ERK1/2/PPARα/SCAD信号途径对生理性和病理性心肌肥大的调控

 目的：研究ERK1/2/PPARα/SCAD（短链脂酰辅酶A脱氢酶）信号途径对生理性和病理性心肌肥大调控的不同机制,探索病理性心肌肥大治疗的新靶点。方法：分别以胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1,IGF-1）和苯肾上腺素（phenylephrine,PE）刺激心肌细胞,复制生理性和病理性心肌肥大模型,检测心肌细胞表面积,p-ERK1/2和PPARα蛋白表达变化,SCAD mRNA、蛋白表达和酶活性变化,心肌细胞游离脂肪酸含量变化。结果：与对照组比较,PE和IGF-1刺激后心肌细胞表面积均显著增大。与对照组相比,IGF-1刺激的心肌细胞SCAD mRNA和蛋白表达均上调,酶活性显著增高,游离脂肪酸含量明显减少,且PPARα mRNA和蛋白表达均上调,p-ERK1/2的蛋白表达显著下调;PE刺激的心肌细胞SCAD mRNA和蛋白表达均下调,酶活性显著降低,游离脂肪酸含量明显增加,且PPAR αmRNA和蛋白表达均下调,p-ERK1/2蛋白表达显著上调。结论：p-ERK1/2/PPARα/SCAD在生理性和病理性心肌肥大中呈现出不一致的变化趋势,表明ERK1/2/PPARα/SCAD信号途径对2种不同肌肥大的调控作用不同。SCAD可能作为2种不同心肌肥大的分子标志物及病理性心肌肥大的潜在治疗靶点。     

GATA-4在心肌基因表达调控中的作用及模式

GATA-4是心肌基因表达调控中的重要转录因子,通过与SRF和Nkx2.5等其他转录因子协同来调控心肌特异基因表达,决定心肌分化。GATA-4是多种刺激和信号通路的下游效应因子,被ERK1/2和p38激酶磷酸化,通过与AP-1和NF-AT3的协同作用,介导心肌肥大。     

AMPK通过增强心肌脂肪酸氧化抑制大鼠心肌肥厚

目的：探讨单磷酸腺苷（AMP）激活的蛋白激酶（AMPK）对心肌肥厚的影响及可能涉及的作用机制。方法：通过对大鼠行腹主动脉缩窄术（TAC）引起压力负荷增加,造成心肌肥厚的模型。术后24h起经皮下注射AMPK的特异性激活剂AICAR(0.5mg·kg-1·d-1)直至术后7周。处死动物前,对大鼠进行超声心动学指标的检测和血清游离脂肪酸浓度测定;处死动物,取心脏称重后计算心脏重/体重比值,测量心肌细胞的平均直径、心肌中的游离脂肪酸含量、过氧化体增殖物激活型受体α（PPARα）和肉碱棕榈酰转移酶（CPT-I）的mRNA表达。结果：（1）心肌肥厚+AICAR组大鼠的心脏重/体重比值、心肌细胞平均直径、血清及心肌中游离脂肪酸的浓度明显低于心肌肥厚对照组;（2）心肌肥厚+AICAR组大鼠心肌PPARα及CPT-I的mRNA表达明显高于心肌肥厚对照组;(3)心肌肥厚+AICAR组大鼠心脏超声心动学指标：左室后壁舒张末期厚度、左室舒张、收缩末期内径(PWT,LVDD,LVSD)低于心肌肥厚对照组,左室短轴缩短率(FS%)则高于心肌肥厚对照组。结论：活化的AMPK可能通过增强心肌脂肪酸氧化从而抑制压力负荷增加引起的心肌肥厚。     

脓毒症时心肌能量代谢障碍机制的研究进展

心肌能量代谢障碍是导致脓毒症时心肌损伤的重要因素,但其确切的机制目前尚未完全阐明。正常情况下,线粒体是心肌能量代谢的主要场所,脂肪酸和葡萄糖氧化代谢生成的三磷酸腺苷是心脏能量的主要来源。脓毒症时,线粒体结构损伤、呼吸功能障碍、Ca2+超载、生物合成改变、自噬以及脂肪酸摄取、转运、氧化减少和葡萄糖代谢异常等导致了心肌能量代谢障碍,进而引起心肌结构损伤和功能障碍。本文主要对线粒体结构和功能异常、糖脂质代谢紊乱与脓毒症心肌能量代谢障碍关系的研究进展进行了综述。     

肥大心肌钠钙交换体的调控机制

心肌肥大是心脏对几乎所有引起心脏病变因素的一种适应性反应,虽然心肌肥大是心脏维持正常心输出量的一种有效代偿机制,但是持续的心肌肥大会导致失代偿而发生扩张性心肌病、心衰和猝死.是心血管病患者死亡的重要原因之一.     

环状RNA调控心肌肥大的研究进展

心肌肥大是心对额外负荷、节律变化、房室重构和心功能异常的代偿性改变,但如果病因持续存在或未及时消除,最终将演变为慢性心力衰竭.环状RNA是真核细胞内一类高度保守的闭合环状非编码RNA,且具备保守性、广泛性、稳定性和组织特异性,在基因的表达调控中发挥重要作用.circRNA在心肌肥大中发挥重要调控作用,可通过海绵抑制mi...     

Neuregulin-1β对压力超负荷心肌肥大大鼠治疗作用及机制的研究

 目的：研究神经调节蛋白 1β（NRG-1β）对压力超负荷所致大鼠心肌肥大的治疗作用并探讨其机制。方法：Wistar雄性大鼠采用腹主动脉缩窄的方法复制心肌肥大模型。术后8周,将模型动物随机分成模型（model）组、NRG-1β治疗组（尾静脉注射NRG-1β,10 μg·kg-1·d-1）和NRG-1β+赫赛汀(Herceptin, HERCE)治疗组（尾静脉注射NRG-1β的同时给予注射HERCE 10 μg·kg-1·d-1）。假手术（sham）组除不以银夹缩窄腹主动脉外,其余操作同腹主动脉缩窄组。7　d后分别采用心动超声、血流动力学评价心功能;Masson染色观察心肌组织的超微结构;放射免疫法检测心肌组织中血管紧张素II（Ang II）,酶联免疫吸附法测定心肌组织中肿瘤坏死因子 α（TNF-α）的变化;RT-PCR法检测心肌中bcl-2和bax mRMA表达的改变。结果：（1）心动超声显示,和模型组比较,NRG-1β组左室射血分数(LVEF)及短轴缩短率(LVFS)升高,左室收缩末内径(LVESD)及舒张末内径(LVEDD)减小（P<0.01）。（2）血流动力学检测显示,NRG-1β治疗组左室收缩末压(LVESP)和左室内压最大上升和下降速率(±dp/dtmax)均明显高于模型组（P<0.01）;左室舒张末压(LVEDP)低于模型组（P<0.01）。（3）与模型组比较,NRG-1β组心肌胶原容积分数（CVF）下降,心肌中Ang II和TNF-α明显减少,bcl-2 mRNA表达显著升高,而bax mRNA表达下降（P<0.01）。（4）NRG-1β+ HERCE治疗组与模型组相比各项指标无明显改变（P>0.05）。结论：NRG-1可以减少压力超负荷大鼠心肌Ang II和TNF-α的生成,从而减轻Ang II和TNF-α介导的心肌间质重构; NRG-1可通过上调bcl-2 mRNA表达、下调bax mRNA表达,抑制心肌细胞的凋亡,改善压力超负荷大鼠的心功能,进而在心肌肥大的过程中发挥作用。     

细胞内信号通路对心肌肥大调控作用的研究进展

心肌肥大是心肌细胞从成熟的“收缩状态”向“胚胎型合成状态”转化的一种现象,是心力衰竭发展过程中的主要病理生理过程.心肌成纤维细胞约占心肌细胞总数的60％～70％,它们参与细胞外基质的合成和沉积、细胞信号调控、物质代谢等.同时,其能够在受损或衰竭心脏中诱导纤维化性心肌重塑,调节心脏功能.     

心肌分化的调控

骨髓间质干细胞被认为是生物体内的自体修复库。了解生理情况下心肌细胞分化的调控过程是进行骨髓间质干细胞心肌分化研究的基础。根据对动物胚胎发育的研究，心脏的发育、心肌细胞的分化过程是多种基因和多种因子，通过多种途径，在不同时间点上进行调控的复杂过程。本文对与心肌细胞分化相关的基因、蛋白质、酶和生长因子等在心脏发育、心肌分化中的作用作一综述，并探讨了心脏不同部分心肌细胞形成过程中有关基因表达的区域和时相变化，为进一步研究骨髓间质干细胞向心肌分化的调控机制奠定基础。     

短链酰基辅酶A脱氢酶在大鼠生理性和病理性心肌肥大中的作用

目的：研究短链酰基辅酶A脱氢酶(short-chainacyl-CoAdehydrogenase,SCAD)在大鼠生理性和病理性心肌肥大中的变化,探讨其与心肌肥大之间的关系。方法：以自发性高血压大鼠作为病理性心肌肥大模型,游泳运动训练性大鼠作为生理性心肌肥大模型。检测大鼠的血压、左室重量指数、血清和心肌游离脂肪酸含量、SCADmRNA、蛋白表达及其酶活性的变化,采用超声心动图观察心脏的结构及功能。结果：与对照组比较,运动组大鼠出现了明显的离心性肥大,心肌收缩功能增强;而高血压组大鼠呈现出明显的向心性肥大,心肌收缩功能减退。与对照组比较,运动组和高血压组大鼠的左室重量指数均明显增高,但两组间比较无显著差异,二者发生了相同程度的心肌肥大。与对照组比较,运动组大鼠左心室SCADmRNA和蛋白表达均明显上调,酶活性增高,血清和心肌游离脂肪酸含量明显减少;而自发性高血压大鼠左心室SCADmRNA和蛋白表达均明显下调,酶活性下降,血清和心肌游离脂肪酸含量明显增多。结论：SCAD在生理性和病理性心肌肥大中呈现出不一致的变化趋势,可能作为区别2种不同心肌肥大的分子标志物以及病理性心肌肥大的潜在治疗靶点。     

心肌肥大的动物模型

心肌肥大常继发于高血压、肺动脉高压等血流动力学异常的后期,其发生机制至今尚未完全阐明。鉴于临床研究条件有限,因此,利用动物模型来探讨心肌肥大及心衰的发生、发展和归转的条件、规律和机理可为其临床防治提供一定的理论和实验依据。目前,心肌肥大及心衰的动物模型较多,常采用狗、猫、家兔、豚鼠和大鼠等动物,通过压力或容量超负荷、给予拟交感药物或过量甲状腺素或诱发动物贫血、缺氧、缺血等方法建立心肌肥大模型(表1)。其中压力超负荷和容量超负荷法较为常用。本文概述这两类模型的特点及其基本方法。     

心肌营养素-1诱导小鼠心肌细胞分化抑制因子基因的表达

目的 :CT - 1是新近发现的一种细胞因子 ,属IL - 6家族成员 ,能够引起心肌细胞肥大而且具有强大而广泛的心肌保护功能。在心肌细胞中CT - 1主要通过JAK/STAT3信号转导途径介导心肌肥大 ,通过p4 2 /p4 4MAPK信号转导途径介导心肌保护作用。为了进一步研究其在心肌中的功能 ,观察了CT - 1对分化相关基因Id1、Id2和凋亡相关基因Fas、Bcl - 2、Bax表达的影响。并对CT - 1诱导Id2基因表达的分子机制进行初步的探讨。方法 :应用胰酶消化法分离培养BALB/C乳鼠心肌细胞 ,加CT - 1(1nmol/L)处理心肌细胞不同时间。提取总RNA ,用RT -…     

心肌干细胞的提交分化及其调控机制

心肌细胞被认为是终末分化细胞，损伤后不能再生。但最近研究发现，成人心脏中存在多能心肌干细胞(cardiacstemcell，CSC)，CSC能够再生为心肌。另外，全能胚胎干细胞(ES细胞)、多能成体祖细胞(MAPC)和成体多能干细胞(aMSC)具有向心肌分化的潜力，可用于心肌损伤后的修复治疗。ES细胞和MAPC作为CSC的前体细胞，在心肌梗塞的干细胞移植治疗方面需经过向心肌谱系的提交过程。本综述了干细胞向心肌谱系的提交、分化及其调控机制。     

心肌肥大表观遗传调控的研究进展

心肌肥大是各种严重心血管疾病的独立危险因素.表观遗传学涉及的机制,如DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA甲基化等参与心肌肥大的发生发展.因此,了解表观遗传对心肌肥大的作用有助于为心肌肥大的预防和早期治疗提供有效方案和科学依据.     

一氧化氮在压力超负荷心肌肥大作用中的定量分析

目的：探讨一气化氮（NO）在压力超负荷心肌肥大反应过程中的作用。方法：建立腹主动脉缩窄性高血压大鼠模型,测定平均动脉压（MAP）和左心室／体重比值（LVW／BW）;测量大鼠心肌的体积密度（Vv）、表面积密度（Sv）、比表面（S／V）及平均自由程（λ）等。结果：高血压大鼠的MAP、LVW／Bw、心肌横断面积、平均直径、Vv、Sv明显增大、入显著减小;加L-Arg组的MAP、LVW／BW值大致恢复至正常水平,心肌横断面积及平均直径、Vv、Sv等明显小于高血压组,S／V及入则增大;加L-NAME组的MAP、LVW／BW、心肌横断面积及平均直径、Vv、Sv等持续加大,而S／V及入则变小。结论：NO可明显改变体视学各项参数,对压力超负荷引起的高血压和心肌肥大具有明显的抑制作用。     

钙调神经磷酸酶在cTnI基因Asp128Tyr突变致心肌肥大中的作用*

目的：探讨钙调神经磷酸酶（CaN）在心肌钙蛋白I（cTnI）基因第128位天冬氨酸→酪氨酸（Asp128Tyr）突变致心肌肥大中的作用。方法：乳鼠心肌细胞,以心钠素（ANF）、脑钠肽(BNP)mRNA表达作为心肌肥大指标,观察含cTnIAsp128Tyr突变基因的腺病毒转染对心肌细胞的作用,并观察CaN抑制剂环孢菌素A（CsA）或FK506对突变基因转染的影响。Real-timePCR检测ANF、BNP和CaNmRNA表达变化,同时行CaN活性测定。结果：转染含cTnIAsp128Tyr突变基因腺病毒的心肌细胞增大,胞内ANF和BNP的mRNA表达较空白对照组、不含任何目的基因的阴性对照腺病毒转染组和转染含野生型cTnI基因的腺病毒组增高（P<0.05）。与含野生型cTnI基因的腺病毒组相比,转染含cTnIAsp128Tyr突变基因的腺病毒组在ANF和BNPmRNA表达升高的同时存在CaN活性升高和CaNmRNA表达上调（P<0.05）。转染含cTnIAsp128Tyr突变基因的腺病毒并用CsA或FK506干预后,心肌细胞缩小,胞内ANF和BNPmRNA表达量较单纯转染含cTnIAsp128Tyr突变基因的腺病毒组降低（P<0.05）,同时心肌细胞内CaN活性显著下降（P<0.05）,CaNmRNA表达下调（P<0.05）。结论：cTnIAsp128Tyr突变可引起心肌细胞肥大;CaN信号通路参与了cTnIAsp128Tyr突变致心肌肥大过程的调控。     

心肌肌浆内Ca^2＋—ATPase的结构,功能及表达调节

心肌肌浆网Ｃａ＾２＋泵（ＳＥＲＣＡ）在调节胞浆Ｃａ＾２＋浓度中起主要作用。心肌全长ＳＥＲＣＡ基因组包含４０ｋｂ以上的核苷酸碱基对，已克隆出心肌ＳＥＲＣＡ蛋白。在心肌肥大和心衰等病理过程中，心肌ＳＥＲＣＡ２ａｍＲＮＡ及蛋白表达均减少，提示在病理情况一心肌可出现ＳＥＲＣＡ２ａ基因表达模式或水平的改变。     

高交感活性诱导的大鼠心肌损伤模型中氧化应激的受体调控机制*

目的：研究高交感活性诱发大鼠心肌损伤的氧化应激受体调控机制。方法：Sprague-Dawley(SD)大鼠随机分为对照组、模型组、普萘洛尔（Pro)组、哌唑嗪(Praz)组、普萘洛尔+哌唑嗪(Pro+Praz)组、维生素E(VE)组及普萘洛尔+哌唑嗪+维生素E(Pro+Praz+VE)组,除对照组外其余各组均腹腔注射去甲肾上腺素(NE)复制高交感活性引起的心肌损伤模型,同时灌胃给予相应药物,连续给药16d,期间监测各组动物体重的变化。16d后进行心室重构指标（心指数和羟脯氨酸含量）、病理组织学检查、氧化/抗氧化指标（MDA、SOD、CAT、GSH-Px和T-AOC）和能量代谢指标（Na+-K+ATPase和Ca2+-Mg2+ATPase）分析。结果：从第9天开始,模型组动物体重与对照组的比较差异有统计学意义（P<0.05）,心指数和左心室肥厚明显增加,氧化/抗氧化和能量代谢障碍;Pro、Praz、Pro+Praz和VE各组均出现不同程度的动物体重、心指数、左心室肥厚和氧化/抗氧化失衡的改善;Pro、Praz和Pro+Praz能明显升高左心室Na+-K+ATPase和Ca2+-Mg2+ATPase的活性,Pro+Praz作用最明显（P<0.05）。结论：肾上腺素受体依赖是高交感活性诱导心肌氧化应激损伤的重要途径。