儿童1型原发性高草酸尿症七例临床分析

目的探讨1型原发性高草酸尿症(PH1)患儿的临床、影像、分子生物学特征,及临床表型与基因型的相关性.方法回顾性分析2016年6月至2019年5月广州市妇女儿童医疗中心肾内科住院经基因检测确诊为PH1的7例患儿(男4例、女3例)病例资料,分子生物遗传学检测方法采用对先证者进行肾小管疾病相关靶向基因外显子测序并采用Sanger测序法对家系进行验证,采用非条件Logistic回归分析统计肾钙质沉着与肾功能的关系.结果共纳入来自6个家庭的7例患儿,发病中位年龄5月龄,确诊中位年龄8月龄,5例已进展至终末期肾病、1例为慢性肾脏病2期、1例为慢性肾脏病1期.死亡4例、维持性透析1例、非透析随访患儿2例.婴儿型PH1患儿4例,儿童及青少年型1例,家族型1例,分类不明1例.2例为胞生姐弟,其中弟弟为先证者,因尿毒症而被确诊,姐姐继而因家系验证被确诊,为轻度肾功能不全,两人均有延迟诊断,弟弟延迟5年、姐姐延迟3年.7例患儿均有不同程度的尿蛋白升高(随机尿蛋白与尿肌酐比值的平均值为1.1)及镜下血尿、无肉眼血尿,3例患儿出现高钙尿症.综合CT、磁共振成像、X线片及超声等多种影像学检查,确诊4例单纯肾钙质沉着症、1例肾钙质沉着症伴肾石症、1例单纯多发肾结石及1例肾髓质小结晶,但其中超声检查能明确肾钙质沉着症的只有1例,其余4例由CT等放射性影像检查确诊,而且肾钙质沉着是肾功能不全的独立危险因素(OR 2.5,95%CI 0.7~1.2,P<0.05).基因检测7例均为AGXT基因变异,其中纯合变异4例、复合杂合变异3例.共发现9个变异基因型,有4个基因型出现在6号外显子变异,其中c.679_680del缺失变异3例(2例为胞生姐弟),c.679_680+2del缺失1例.结论PH1患儿以婴儿型为多见,病情进展迅速甚至以肾功能不全起病预后极差,是临床表型与基因型高度异质性疾病;肾钙质沉着是导致肾功能衰竭的一个独立危险因素,放射性影像检查对于肾钙质沉着症的诊断具有较高特异性;国内儿科领域PH1的漏诊及延迟诊断仍较突出,普遍开展尿草酸定量测定对降低漏诊率及追踪评估疗效具有重要意义.     

儿童原发性1型高草酸尿症1例并文献复习

目的 总结儿童原发性1型高草酸尿症 (PH 1)临床资料,提高对该病的认识。方法 采集1例PH 1患儿的临床特点、影像学表现,肾结石分析信息;进行家系调查;对该家系相关成员进行AGXT基因外显子及附近调控区域直接测序,分析突变位点;文献综述。结果 女童,3岁时起病,首发症状为肉眼血尿,继腰、背部疼痛,体外震波碎石、排石治疗后结石复发,7年内进展为终末期肾病。腹部B超、X线平片和CT均提示多发双肾脏和输尿管结石。肾结石成份为单水草酸钙。未发现患儿家族有相同疾病的患者。AGXT基因分析发现,患儿存在c.242C>A（p.Ser81X）和c.823_824dupAG（p.Ser275delinsArgAlafs）杂合突变,其父亲携带c.823_824dupAG杂合突变,其母亲携带c.242C>A杂合突变。患儿为AGXT基因复合杂合突变,其中c.242C>A无义突变为首次报道。结论 PH 1为罕见遗传性疾病。经影像学证实为多发和复发性双肾结石,排除其他原因所致,应该考虑原发性高草酸尿症,肾结石成份和AGXT基因分析是PH 1诊断的重要手段,尤其AGXT基因分析在某些情况下可以替代肝穿刺成为PH 1确诊的无创检查;PH 1早期诊断和干预将会延缓肾功能恶化,改善预后。     

原发性高草酸尿症3型8例病例系列报告并文献复习

背景：原发性高草酸尿症（PH）是一种罕见的由于先天性肝内乙醛酸代谢异常导致的遗传性肾结石/肾钙质沉着症,既往多关注1型和2型PH,PH3的致病基因HOGA1发现较晚,报告不多。 目的：总结PH3临床表型,探讨不同种族人群的PH3热点变异。 设计：病例系列报告。 方法：纳入2015年1月至2021年12月复旦大学附属儿科医院经HOGA1基因变异确诊为PH3的连续病例。从住院病史中采集临床和生物学检测信息,在PubMed、Embase、万方数据库和中国知网数据库中检索PH3病例的中、英文文献,采集病例来源（国家）、例数、性别、起病年龄、诊断年龄、起病临床表现（尿石症、肾钙质沉着症、高钙尿症、高草酸尿症）、随访时间、肾功能（慢性肾脏病2期、3期、4~5期）、随访年龄、尿路结石转归 (活动性结石、无症状结石或结石消失)、HOGA1基因变异位点。 主要结局指标：临床表型和不同种族人群的热点变异。 结果：纳入8例PH3患儿,男7例,女1例;起病年龄中位数10月龄,诊断年龄中位数16月龄。3例以肉眼血尿起病,5例以泌尿道感染起病。影像学均提示肾结石,均无肾钙质沉着表现。3例检测了24 h尿草酸,1例提示高草酸尿症;6例检测了尿钙,5例提示高钙尿症。1例失访,7例随访中位时间25个月,肾小球滤过率均维持稳定,3例肾结石消失。8例均检出HOGA1基因变异（共10个变异位点）,其中复合杂合变异5例,纯合变异3例,经ACMG分级判定6个位点为可能致病变异,4个位点为致病变异。中英文数据库共检索到82篇文献,筛选后23篇文献中321例PH3患者进入本文分析,中国36例（包括本文8例）,欧美293例。中国和欧美PH3患者：起病表现为尿石症的比例分别为83%(30/36)和85%(195/230),肾钙质沉着症分别为3%(1/29)和8%(20/261),高草酸尿症分别为90%(26/29)和96%(66/69),差异均无统计学意义;高钙尿症分别为44%(11/25)和23%（34/150),差异有统计学意义;末次随访时肾功能：中国1例PH3患者25岁时进展至终末期肾病,欧美2例PH3患者分别在8岁和33岁进展至终末期肾病;活动性结石：中国和欧美PH3患者分别为13%(3/23)和37%(22/59),差异有统计学意义。中国PH3患者热点变异为c.834G>A (splice site)、c.834_c.834+1GG>TT (splice site)和c.769T＞G (p.C257G),分别占28%(20/72)、21%(15/72)和11%(8/72);欧美PH3患者热点变异为c.700+5G>T (splice site)和c.944_946delAGG(p.E315del),分别占40%(236/586)和12%(73/586)。 结论：PH3起病年龄和诊断年龄较早,整体预后较PH1和PH2良好,中国与欧美PH3患者HOGA1基因突变可能存在不同的热点变异位点。     

儿童原发性1型高草酸尿症临床及AGXT基因突变分析

目的探讨儿童原发性1型高草酸尿症(PH1)的临床及基因变异特点。方法回顾分析5例确诊PH1型患儿的临床资料。结果 5例患儿,男3例、女2例,发病年龄2个月～4岁;均有顽固性代谢性酸中毒、高钾血症、低钙血症等非特异性临床表现,年长患儿有多发性肾结石的特异性表现。基因检测显示,5例患儿均有AGXT基因不同位点的变异,共发现6个突变位点,3例患儿有6号外显子c.679_680del缺失突变,其中2号外显子c.190AT突变为首次报道。结论 PH1患儿临床表现多样,基因检测有助于早诊断、早干预,可延缓终末肾的进展。     

6月龄女婴尿量减少伴急性肾功能异常

患儿,女,6月龄,急性起病,因尿量减少、肾功能异常入院。辅助检查提示严重代谢性酸中毒,血肌酐和尿素氮明显增高。予限制液体、纠正酸中毒、连续床旁血液净化等治疗10 d,患儿仍持续无尿,放弃治疗后死亡。患儿姐姐于6月龄死于急性肾功能衰竭。患儿经基因检测证实为丙氨酸乙醛酸氨基转移酶(AGT)编码基因AGXT突变引起的原发性高草酸尿症1型(PH1),其父母为杂合突变携带者。PH1是一种临床罕见疾病,对于肾功能显著异常,或伴反复发作肾结石,以及有类似家族史的患者,应考虑到PH1的可能,AGXT基因分析是PH1诊断的重要手段。     

儿童特发性高钙尿症（讲座）

近年来儿童特发性高钙尿症(Idiopathie Hy-percaleiuria,IH)已引起广泛注意。美国Moore等1978年报道发病率为2.9～6.2%,Stapleton等1983年报道发病率为4.2%,国内魏珉等1991年报道北京儿童的发病率为1.7%。IH不仅是泌尿系钙性结石的主要原因,且是儿童常见泌尿系症状,如镜下血尿、发作性肉眼血尿、尿频尿急综合征、尿失禁、反复发作泌尿系感染和痉挛性腹痛的原因之一。     

儿童慢性原发性免疫性血小板减少症

原发性免疫性血小板减少症(ITP)是一种自身免疫性疾病,在儿童中发病率约为(4～5)/10万,多数(80%～90%)ITP患儿在确诊后12个月内血小板数可恢复正常,但少数(10%～20%)患儿血小板减少会超过1年,成为慢性ITP。慢性ITP的发病机制尚未清楚,现有研究认为是在患儿易感基因背景下,由于感染和免疫紊乱产生的自身免疫抗体对单核-巨噬细胞系统的破坏造成血小板减少。文章综述慢性ITP的诊断,预测因素及相关治疗方法。     

儿童特发性高钙尿症的临床代谢特征研究

目的　了解上海地区儿童特发性高钙尿症（ＩＨ）流行病学、临床分型、代谢特点及肾功能状况。方法　对上海地区６４０ 例６ ～１３ 岁正常儿童行尿钙／ 肌酐（Ｃａ／Ｃｒ） 比值、２４ 小时尿钙定量、钙负荷试验筛查ＩＨ;对筛查出的１６ 例ＩＨ儿童行血、尿生化及肾小球和肾小管功能检查。结果　尿Ｃａ／Ｃｒ 值呈偏态分布,与性别无关,但与年龄相关;９ 岁前和９ 岁后其第９５ 百分位值分别为０－２６ 和０－１７;ＩＨ 儿童检出率为２－５０ ％ ,以吸收型ＩＨ 为主;ＩＨ 与家族泌尿系结石的发生密切相关;１６ 例ＩＨ 儿童尿Ｎ－ 乙酰－ β－ Ｄ－ 氨基葡萄糖苷酶增高６ 例,尿转铁蛋白增高２例,尿微量白蛋白及ＩｇＧ 增高各１ 例,而尿常规均正常。结论　本地区儿童ＩＨ 并不少见,无症状性ＩＨ 可引起肾小管功能的损害。     

CBS基因突变致经典型高同型半胱氨酸尿症1例并文献复习

CBS基因缺陷引起的经典型高同型半胱氨酸尿症主要累及心血管系统、神经系统、骨骼及眼部等,确诊需依靠基因检测。文章回顾性分析1例经典型高同型半胱氨酸尿症所致多发性血栓形成患儿的临床资料并复习相关文献,提示对于不明原因的儿童颅脑静脉血栓形成,需高度警惕CBS基因突变的可能,尽早完善基因检查并尽早规范治疗。对于维生素B6无反应的患儿,在严重并发症出现之前,可尽早行肝移植根治。     

GLRA1 基因突变致过度惊吓反应症1 例临床及遗传学分析

目的总结GLRA1基因突变致过度惊吓反应症的临床及遗传学特点。方法回顾性分析2019年7月就诊的1例过度惊吓反应症患儿的临床资料。结果患儿男性,2个月29天,新生儿期起在突然的外界刺激后出现过度惊吓反应,全身僵硬、四肢肌张力增高;点鼻反射阳性。同期脑电图未见发作期图形。实验室及神经影像学检查均无特殊。全外显子测序证实患儿GLRA1基因(NM_000171.3),c.920AG杂合错义突变,其父母均未见突变,为新生突变。该错义突变目前国际上未见报道,根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南该变异为疑似致病。患儿经氯硝西泮口服治疗后症状较前明显改善,但四肢肌张力仍偏高。结论该患儿为GLRA1基因变异而致过度惊吓反应症,基因分析有助早期诊断及治疗。     

戊二酸尿症Ⅰ型1例临床和基因突变分析

目的探讨戊二酸尿症Ⅰ型的基因突变特点。方法回顾分析1例戊二酸尿症Ⅰ型患儿的临床资料及基因检测结果。结果女性患儿,1岁11个月,主要表现为腹泻及抽搐。血戊二酰肉碱水平(0.78μmol/L)及尿戊二酸显著增高。二代测序发现GCDH基因两处变异,c.271+1GA(IVS4+1GA),为父源性剪切变异;c.938GA为母源性错义变异。两处变异的致病性均已有文献报道,但均是国内首次报道。结论扩充了国内戊二酸尿症Ⅰ型的基因突变谱。     

CLDN16 基因突变致家族性低镁血症高钙尿症与肾钙质沉着症1 例报告并文献复习

目的探讨家族性低镁血症高钙尿症和肾钙质沉着症(FHHNC)的临床特征和致病基因特点。方法分析1例2月龄FHHNC女性患儿的临床资料。结果患儿血镁低,尿钙高;肾脏超声提示肾髓质回声增强;多次尿培养大肠埃希菌。基因测序显示患儿CLDN16基因2处杂合变异c.324+1GC,c.317CT(p.Ser 106 Phe)。予抗感染及25%硫酸镁、门冬氨酸钾镁、10%枸橼酸钠口服治疗,病情好转。结论 FHHNC罕见且预后差,目前除肾移植外无特殊治疗方法,基因检测有助于早期诊断。     

小儿血尿与特发性高钙尿症

特发性高钙尿症(Idiopathic hypercalciuria,IH)在小儿单纯性血尿中较多见,尤其多见于非肾小球血尿的患儿,IH在小儿单纯性血尿中的发病率为28％～35％,若不予干预,2年～15年后72％的患儿有泌尿系结石形成。     

结节性硬化症5 家系临床及基因突变分析

目的分析结节性硬化症的临床表现及基因变异情况。方法回顾分析5个结节性硬化症家系成员的临床资料及基因检测结果。结果 5个家系受累者多表现为不同程度的癫痫发作、色素脱失斑、智力低下。家系1先证者TSC1基因存在c.2074CT杂合无义突变,其父母该位点未见异常;家系2先证者TSC2基因存在c.2545+10CT杂合变异,为新发现的剪切变异,其父亲该位点为杂合子;家系3先证者TSC1基因存在c.2497CT杂合无义变异,其母亲和姐姐该位点均为杂合子;家系4先证者TSC2基因存在c.4375CT杂合变异,为新发现的无义变异,其母亲、姐姐及哥哥该位点均为杂合变异;家系5先证者未发现明确致病变异。结论具有相同TSC1变异位点的结节性硬化症患儿的临床表现可各不相同;发现新的TSC1致病变异。     

TUBA1A 基因突变致大脑皮层发育不良2 例临床及遗传学分析

目的探讨TUBA1A基因变异导致的大脑皮层发育不良(MCD)的临床及遗传学特点。方法回顾分析2例经分子检测确诊的MCD患儿的临床资料,复习相关文献,总结同一基因型患者的临床特点。结果 2例患儿均以间断抽搐就诊。例1男性,1岁3个月。发作时表现为双眼凝视,口唇及面色发绀,四肢强直,约1～2分钟自行缓解。脑电图示异常癫痫波发放,磁共振成像(MRI)示神经元移行障碍障碍(平滑脑、巨脑回)。基因检测发现TUBA1A基因存在c.387CA(p.C129X)杂合突变,荧光定量PCR显示突变影响RNA水平。例2女性,6月龄。无明显诱因出现抽搐,表现为突然点头、上肢内收,成串发作。四肢无明显抖动及强直,口唇面色无明显异常。长程脑电图示高度失律并检测到孤立或成串痉挛发作,MRI示双侧额顶叶巨脑回畸形。基因检测发现TUBA1A基因存在c.848AG(p.H28R)杂合突变。结论 TUBA1A基因异常导致患儿大脑皮层发育畸形,基因检测有助于明确诊断。     

特发性高钙尿症家族发病情况及治疗随访

特发性高钙尿症（ＩＨ）是儿童期以血尿、泌尿系统结石为主要表现的少见病，其确切病因未明，某些患者具有明显的家族遗传性，国内报告甚少。我们对１９８６～１９９２年确诊的ＩＨ患者４８例进行了家系调查，以探讨遗传因素与ＩＨ发病的关系，并对治疗效果进行随访。对象...     

经典型同型半胱氨酸尿症13例临床及CBS基因分析

目的分析经典型同型半胱氨酸尿症患儿的临床特点和CBS基因变异情况, 探讨个体化治疗方法及预防。方法回顾性分析2013年11月至2021年6月就诊于郑州大学附属儿童医院及北京大学第一医院儿科的13例经典型同型半胱氨酸尿症患儿的一般情况、临床表现、实验室检查、头颅影像学、CBS基因变异特点、诊断及治疗等资料。结果 13例患儿中男6例, 女7例, 确诊年龄为10日龄至14岁。3例为新生儿筛查检出, 无症状时开始治疗, 余10例于1～6岁发病, 5～14岁时确诊, 主要表现为马凡综合征样体型、晶状体脱位和(或)近视、发育落后、骨质疏松及心脑血管疾病。4例脑磁共振成像示不对称梗死灶, 1例示髓鞘形成低下。13例患儿血清蛋氨酸、血清总同型半胱氨酸及尿液总同型半胱氨酸均增高, 尿液甲基丙二酸正常, 符合经典型同型半胱氨酸尿症。13例患儿CBS基因共检出18种变异, 其中10种为新变异、8种为已知变异。仅1例为维生素B6部分反应型, 12例为维生素B6无反应型, 均以低蛋氨酸饮食及甜菜碱治疗为主, 3例疗效不良患儿分别于3、8、8岁进行了肝移植治疗, 术后1周内血液蛋氨酸及同型半胱氨酸恢复正常。1例患...