNA的降解或翻译抑制,在转录后水平调控基因表达。IS相关基因miRNA靶区存在的单核苷酸多态性(SNPs)与IS的遗传易感性和预后有关。该文拟对miRNAs靶基因(VEGF、IL-1、NLRP3、MTHFR、PON1、BDNF、CRP、HDAC9) 3'-UTR SNPs与IS遗传易感性和预后的关联做一综述。     

阿尔茨海默病和帕金森病扩大的血管周围间隙分布特点

目的 探讨阿尔兹海默病、帕金森病及高血压病患者扩大的脑内血管周围间隙（EPVS）分布特点及其临床意义。方法 纳入从2012年1月起就诊于中国医科大学附属盛京医院神经内科的阿尔兹海默病（AD组）、帕金森病（PD组）患者各100例，同时纳入年龄、性别基本匹配且无以上疾病的高血压（HBP组）患者100例、健康中老年人（N组）100例。所有受试者均经3.0 T头部磁共振成像检查，通过观察半卵圆中心区、基底节区以及海马区这三个层面的T2WI和FLAIR的成像表现，比较4组受试者EPVS数量和分布特点，分析EPVS数目与年龄之间的关系以及AD组MMSE评分与EPVS数量之间的关系。结果 4组受试者无论是在半卵圆中心区还是基底节区，EPVS均存在解剖学分布差异（P<0.001）。4个组间的EPVS数目差异具有统计学意义（P<0.001），AD组、HBP组、PD组均高于N组。在半卵圆中心区，AD组的EPVS数目（11.23）高于其他3组（HBP=8.97、PD=7.88、N=3.00）。在基底节区，HBP组的EPVS数目（7.21）高于其他3组（PD=5.85、AD=4.87、N=2.95）。在海马区，AD组、HBP组、PD组之间的EPVS数目无显著性差异。进一步计算半卵圆中心区的EPVS占全部脑区EPVS数目的比值发现，AD组的EPVS百分比（69.41%）高于其他3组（HBP=54.75%、PD=57.49%、N=46.35%），AD组与HBP组的百分比差异具有统计学意义（P<0.001）。Spearman相关分析发现，AD组、HBP组、PD组的EPVS数目与年龄呈正相关（r_s=0.34、0.41、0.49，P<0.01），而与N组无相关性。AD组半卵圆中心区的EPVS数目与MMSE评分之间呈负相关（r_s=-0.251，P<0.05），在基底节区两者之间无相关性。结论 AD组的EPVS分布以半卵圆中心为主，HBP组的EPVS分布以基底节区为主，PD组的EPVS未发现脑区间分布差异的特点。AD、HBP、PD组患者的EPVS数目随年龄增长而增多。AD组患者半卵圆中心区层面的EPVS数目越多，认知功能障碍越严重。EPVS数目可能对评估认知障碍程度有重要价值。     

重复经颅磁刺激对帕金森病抑郁患者的生活质量及运动症状疗效的影响

目的探讨重复经颅磁刺激对帕金森病抑郁(d PD)患者生活质量及运动症状疗效的影响。方法回顾性分析2011年2月~2015年1月收集的286例dPD患者的病历和随访资料,其中118例行常规药物治疗(对照组),余168例在常规药物治疗的基础上加行重复经颅磁刺激治疗(治疗组)。采用健康状况调查问卷(SF-36量表)和改良Webster症状量表,评价两组的生活质量和运动症状疗效。结果治疗后,两组患者的生活质量都得到改善(P0.05)。治疗组患者在生活质量评分的心理健康(t=4.44,P0.01)、情绪角色功能(t=2.47,P=0.01)和精力(t=4.45,P0.01)三个维度显著高于对照组。治疗组的PD运动症状疗效的特别显效率显著高于对照组(χ~2=4.73,P0.05)。结论重复经颅磁刺激可显著提高dPD患者生活质量,且在心理、情绪和精力方面的效果优于常规药物治疗,此外,它也能在一定程度上改善dPD患者的运动症状。     

脑深部电刺激术联合药物治疗帕金森病有效性和安全性的meta分析

目的评价脑深部电刺激术联合药物治疗帕金森病的有效性及安全性。方法检索在2018年9月之前于Pub Med、EMBASE、Cochrane Library、CNKI文献数据库中DBS治疗帕金森病的临床研究。按纳入标准和排除标准进行资料筛选和提取,利用Rev Man 5. 3软件进行数据分析。结果纳入11个研究共274名帕金森患者。Meta分析显示:5年单纯DBS治疗与术后5年基线差异有统计学意义(P 0. 01),运动症状较术后基线改善,UPDRS-III(SMD=-21. 31,95%CI:-25. 18～-17. 44);术后5年单纯DBS治疗与药物联合DBS治疗差异有统计学意义(P 0. 01),运动症状UPDRSIII (SMD=-7. 26,95%CI:-9. 02～-5. 02)、生活质量UPDRS-II (SMD=-4. 2,95%CI:-6. 02～-2. 82)较单纯手术治疗有改善;术前术后LEDD (SMD=453. 76,95%CI:394. 31～513. 21)差异有统计学意义(P 0. 01)。DBS副作用发生率较低,脑出血发生率4. 4%,感染6例(2. 2%);癫痫3例(1. 1%)。结论脑深部电刺激术在术后5年无论是单纯手术治疗或手术联合药物治疗均能改善患者的运动症状及生活质量,较术前明显降低了左旋多巴类药物的用量,且副作用少,安全性高。     

帕金森病患者双眼竞争的研究

目的采用双眼竞争范式,探讨帕金森病(PD)患者的双眼竞争交替速率及其可能的神经机制。方法选取临床确诊的原发性PD患者32例(PD组)以及与其人口学资料相匹配的健康对照者32例(HC组)作为研究对象,采用双眼竞争范式进行双眼竞争交替速率的检查。结果 PD组双眼竞争交替速率[(0.24±0.07) Hz]较健康对照组[(0.35±0.11) Hz]显著减慢,且二者差异有统计学意义(t=-4.653,P=0.000)。结论 PD患者双眼竞争交替速率较健康对照组显著减慢,推测因其额叶-基底节的神经通路损伤从而削弱了知觉的交替变化而影响了双眼竞争交替速率。