神经管畸形与还原叶酸载体基因多态性及可疑危险因素的流行病学研究

母亲妊娠前后增补叶酸可以有效降低胎儿神经 管畸形(neural tube defects,NTDs)的初发和再 发。然而,目前对叶酸预防NTDs效果的作用机 制尚不清楚。叶酸代谢过程中有几个关键的酶, 如5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、蛋 氨酸合酶还原酶(MTRR)、胱硫醚β合酶 (CBS)等,其基因缺陷均可导致高同型半胱氨     

叶酸对神经管畸形干预效果的Meta分析

目的评价0.4mg叶酸对神经管畸形的干预效果。方法采用Review Manager4.2分析软件对纳入的各独立研究进行定量综合分析;同质资料采用固定效应模型的Peto法估计合并效应量及其95%CI,异质资料则用随机效应模型(D-L法)。结果共纳入符合要求的叶酸干预研究的原始文献6篇,叶酸干预的各研究结果不同质(χ2=13.43,P=0.02),本次研究采用随机效应模型的Meta分析,叶酸对神经管畸形干预效果的合并效应量(合并RR值)经Z检验差异有统计学意义,Z=5.17,P=0.00001,合并RR值为0.36(95%CI:0.25~0.53)。结论叶酸对神经管畸形的干预是卓有成效的。     

还原叶酸载体基因多态性与神经管畸形关联的父母-病例对照研究

目的对神经管畸形（NTDs）发病危险和还原叶酸载体基因（RFC1）A80G多态性进行关联研究，为寻找NTDs的遗传易感标志物提供流行病学依据。方法采用RFLP—PCR方法．对104例NTDs儿及其父母和99名正常儿童及其父母的外周血DNA进行RFC1第80位SNP检测，对核心家庭基因型进行病例对照研究，对NTDs杂合子父母G等位基因进行传递不平衡检验（TOT）。结果NTDs儿G等位基因频率高于对照儿，OR值为1．64（95％CI：1．08～2．49）；GG基因型的患儿发生NTDs危险高于AA基因型（OR=2．56，95％CI：1．04～6．36）；TDT结果显示，RFC1等位基因G与NTDs之间存在关联（x^2=5．2364，P〈0．05），携带G等位基因发生NTDs的危险是非携带者的1．56倍（95％CI：1．07～2．28）。结论发现在中国人群中RFC1基因多态性与NTDs存在关联，初步表明该基因G等位基因可能是NTDs发生的遗传易感基因之一。     

双亲5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与子代神经管畸形易感性的关系

目的 定量评价双亲5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T多态性与子代神经管畸形(NTDs)发生的关联性及关联强度,为利用双亲MTHFR 677位点基因型预测和评价子代NTDs的发病风险提供依据.方法 制定原始文献的纳入和排除标准及检索策略.检索中外数据库,收集有关亲代MTHFR基因C677T多态性与NTDs相关性的研究报告,按照MTHFR基因677位点基因型分类,分别整理子代患NTDs的双亲基因型频数数据,应用RevMan5.0软件对各文献进行异质性检验和Meta分析,得出合并后的OR值及其95%CI.结果 共33篇文献符合纳入标准.数据合并结果显示,母亲MTHFR基因677位点TT/CC、CT/CC基因型频率与子代NTDs易感性之间有统计学意义,OR值(95%CI)分别为1.68(1.32～2.14)、1.20(1.07～1.35);父亲MTHFR基因677位点TT/CC、CT/CC基因型频率与子代NTDs易感性有统计学意义,OR值(95%CI)分别为1.38(1.08～1.76)、1.32(1.13～1.55).结论 双亲MTHFR基因C677T多态性均是子代NTDs发病的重要危险因素.

Abstract：

Objective To explore the relationship between 5, 10-methylenetrahydrofolate reeducates gene polymorphism of the parents and the susceptibility to their offspring having neural tube defects. To forecast and evaluate the onset risk of neural tube defects (NTDs) on the basis of 5, 10-methylenetrahydrofolate reeducates (MTHFR) C677T polymorphism on parents of the patients.Methods Electronic search strategy was carried out among the five databases from home and abroad to collect qualified research papers, according to the inclusion and exclusion criteria. Case-control studies on association between MTHFR polymorphism and susceptibility to NTDs were collected and divided into two groups as mothers and fathers. The combined OR values and their 95% CI were calculated with Review Manager 5.0. Results 33 eligible studies were included. Statistics of the combined data showed a significant difference between the mothers with NTDs offspring carrying TT/CC, CT/CC of MTHFR gene C677T and controls. The pooled OR (95%CI) were 1.68 (1.32-2.14)and 1.20 (1.07-1.35) respectively. These was a significant difference between the fathers of the offspring with NTDs that carrying of TT/CC, CT/CC of MTHFR gene C677T and controls. The pooled ORs (95%CI) were 1.38 (1.08-1.76) and 1.32 (1.13-1.55) respectively. Conclusion The results suggested that the paternal and maternal MTHFR gene C677T polymorphism were risk factors to NTDs.     

中国人群母亲5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性与子代神经管畸形易感性关系的Meta分析

目的探讨母亲5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T多态性与子代神经管畸形(NTDs)发生的关联性及关联强度。方法制定检索策略和文献纳入排除标准,检索主题词为中英文形式的"MTHFR"和"叶酸代谢通路"和"基因多态性或SNP"和"神经管畸形/神经管缺陷"并追踪参考文献中的相关研究,纳入可以从文献中直接获得或计算得出OR值及95%CI病例-对照研究的中英文文献。系统检索从建库至2017年7月5日在中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库、重庆维普中文科技期刊全文数据库、Pub Med数据库和Web of Science发表的有关中国人群母亲MTHFR C677T位点多态性与子代NTDs易感性的病例-对照研究文献、学位论文及引文。提取相应数据并采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果 13篇文献纳入分析,包括病例组1500例,对照组1654例。在TT基因型vs CC基因型、TT+CT基因型vs CC基因型、等位基因T vs等位基因C合并OR(95%CI)分别为1.94(1.58~2.39)、1.65(1.39~1.98)和1.39(1.26~1.54)。结果显示,在中国人群母亲MTHFR基因C677T位点多态性与子代NTDs发生之间存在较大的关联性。结论中国人群母亲MTHFR基因C677T位点多态性是子代NTDs发病的重要危险因素之一,基于MTHFR多态性检测的孕期叶酸补充指导和检测将是进一步降低新生儿出生缺陷的重要手段。     

还原叶酸载体基因多态性及母亲增补叶酸与神经管缺陷风险之间的关系

神经管缺陷（neural tube defects,NTDs）是最常见的致死、致残性出生缺陷之一,在中国北方地区尤其高发。已经证明,妇女围受孕期增补叶酸可以大大降低胎儿NTDs的风险。此外,与叶酸代谢有关的酶的基因多态性通过影响叶酸或同型半胱氨酸代谢,从而增加个体NTDs的易感性。     

叶酸载体基因多态性与胎儿神经管缺陷

叶酸是一组水溶性维生素（维生素B₉）的天然存在形式,作为体内一碳单位转移酶系的辅酶,为体内甲基化反应和核酸合成提供重要原材料,其衍生物也是许多一碳单位转移反应的底物。叶酸的饮食来源包括绿叶蔬菜、豆类和强化谷物产品等。叶酸的生物利用度不仅取决于膳食摄入量,还取决于调节叶酸吸收和新陈代谢的细胞作用机制,以及叶酸代谢途径中关键载体的遗传多态性。鉴于相同饮食习惯的个体发生神经管缺陷（neural tube defect,NTD）的风险明显不同,相同叶酸浓度对红细胞的贡献也不同,因此,通过对叶酸吸收、转运的研究,从而认识并掌握NTD发生的机制变得越来越重要。叶酸载体基因是目前研究NTD发生机制的极佳候选基因,研究其多态性为科学地个体化补充易于吸收的叶酸提供依据。     

中国南北方人群还原叶酸载体基因多态性分布研究

目的 描述中国人群还原叶酸载体(RFC1)基因型频率、等位基因频率在南北方、不同性别人群中的分布。方法 采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法,对720份正常人外周血片DNA进行RFC1第80位SNP检测。结果 北方人群RFC1(A80G)基因的AA、GG和GA基因型频率分别为22.28％、31.09％和46.63％,南方人群RFC1(A80G)基因型频率分别为18.56％、22.75％和58.68％,南北方基因型频率差异存在统计学意义(P<0.01)。南北方人群G等位基因频率(分别为52.10％和54.40％)差异无统计学意义(P>0.05);男性RFC1(A80G)基因的AA、GG和GA基因型频率分别为24.88％、25.85％和49.27％,女性分别为18.83％、27.77％和53.40％,不同性别人群RFC1基因型频率差异无统计学意义(P>0.05)。男女性别G等位基因频率(分别为50.49％和54.47％)差异无统计学意义(P>0.05)。结论 初步认为RFC1基因型分布与北方神经管畸形率高于南方的分布特点一致。人群RFC1基因型分布研究可为RFC1基因突变与叶酸代谢相关疾病病因研究假设提供遗传学数据。     

儿童5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶C677T多态性与神经管畸形易感性关系的研究

目的采用Meta分析的方法,探索5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和神经管畸形(NTDs)之间的关系。方法在中国知网和Pubmed等国内外数据库中,根据检索标准,收集儿童MTHFR C677T多态性与NTDs相关的文献,应用Stata 11.0软件对各文献进行数据分析。结果共9篇文献符合纳入标准。分析后发现,在TT/CC、CT+TT/CC和TT/CT+TT遗传模式下,OR值分别为1.78(95%CI1.12,2.81)、1.28(95%CI1.07,1.55)和1.73(95%CI 1.07,2.78)。结论 MTHFRC677T多态性与NTDs之间存在显著关联。儿童MTHFR基因C677T多态性是神经管畸形发病的一个危险因素。     

叶酸与神经管畸形

神经管畸形（Neuraltubedefects，NTDS）包括无脑儿、脊柱裂及脑膨出等，是新生儿常见的一种先天畸形。无脑儿为严重脑发育不全，并有颅骨缺损，一般于出生前或出生后短时间内即死亡。脊柱裂是在胚胎发育期神经管未能闭合严重缺损所造成，患儿出生后虽可存活，但成为终身残废。据国际出生缺陷监测情报所统计资料，全世界每年约有30－40万神经管畸形病例发生。据我国198be－1987年对全国29省市自治区的出生缺陷监测结果，神经管畸形的发病率为2．74％，在各种出生缺陷中占居首位，每年全国约有8一州万神经管畸形患儿出生。我国神经管畸形发…     

贵州省神经管畸形与基因多态性及环境因素关系

目的探讨贵州省神经管畸形(NTDs)高发的可疑危险因素,揭示多因素在NTDs发生中的作用。方法采用1:1匹配的病例对照研究,选取9个地区(州、市)63所医院NTDs患儿的母亲110例和正常儿母亲110人进行问卷调查和血样采集,采用PCR-RFLP和PCR产物测序验证HKⅡ基因第15外显子C736G、INSR G6244A基因多态性、PC-1 K121Q基因多态性;运用SPSS16.0软件进行单因素及多因素logistic回归分析。结果χ²检验分析发现,INSR G6244A在病例组和对照组中的基因型频率分布有统计学差异(P<0.05),HKⅡ基因第15外显子和PC-1 K121Q基因多态性在两组间的基因频率分布无统计学差异(P>0.05);多因素条件logistic回归分析显示,妊娠剧吐、食用发芽土豆、妊娠期糖尿病和INSR G6244A基因多态性与NTDs的发生相关,OR及其95%CI 分别为3.62(1.46～8.95)、4.01(1.65～9.72)、3.65(1.41～9.48)、3.10(1.52～6.33);母亲高文化程度是NTDs的保护因素,OR及其95%CI 为0.45(0.28~0.73)。结论贵州省NTDs发生的主要危险因素为母亲妊娠剧吐史、食用发芽土豆、妊娠期糖尿病和INSR G6244A 基因多态性,而母亲高文化程度是其独立保护因素。     

甲硫氨酸合酶与神经管畸形

近年研究表明同型半胱氨酸蓄积是患神经管畸形和心血管疾病的危险因素之一。甲硫氨酸合酶是同型半胱氨酸代谢的关键酶,其活性缺失可能会导致同型半胱氨酸蓄积及甲硫氨酸缺陷。西方综述了甲硫氨酸合酶基因突变与神经管畸形的流行病学研究结果,目前尚未证实甲硫氨酸合酶与同型半胱氨酸蓄积以及神经管畸形发生的关系,但可将还原其活性状态的蛋氨酸合酶还原酶作为进一步的研究线索。     

还原叶酸载体基因多态性与先天性心脏病和唇腭裂关联的研究

目的 检验还原叶酸载体基因(RFC1)A80G多态性与先天性心脏病(CHD)和唇腭裂之间的关联,为寻找CHD和唇腭裂危险因素的遗传易感标志物提供流行病学依据。方法 采用RFLP-PCR方法,对67个CHD患儿家庭、82个唇腭裂患儿家庭和100个正常儿童家庭成员的外周血DNA进行RFC1第80位SNP检测,利用核心家庭标本进行以家庭为基础的关联检验(FBAT),并分析了子代RFC1基因型与母亲孕期前后增补叶酸的相互作用。结果 不增补叶酸的母亲生育CHD儿的危险高于增补叶酸的母亲(OR=2 68,95％CI:1 14-6 41),即母亲孕期未增补叶酸与CHD发生危险的关联有统计学意义(x2=6.213,P=0 013);在FBAT检验中,RFC1 G等位基因与CHD发病危险有统计学关联(Z=2 140,P<0 05),表明RFC1 G等位基因可能是CHD发病的遗传易感基因,未发现唇腭裂与RFC1之间的统计学关联。结论 RFC1 G等位基因可能是CHD发生的遗传易感基因之一,子代RFC1基因GG或GA基因型、母亲孕期叶酸缺乏可能增加CHD的发病危险。     

内皮型一氧化氮合酶基因多态性与神经管畸形的关系

目的:探讨内皮型一氧化氮合酶基因第4内含子27bp长度的可变数目串联重复序列(VNTR)4a/bVNTR基因多态性和第7外显子单核苷酸多态性G894T与神经管畸形的关系。方法:提取2008年1月～2009年9月间生育神经管畸形儿的30名妇女和同期生育正常儿的60名健康妇女基因组DNA,用PCR-RFLP方法测定G894T和4a/bVNTR的多态性。结果:①eNOS基因G894T位点在本次研究中有3种基因型,即野生型GG、纯合突变型TT和杂合突变型GT。其基因型频率(GG、GT、TT)在病例组中的构成分别为46.67%、40.00%、13.33%,在对照组中的构成分别为73.33%、21.67%、5.00%,两组间的差异有统计学意义(χ2=6.413,P0.05);其等位基因G的频率在病例组和对照组中的构成分别为66.7%和84.2%,T等位基因的频率分别为33.3%和15.8%,差异有统计学意义(χ2=7.218,P0.01);②eNOS基因4a/bVNTR位点在本次研究中有两种基因型,即bb型和ab型。其基因型频率(bb、ab)在病例组中的构成分别为63.33%和36.67%,在对照组中的分布频率分别为80.00%和20.00%,在两组中的差异无统计学意义(P0.05);其等位基因b的频率在病例组和对照组中的构成分别为81.7%和90.0%,a等位基因在病例组和对照组中的分布频率分别为18.3%和10.0%,差异无统计学意义(P0.05);结论:母亲eNOS基因894位点G→T突变是出生神经管畸形儿的独立遗传学因素,而第4内含子27bpVNTR基因突变不足以构成导致神经管畸形发生的独立遗传学因素。     

母亲解偶联蛋白(UCP2)基因多态性与后代神经管畸形的关系

目的:探索山西省母亲解偶联蛋白(UCP2)基因多态性与后代神经管畸形发生的关系。方法:采用1:1配对病例对照研究方法,对山西省116例曾孕育过NTDs患儿的母亲和116例配对的未孕育过任何畸形患儿的母亲采血并进行UCP2基因的多态性分析。结果:病例组母亲3’末端缺失纯合子基因型D/D显著高于对照组母亲(P0.01),而A55V基因多态性与NTDs无相关(P0.05)。结论:母亲UCP2基因第8外显子45bpD/I多态性可能是后代发生神经管畸形的遗传危险因素。     

神经管畸形的影响因素及相关发病机制研究进展

神经管畸形(NTDs)是严重的先天性畸形之一,起源于胚胎发生过程,是神经管闭合过程异常的结果。其发病由多种因素引起,包括遗传因素、环境因素以及遗传与环境之间的相互作用等,叶酸的补充虽可降低其发病率,但机制尚不完全明确,并且NTDs的发生也与其他因素相关。本文就神经管畸形的影响因素及相关发病机制研究进展作一综述。