肿瘤微环境在药物治疗耐药中的作用及其影响因素

肿瘤微环境是肿瘤细胞生长的环境,它由肿瘤细胞、免疫细胞、间质细胞和细胞外基质构成,肿瘤微环境由各种各样的细胞、细胞外间质、大量的成纤维细胞以及各种因子组成,其成分较为复杂,近年来随着更多的研究表明,肿瘤微环境与肿瘤耐药性以及在化疗治疗中的作用有着很重要的影响,影响肿瘤微环境治疗耐药的因素很多,不同的影响因素对其产生的作用相同.     

表观遗传学修饰与肿瘤微环境

肿瘤微环境（ tumor microenvironment,TME）是肿瘤细胞赖以生存的复杂环境,由多种基质细胞、细胞外基质成分（ extracellular matrix, ECM）以及浸润在其中的生物分子所构成。其中重要的细胞成分包括成纤维细胞、巨噬细胞、炎性细胞等;重要的生物分子包括各种生长因子、炎性因子、蛋白酶类等［1］。 TME 通过细胞间连接和分子间“对话（ cross talk）”为肿瘤细胞的生长和增殖提供功能性支架。值得注意的是,早在肿瘤形成前,就已经有微环境中基质细胞的活动,许多研究均揭示TME早在肿瘤细胞浸润基质前就参与了肿瘤发生［2］,因此也产生了癌前病变组织微环境这个概念。本文讨论的TME主要指肿瘤形成以后的微环境。     

肺癌相关成纤维细胞的异质性及研究进展

癌相关成纤维细胞(CAFs)是构成肿瘤微环境的主要细胞成分之一,具有促进肿瘤的血管新生、肿瘤浸润和侵袭、肿瘤上皮间质转化等作用.近年来单细胞转录组学、细胞代谢和重编程等技术更加深入地阐明了CAFs异质性及调节肿瘤细胞的机制.本文就CAFs的异质性特点、炎症及代谢紊乱特征,以及靶向TME治疗等领域的进展作一综述,旨在介绍肺癌TME CAFs研究的最新进展,从而为肺癌治疗提供新的理论基础.     

肿瘤来源的外泌体在肿瘤微环境调控作用的研究进展

<正>肿瘤微环境是在肿瘤生长过程中,由肿瘤细胞、基质细胞(包括成肿瘤相关纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞、周细胞、血管内皮细胞及免疫细胞等)和细胞外基质等共同构成的局部动态环境[1]。肿瘤微环境在肿瘤发生、发展中的关键作用,是肿瘤的显著特征之一,与肿瘤细胞染色体不稳定性不同,肿瘤微环境中的基质细胞一般都比较稳定,因此成为肿瘤治疗的理想靶点。然而,限于对肿瘤微环境的了解,目前靶向肿瘤微环境成功治疗肿瘤的例子并不多。外泌     

肿瘤微环境与肿瘤血管新生

肿瘤微环境是肿瘤细胞、内皮细胞、细胞外基质、免疫细胞、成纤维细胞等共同构成的肿瘤的局部病理环境,肿瘤血管形成与肿瘤微环境密切相关。研究显示,肿瘤微环境诱导内皮细胞基因表达朝向有利于血管形成的方向发展,血管形成相关因子的主要储存于胞外基质,肿瘤相关的成纤维细胞分泌细胞因子使大量内皮细胞募集于肿瘤等;免疫细胞也是血管形成相关的趋化因子,生长因子和蛋白酶的的重要来源。肿瘤血管是肿瘤营养输送及肿瘤细胞的逃逸通道,肿瘤微环境可调节肿瘤血管的生成,影响肿瘤的生长和迁移。     

肿瘤微环境中间质细胞对肿瘤的作用

肿瘤微环境中存在大量的间质细胞,如炎性细胞、内皮细胞、脂肪细胞、肿瘤相关成纤维细胞等,这一系列的细胞与肿瘤细胞相互作用,分泌多种细胞因子,在促进肿瘤细胞生长、增殖的同时,也为肿瘤细胞的侵袭转移及逃避机体免疫系统的攻击提供了必要的条件。明确肿瘤与微环境尤其是间质细胞的关系,进而明确在肿瘤发生、发展、转移过程中发挥重要作用的关键分子,寻找其相对应的靶点,对于肿瘤的诊断及治疗具有重要的意义。     

EMMPRIN与肿瘤侵袭转移关系的研究新进展

细胞外基质金属蛋白酶诱导因子(EMMPRIN)广泛地存在于人类各种肿瘤细胞刺激与肿瘤有关的成纤维细胞和肿瘤细胞自身的基质金属蛋白酶合成增加,进而改变基底膜组成成分和细胞外基质,其在恶性肿瘤的侵袭和转移中起着重要的作用。本文对EMMPRIN在肿瘤发生发展中的作用作一综述。     

癌相关成纤维细胞与肿瘤细胞相互作用对肿瘤发生发展的影响

间质细胞与细胞外基质成分构成的肿瘤微环境对肿瘤细胞的生长、浸润和转移具有重要作用.特征性间质改变通常伴随甚至先于上皮细胞的恶变.这一过程中的关键成分--活化的成纤维细胞,又称为肌成纤维细胞或者癌相关成纤维细胞,是肿瘤间质中数量最丰富的细胞类型,它们通过细胞与细胞间相互接触,在各种可溶性因子的媒介作用下,促进上皮细胞恶性转化.文中主要介绍癌相关成纤维细胞及其在肿瘤发生发展中的作用.     

肿瘤相关成纤维细胞在晚期前列腺癌免疫诊疗中的研究进展

晚期前列腺癌存在预后差、易复发、易转移以及耐药等预后不良的情况,其特点为间质结缔组织显著增生。目前,在治疗晚期前列腺癌时,免疫疗法是一种常用的方法,其作用是通过免疫活化来实现。既往研究显示,在肿瘤微环境中,患者的预后与其自身免疫反应相关。肿瘤微环境主要由肿瘤相关成纤维细胞、免疫细胞和细胞外基质组成。其中肿瘤相关成纤维细胞是肿瘤间质的主要成分,不仅具有较强的增殖能力,还可通过与免疫细胞的相互作用来影响免疫细胞的活性,进而影响患者的免疫治疗效果。但是,目前关于前列腺癌组织中的肿瘤相关成纤维细胞的作用机制尚不明确。本文详述了肿瘤相关成纤维细胞对前列腺癌免疫细胞的调节机制,以期推动晚期前列腺癌的免疫治疗策略。     

谷氨酰胺代谢途径在肿瘤化疗耐药中的功能机制

肿瘤细胞代谢重编程表现为对谷氨酰胺等营养物质摄取增加,而谷氨酰胺代谢可为在肿瘤细胞中过度激活的糖酵解和氧化磷酸化反应提供所需的原料,还可通过影响糖、脂质、蛋白质代谢的稳态平衡直接诱发肿瘤细胞对化疗药物的抵抗。针对谷氨酰胺代谢途径不同环节的抑制剂联合常规化疗药物在多种耐药肿瘤中取得了较好的临床治疗效果。谷氨酰胺代谢途径主要通过以下几种方式在肿瘤细胞耐药中发挥作用：谷氨酰胺转运体活性动态变化直接影响细胞内谷氨酰胺含量而影响细胞耐药性;肿瘤微环境中脂肪细胞、成纤维细胞及微环境代谢物通过免疫应答等方式介导耐药发生;谷氨酰胺代谢途径关键酶的表达及活性改变对肿瘤细胞耐药性的产生也至关重要。本文从转运体、肿瘤微环境及代谢酶等层面总结了谷氨酰胺代谢途径在肿瘤细胞产生化疗药物抵抗过程中的调控功能及其作用方式,以期为今后提高耐药性肿瘤的临床治疗效果提供新的思路。     

Wnt信号通路与骨髓间充质干细胞神经分化

骨髓间充质干细胞(BMSCs)是造血诱导微环境的组成成分,可分泌细胞外基质和多种与造血有关的调控因子(细胞因子、黏附分子等),发挥调控造血的作用.近年来发现BMSCs具有干细胞的特征,可自我复制、增殖、有多向分化潜能, 属多能干细胞.在特定培养条件下,BMSCs可分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、成纤维细胞等间充质细胞.     

靶向TAM的抗肿瘤治疗进展

恶性肿瘤中除肿瘤细胞外尚包含非肿瘤细胞成分,即成纤维细胞、内皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和细胞外基质,被称之为肿瘤微环境。肿瘤细胞和肿瘤微环境的相互作用对于肿瘤的发生发展极为重要,其中巨噬细胞具有极为重要的作用。巨噬细胞是人体     

层状双氢氧化物调控肿瘤微环境的研究进展

肿瘤微环境是肿瘤发生和生长的内在环境,包括多种细胞类型(成纤维细胞、免疫细胞、免疫抑制细胞等)、细胞外成分(细胞因子、生长因子、激素、细胞外基质等).它具有弱酸性、缺氧、免疫抑制等特点,与肿瘤的进展密不可分.作为一种新型二维纳米材料,层状双氢氧化物(layered double hydroxides,LDH)被广泛应用...     

肿瘤微环境在肿瘤治疗中的作用及研究进展

肿瘤微环境是由肿瘤细胞及其所赖以生存的场所组成,包括肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关纤维细胞、髓源性抑制细胞、肥大细胞以及血管生成因子、细胞因子等,参与肿瘤的发生、进展、侵袭和转移等多个步骤,因此除了传统的治疗方式,研究肿瘤微环境是肿瘤治疗的一种新的探索方式。由于细胞外基质水平与化疗临床反应率呈负相关,表明肿瘤微环境作为肿瘤的"土壤",与肿瘤进展和转移之间有重要关系,靶向肿瘤微环境的治疗正在逐步成为研究热点,包括以新生血管为靶标的肿瘤治疗,肿瘤免疫疗法和逆转耐药的肿瘤增敏治疗。Arjan W等近日经研究发现半乳凝素-1、半乳凝素-3、半乳凝素-8、半乳凝素-9均参与肿瘤新生血管内皮细胞的形成和相互连接,使得半乳凝素成为治疗肿瘤治疗的潜在靶点;Ralph M.Steinman于2011年因"发现树突状细胞及其在获得性免疫中的作用"获得了诺贝尔生理学或医学奖,使其成治疗恶性肿瘤的新的突破,目前树突状细胞免疫治疗已经用于200多项关于各项肿瘤的研究之中,此外,还可以通过给患者体内导入肿瘤抗原来激发患者的特异性抗肿瘤免疫反应,由于疫苗治疗具有特异性,在体内免疫效应维持时间长等优点,因此也成为研究热点;细胞外酸化的肿瘤微环境对肿瘤化疗产生关键影响,主要体现在对化学治疗药物的耐受,质子泵可以有效改善细胞外酸化进行逆转耐药的肿瘤增敏治疗,给肿瘤患者带来了一线曙光。     

放射治疗与肿瘤多药耐药相关性的研究进展

肿瘤多药耐药性(Multidrug resistance,MDR)即肿瘤细胞对某一种化疗药物耐药后,对其它化学结构及作用机理不同的化疗药物也产生耐药的现象.化疗药物可以导致肿瘤多药耐药现象产生,但放疗是否可以导致肿瘤多药耐药,以及多药耐药的肿瘤细胞对放疗有何影响,目前研究不多.本文就放疗与肿瘤多药耐药相关性的研究进展进行综述.     

肿瘤相关成纤维细胞的代谢重编程及其在肿瘤发生、发展中的作用

肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast,CAFs）是肿瘤基质细胞的主要成分,占到肿瘤组织总细胞数目的一半左右。CAFs主要由肿瘤周围静止成纤维细胞经诱导活化而来,与正常成纤维细胞相比,CAFs表现出明显不同的生物学特性,其代谢亦发生了重编程。CAFs能够通过直接与肿瘤细胞接触或者分泌多种细胞因子或代谢中间产物,在肿瘤的恶性增殖、转移、免疫耐受及治疗抵抗等方面均发挥重要的调控作用。近年来,CAFs已经逐渐成为肿瘤研究领域的热点,并有望成为肿瘤治疗的一个潜在靶点。本文将对有关CAFs的代谢重编程以及在肿瘤的发生、发展中的作用的研究进展做一综述。     

肿瘤相关成纤维细胞的来源和分子机制

肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）不仅在细胞外基质的沉积,而且在肿瘤的生长、进展和转移中发挥重要作用.正常成纤维细胞、上皮细胞,内皮细胞和间质干细胞被认为是CAFs的主要来源.本文对CAFs的来源、分子机制和可能的潜在治疗靶作一综述.     

利用蛋白组学研究肿瘤耐药相关蛋白

肿瘤耐药是当前肿瘤治疗的主要障碍。近年来,包括药物外排增强、药物亚细胞水平分布改变、药物亲和力改变、细胞解毒和修复功能加强及肿瘤细胞抗凋亡能力增强等肿瘤耐药相关生物学机制的研究已取得很大进展,这些生物学机制共同构建成一个复杂的网络系统,详尽阐明这一多因子的网络能够更好地预测肿瘤患者对治疗的应答及制定肿瘤患者的个体化治疗。应用蛋白质组学技术已在肿瘤细胞系和组织中鉴定出大量新的耐药相关性因子和蛋白表达标记物。本文就比较蛋白质组学研究方法在不同肿瘤细胞中所发现的耐药相关蛋白及机制进行综述与分析。     

肿瘤相关巨噬细胞生物学作用研究进展

恶性肿瘤具有进展迅速、容易复发且难以根除的特点[1].以往的研究侧重于肿瘤细胞本身,试图通过基因突变和基因表达调控来解释发生与发展.近年来,多项研究结果表明实体瘤周围组织的局部微环境对肿瘤的调控起重要作用.Lord在1979年提出肿瘤微环境(TME)的概念[2].TME存在于肿瘤组织周围,由肿瘤细胞及肿瘤间质构成,包含...     

血液肿瘤耐药机制及克服耐药研究

肿瘤细胞对多种化疗药物产生交叉耐药性,称多药耐药(multidrug resistance,MDR)是造成肿瘤化疗失败的主要原因。有关资料统计,肿瘤年病死率中,属内在性多药耐药(intrinsic MDR)的肿瘤,包括消化器官的胃癌,肠癌,肝癌等,呼吸系统的肺癌,泌尿系统的肾癌以及大脑和中枢神经系统肿瘤约占61%,属获得性多药耐药(acquired MDR)的