兄弟两人同患佩梅病临床及基因分析

目的探讨佩梅病的临床、影像及遗传学特征。方法回顾分析及随访1个核心家系中兄弟两人同患佩梅病的临床资料。结果先证者男性,7岁,弟弟5岁,均表现为自幼运动发育迟缓,不能独站、独走,而智力发育基本不受影响。T2加权像头颅磁共振成像表现为脑白质弥漫性高信号。先证者及弟弟均存在蛋白脂蛋白1(PLP1)基因c.259delC半合子变异;母亲为携带者。兄弟两人均确诊为中间型佩梅病。随访3年,运动功能异常加重,先证者仅能短暂扶站,四肢肌力Ⅲ级;先证者弟弟足踝变形,明显足内翻,无法扶站;智力均无明显倒退。结论发现国内未见报道的PLP1基因c.259delC半合子变异所致佩梅病。     

佩梅病2家系临床及蛋白脂蛋白1基因突变分析

目的探讨佩梅病的临床表现及蛋白脂蛋白1(PLP1)基因突变情况。方法收集2例佩梅病先证者及其家系成员的临床资料及基因分析结果。结果 2例先证者均为男性,均自幼发育落后,生后不久发现眼球震颤;先证者1在2岁时出现阵发性痉挛发作并伴进行性消廋;2例先证者的头颅磁共振成像(MRI)均显示脑白质发育落后,髓鞘形成不良。2例先证者各有一兄长,均有类似表现。基因测序结果发现先证者1的PLP 1基因存在第2外显子c. 137T C(p.Leu46 Pro)半合子突变;先证者2的PLP1基因存在第2外显子c. 62CT(p.Ala21Val)半合子突变。2例先证者母亲的均表型正常,但均存在与先证者相同的杂合变异;2例先证者之兄均存在与先证者相同的半合子突变。2例先证者突变位点未见报道,且通过ACMG致病性分析,均证实为致病位点。结论明确2家系PLP1基因突变与遗传特征,ClinVar数据库未收录该变异位点,丰富了PLP1致病突变谱。     

结节性硬化症5 家系临床及基因突变分析

目的分析结节性硬化症的临床表现及基因变异情况。方法回顾分析5个结节性硬化症家系成员的临床资料及基因检测结果。结果 5个家系受累者多表现为不同程度的癫痫发作、色素脱失斑、智力低下。家系1先证者TSC1基因存在c.2074CT杂合无义突变,其父母该位点未见异常;家系2先证者TSC2基因存在c.2545+10CT杂合变异,为新发现的剪切变异,其父亲该位点为杂合子;家系3先证者TSC1基因存在c.2497CT杂合无义变异,其母亲和姐姐该位点均为杂合子;家系4先证者TSC2基因存在c.4375CT杂合变异,为新发现的无义变异,其母亲、姐姐及哥哥该位点均为杂合变异;家系5先证者未发现明确致病变异。结论具有相同TSC1变异位点的结节性硬化症患儿的临床表现可各不相同;发现新的TSC1致病变异。     

一个Canavan家系天冬氨酸酰基转移酶基因突变分析

目的 分析并确定一个Canavan病家系天冬氨酸酰基转移酶(ASPA)基因突变及遗传特征.方法 收集先证者及其家系成员临床资料,应用PCR方法对ASPA基因的所有6个外显子及其与内含子连接区域进行扩增,采用DNA直接测序与DNA限制性内切酶方法进行ASPA基因突变检测,确定基因突变的位点,分析基因型与表型的关系.结果 该家系先证者的ASPA基因同时存在第1外显子c.187A>G(p.R63G)及第4外显子c.542C>A(p.P181H)的杂合改变,表型正常的先证者之妹发现携带第4外显子c.542C>A(p.P181H)的杂合改变,先证者之母ASPA基因带有第1外显子c.187A>G(p.R63G)的杂合改变,先证者之父第4外显子发现c.542C>A(p.P181H)的杂合改变.结论 此家系中先证者为ASPA基因复合杂合突变致病,其c.187A>G(p.R63G)突变来自母亲,c.542C>A(p.P181H)突变来自父亲,其父母及胞妹均为表型正常的杂合子携带者.发现2个国际上尚未见报道的新ASPA基因突变(p.R63G与p.P181H),首次在国内明确了1例Canavan病的基因诊断.     

Menkes病二家系遗传学分析

目的分析Menkes病基因变异特征。方法回顾分析2例Menkes病患儿的临床资料以及ATP7A基因检测结果。结果例1患儿为男性,2月龄,ATP7A基因第21外显子存在c.4077dupT的纯合变异。例2患儿为男性,4月龄,ATP7A基因第10外显子存在c.2354delC的纯合变异,2例患儿家系验证父母均为野生型。这2种变异在HGMD数据库中均未报道,根据ACMG指南划分为致病变异。结论对2例患儿家系的遗传学分析丰富了中国人ATP7A基因的变异谱,也为临床医师早期诊断和遗传咨询提供帮助。     

IDS 基因新发变异致黏多糖贮积症Ⅱ型1 例报告并文献复习

目的探讨黏多糖贮积症Ⅱ型临床表型及基因型。方法回顾分析1例黏多糖贮积症Ⅱ型患儿的临床资料并复习相关文献。结果患儿,男,5岁6个月,发育落后,伴粗糙面容,前额突出、眉毛浓密、眼睛突出,肝脾大,脐疝,骨骼进行性关节受限。全外显子测序发现未见报道的IDS基因c.820dupG半合子变异,该变异导致从第 274 号氨基酸谷氨酸开始的氨基酸合成改变,并在改变后的第68个氨基酸终止(p.Glu274GlyfsTer68);该变异来自母亲,母亲为杂合变异,患儿哥哥有同样的基因变异及类似的临床表现。结论发现导致黏多糖贮积症Ⅱ型的新的IDS基因外显子半合子变异c.820dupG。     

黏多糖贮积症Ⅱ型一家系IDS基因分析及产前诊断

目的 确定黏多糖贮积症Ⅱ型(Mucopolysaccharidosis type Ⅱ,MPS Ⅱ)一家系的致病基因突变,并对高危胎儿进行产前诊断.方法 应用聚合酶链反应和直接测序的方法,对先证者、胎儿及部分家系成员艾杜糖-2-硫酸酯酶(iduronate-2-sulfatase,IDS)基因的所有外显子及其与内含子交界处序列进行检测;对测序发现的性质未知的碱基改变采用高效液相色谱技术(denatruring high-performance liquid chromatography,DHPLC)在正常人群中进行筛查.结果 检测到先证者IDS基因3个碱基改变:5号外显子c.684A>G,6号外显子c.851C>T,7号外显子c.892C>T;先证者母亲和外祖母的IDS基因存在c.684A>G杂合改变,c.851C>T杂合改变及c.892C>T杂合改变;100例家系外正常男性未发现IDS基因5号外显子c.684A>G和6号外显子c.851C>T的碱基改变;胎儿基因型与先证者相同.结论 IDS基因c.892C>T突变是该MPS Ⅱ患者的主要致病原因;产前诊断证明胎儿为男性患病胎儿.     

家族性低磷性抗维生素D佝偻病4个家系PHEX、FGF-23、DMP-1基因突变分析北大核心CSCD

目的分析来源于中国的4个家系6例家族性低磷性抗维生素D佝偻病(FHVDRR)患者的PHEX、FGF-23和DMP-1基因突变情况。方法采集4个FHVDRR家系成员及10例健康对照者的外周血血样,提取基因组DNA,聚合酶链反应(PCR)扩增,采用DNA直接测序法及TA克隆进行PHEX、FGF-23、DMP-1基因的外显子及侧翼序列测序,分析其基本突变。结果家系1中先证者及先证者姐姐在DMP-1基因第6外显子处发现DMP-1基因纯合同义突变(c1218 C>T,c1230 G>A),先证者母亲发现DMP-1基因杂合同义突变(c1218 C>T,c1230 G>A)。家系2中先证者在PHEX基因第12外显子处发现PHEX基因突变(c1333-1334GC>TT,p.A445F),TA克隆确认其为杂合突变,其父母及健康对照未发现相同突变;先证者及其母亲在FGF-23基因第3外显子处发现杂合突变(c716 C>T,p.T239M)。家系3中先证者在DMP-1基因第6外显子处发现DMP-1基因纯合突变(e205 A>T,p.S69C);同时发现在先证者和其父的FGF-23基因第3外显子处c716C>T,p.T239M突变。家系1、3、4中先证者及其他受累者未发现PHEX、FGF-23、DMP-1基因致病突变。结论PHEX基因c1333-1334 GC>TT,p.A445F突变可能是家系2中先证者患病病因,需进一步实验验证。家系2和家系3中发现的FGF-23基因c716 C>T,p.T239M突变,尚不确定其为发病原因,认为其不引起表型异常。     

Menkes病2家系临床和基因诊断研究

目的 对2个临床诊断为Menkes病的家系进行ATP7A基因突变筛查.方法 采用盐析法从2个家庭6个成员的外周血中提取基因组DNA.PCR扩增先证者及其父母ATP7A基因的编码外显子及两侧的侧翼内含子,直接测序分析.同时对先证者及健康对照者头发进行光镜检查.结果 PCR产物测序结果 显示,1号先证者ATP7A基因的第14外显子上发现核苷酸序列第3 045位碱基T缺失(c.3 045 del T).患儿母亲是这一缺失突变的杂合携带者,具有正常表型.2号先证者第14外显子核苷酸第2 956位碱基存在c.2 956 C>T的错义突变.先证者母亲不携带这个突变.2个先证者的父亲均具有正常基因型和表型.先证者头发光镜检查示头发较细、中空、颜色明显变浅.结论 ATPTA基因上c.3 045 del T碱基缺失突变是1号先证者的致病原因,患儿母亲是杂合携带者,该患儿为家族遗传性;c.2 956 C>T错义突变是2号先证者的致病原因,患儿母亲不是该突变的携带者,说明该患儿不是家族遗传性.     

SYNGAP1 基因变异致癫痫伴认知发育障碍3 例临床分析

目的探讨SYNGAP1基因变异致儿童癫痫伴认知发育障碍的临床特点。方法收集并分析2017—2019年确诊的3例SYNGAP1变异相关癫痫患儿的临床资料以及对患儿及父母的全外显子二代测序及Sanger验证结果。结果 3例患儿中,男2例、女1例,均为儿童期起病。癫痫发作分别表现为眼睑肌阵挛伴失神,肌阵挛、失张力,局灶性发作。3例患儿均有认知异常,其中1例有刻板、攻击行为,缺少眼神交流和社会性交往。患儿父母及家系成员无惊厥及发育障碍。3例患儿均检测到SYNGAP1基因存在新发杂合变异,均为常染色体显性遗传,分别为6号外显子c.623delC(p.P208Qfs*15)、1号外显子c.67+1GA(splicing)、13号外显子c.2158GA(p.Asp720Asn),其中13号外显子错义变异患儿为局灶性发作。结论 SYNGAP1基因变异可导致癫痫伴认知发育障碍,癫痫发作具有临床多样性。