肝星状细胞，肿瘤预后不良的标志与肝细胞癌治疗的新靶点（摘译）

肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）是肝脏中的一种间质细胞型，已被证明在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发展中具有促进作用。但是，以往的研究是采用HSC体外细胞系进行，肿瘤内自身的HSCs（tHSCs）的作用尚不清楚。     

原发性肝细胞性肝癌中dysadherin的表达及意义

目的探讨抗黏附素（dysadherin）在原发性肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinama，HCC）中表达的临床病理学意义。方法应用免疫组化SP方法，检测90例肝癌组织中dysadherin的表达，分析其与HCC各临床病理学参数之间的关系。结果原发性HCC组织中dysadherin的表达和和患者的HBsAg阳性率、2年生存率、HCC的Edmondson分级、TNM分期、有无肿瘤包膜及肝内转移等因素有显著关系，和E-cad蛋白的表达呈负相关关系。结论dysadherin可能是判断HCC的恶性程度和患者预后信息的重要指征。     

环氧合酶-2在原发性肝细胞癌中的表达及其与HCC 临床病理特征之间的关系

目的：探讨COX-2在原发性肝细胞癌组织、癌旁组织及正常肝组织中表达情况及其与临床病理特征之间的关系。方法：采用流式细胞术（FCM）及免疫组化（SP）法对30例肝癌组织、20例癌旁组织及10例正常肝组织中的COX-2蛋白进行定量检测,并对临床资料进行回顾性分析。结果：（1）COX-2在HCC组织中的表达显著高于癌旁组织和正常肝组织,差异具有显著性（P〈0.05）。（2）COX-2蛋白的表达与肿瘤的大小、部位、包膜、AFP、镜下门静脉癌栓的有无均无关（P〉0.05）结论：COX-2在HCC组织中具有较高表达,其过表达是反应HCC生物学行为的有效指标,对HCC的发生发展具有一定作用有望成为HCC基因治疗的靶点,为肝癌的化学预防提供理论依据。     

合并HBV阳性的肝癌围手术期抗病毒治疗的初探

原发性肝癌（HCC）是我国常见的恶性肿瘤,其治疗原则主要是以外科治疗（包括肝癌切除,肝动脉结扎,肝动脉栓塞化疗,肝移植等）为基础的综合治疗。根据近年的临床统计,发现部分合并HBV感染的HCC患者经过外科治疗后无法达到预期的治疗效果,仅有10％～30％的患者可获手术切除,根治性切除术后仍具有较高复发率,     

肝癌细胞外泌体诱导巨噬细胞M2极化后促进肝癌细胞迁移及侵袭

目的：探讨外泌体在肝细胞癌（HCC）细胞与巨噬细胞间是否存在活性物质交通作用，分析肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与HCC细胞转移的关系及机制。方法：采用超速离心法从Huh-7和RAW264.7细胞的培养基中提取外泌体，Western blot和透射电镜进行外泌体鉴定；激光共聚焦显微镜对外泌体与受体细胞结合内化进行追踪；qRT-PCR及ELISA检测巨噬细胞表型变化；miRNA模拟物进行功能性实验验证其作用；细胞划痕及Transwell试验检测TAMs对HCC细胞迁移及侵袭能力的影响。结果：HCC细胞外泌体可被巨噬细胞内吞；肝癌细胞外泌体及miR-151模拟物处理的巨噬细胞M2型标志物CD206、Arg-1 mRNA表达及IL-10、TGF-β蛋白表达显著高于对照组（P<0.05）;TAMs外泌体处理组HCC细胞迁移及侵袭能力高于其他组（P<0.05）。结论：HCC细胞来源外泌体miR-151可诱导巨噬细胞极化为TAMs,TAMs对肝癌细胞迁移及侵袭有促进作用。     

HCC患者多肽生长因子及肿瘤标志物测定的临床意义

目的：分析血清多肽生长因子水平与肝硬化、肝癌的关系,初步探讨其发病机制。方法：采用放射免疫分析（RIA）测定32例肝癌（HCC）、34例肝硬化（LC）患者及30名正常对照组人员的血清TGF-α、TGF-β1、AFP及AFU水平四项指标。结果：HCC患者组血清TGF-α、TGF-β1、AFP及AFU水平均显著高于LC组及正常对照组（P均〈0.05）,LC组则AFP及AFU水平均显著高于正常对照组（P〈0.05）,但TGF-α、TGF-β1水平与正常对照组比较无显著性差异（P〉0.05）。结论：HCC患者血清多肽生长因子TGF-α、TGF-β1、AFP及α-L、岩藻糖苷酶（AFU）水平发生了明显的变化,提示四项指标水平的升高及过度表达与肝癌的恶性增殖生长、病情的进展关系密切。     

基于三维可视化技术对巨块型肝癌肝动脉血管分布规律的分析与研究

目的:基于三维可视化技术对CT数据处理、分析,研究巨块型肝癌肝动脉的分布规律。方法:收集93例正常人（正常组）和93例巨块型肝癌患者（肝癌组）CT数据,利用IPS软件三维重建,研究正常组与肝癌组肝动脉的差异以分析其变化规律。结果:肝癌组肝固有动脉、肝固有动脉左支、肝固有动脉右支和肝中动脉起始处血管平均直径均比正常组相应部位血管管径增粗,差异有统计学意义（P<0.05）;肝癌组肝固有动脉右支血管分支多于正常组动脉血管分支,差异有统计学意义（P<0.05）;巨块型肝癌位于肝左叶者,与正常组对比有76.9%膈动脉分支包绕/嵌入肝癌肿瘤,可认为其为肝癌供血的新生血管;巨块型肝癌位于肝右叶和肝中部者,新生血管呈球状包绕肝癌。结论:巨块型肝癌肝动脉的变化规律可从血管直径、分支及新生血管位置研究,为临床精准介入治疗提供指导价值。     

乙肝病毒X蛋白突变在肝癌发生中的作用

慢性乙肝病毒（HBV）感染是原发性肝癌（HCC）发生发展的一个主要的危险因素。乙型肝炎病毒X蛋白(HBx)与HCC的形成密切相关，其反式激活功能被认为是HBV与HCC关联的主要因素。HBx的自然突变普遍存在于肝癌患者中，HBx突变在HCC中可能起关键作用。     

原发性肝癌与乙型肝炎肝硬化HBV DNA水平、HBV基因型的比较研究

目的 比较原发性肝癌与乙型肝炎肝硬化患者的血清HBV DNA水平、HBV基因型差别。方法 对210例原发性肝癌（HCC）患者及220例乙型肝炎肝硬化（HBV LC）患者的血清HBVDNA水平及HBV基因型进行分析,比较病毒学和基因型差异。结果 210例HCC患者和220例HBV LC患者HBV DNA检测阳性率分别为84.3％（177/210）、94.5％（ 208/220）;HBV DNA定量为（5.06±1.01） log10拷贝/ml和（5.36±1.13）log10拷贝/ml,HBV LC患者均高于HCC患者（P＜0.01）;HCC组和HBV LC组均以C基因型为主,两组B,C基因型分布无明显差异。结论 HCC患者血清HBV DNA水平低于HBV LC患者。两组HBV基因型分布无明显差异,均以C基因型为多。     

基于HSC的肝纤维化发病及治疗研究进展

肝纤维化主要是由肝星状细胞（HSC）的活化、细胞外基质（ECM）的合成与降解失衡导致ECM的过度增生和沉积所致。HSC的激活和增生是肝纤维化发生、发展的中心环节,抑制HSC的活化是防治肝纤维化形成的关键。抗肝纤维化的治疗措施包括抑制HSC增殖或诱导HSC凋亡,抑制胶原蛋白的产生或促进胶原蛋白的降解、细胞因子的调控以及间质干细胞的灌注等,因而早期肝纤维化的防治研究具有重要意义。     

乙肝病毒X蛋白突变对其反式激活作用的影响

原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上最常见的肿瘤之一，慢性乙肝病毒（HBV）感染是HCC发生发展的一个主要危险因素。乙型肝炎病毒X蛋白（HBx）与HCC的形成密切相关，其特有的反式激活功能被认为足HBV与HCC关联的主要因素。HBV相关的肝癌患者组织和血清中普遍存在HBx蛋白的自然突变，HBx蛋白的突变改变了全长HBx蛋白的反式激活活性，使其在调控细胞生长和增殖方面产生了不同的影响。     

肝脏肿瘤病理学研究展望

肝脏不仅在人体生命活动中具有重要而复杂的功能,也是原发性肿瘤和继发性肿瘤好发的器官,其中原发性肝癌占肝脏全部肿瘤的85％以上,包括原发性肝细胞癌（HCC）和肝内胆管细胞癌（ICC）二大组织学类型。在世界范围内原发性肝癌发病率位居恶性肿瘤的第五位,我国则位居男性第三位。全球每年约有60万人死于肝癌,其中我国占56％,约有34万人因肝癌死亡,为恶性肿瘤的第二死因。随着生物医学技术和理论的发展,肝脏肿瘤特别在肝癌病理学研究方面也取得了长足的进步,然而突破性进展还不多。[第一段]     

肝细胞肝癌中Wnt5a、β-catenin 和 E-cadherin蛋白的表达及临床意义

目的初步探讨Wnt5 a、β-catenin和E-cadherin的表达与肝细胞肝癌（HCC）发生、发展和转移的关系。方法采用免疫组化ABC及EnVision方法,检测30例HCC（包括10例尸检样本）癌旁、癌组织中Wnt5a、β-catenin和E-cadherin的表达,结合Ki-67进行统计学分析。结果对比于癌旁组织,83%（25/30）的HCC癌组织内Wnt5a蛋白低或缺失表达（P〈0.001）,其异常表达还相关于高的肿瘤分期（P=0.010）、高的Ki-67指数（P=0.013）,以及β-catenin（P=0.025）和E-cadherin（P=0.003）的膜下降表达。癌组织中β-catenin膜下降表达相关于E-cadherin的膜下降表达（P=0.047）。80%（24/30）HCC癌组织中E-cadherin膜下降表达,相关于高的肿瘤分期（P=0.048）、高的K i-67指数（P=0.042）和尸检组肿瘤转移的发生（P=0.033）。结论Wnt5a缺失表达是HCC进展中的频发事件,并相关于β-catenin和E-cadherin的异常表达。Wnt5a在HCC中发挥肿瘤抑制基因样的作用,该蛋白极可能是一个有用的HCC预后不良指标。     

CD25标记毛细胆管在鉴别肝细胞肝癌与转移性肝癌中的价值

目的 探讨肝毛细胆管标志物CD25在鉴别诊断肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)与转移性肝癌(metastatic hepatic carcinoma,MHC)中的价值.方法 采用免疫组化SP法检测CD25分子在HCC、MHC和良性肝病肝组织中的表达,并与癌胚抗原(CEA)作对比.结果 免疫组化结果示CD25标记的毛细胆管经DAB显色在良性肝病和肝细胞肝癌标本中均有特异性表达,在转移性肝癌组织中则无表达.此方法显色明显优于CEA.结论 CD25标记人肝毛细胆管能较好的诊断和鉴别诊断肝细胞肝癌和转移性肝癌.     

肝动脉化疗栓塞联合血管内皮抑素治疗肝癌的试验及临床应用研究

目的了解经肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合血管内皮抑素（Endostar）治疗兔VX2肝癌模型和临床原发性肝癌（HCC）患者后,肿瘤微血管密度（MVD）、血管内皮生长因子（VEGF）及CT灌注参数（BF、BV、PS）的变化情况。方法 60例兔VX2肝癌模型均分为三组,单纯TACE治疗组、联合治疗组（TACE联合Endostar）、对照组。40例经病理证实的HCC患者均分为两组,单纯TACE治疗组和联合治疗组（TACE联合Endostar）。分析各组实验动物或病例在治疗前后病理免疫组化（VEGF、MVD）和CT灌注扫描（BF、BV、PS）的改变。结果治疗前,三组兔VX2肝癌模型、两组HCC患者在BF、BV、PS和VEGF、MVD方面差异均无统计学意义。治疗后,联合治疗组（兔VX2肝癌模型、HCC患者）的VEGF、MVD均较单纯TACE组降低,BF、BV、PS均较单纯TACE组升高,差异均存在统计学意义。结论 TACE联合Endostar可以有效抑制兔VX2肝癌模型和临床HCCTACE术后的新生血管的形成,降低肿瘤复发或转移的几率,提高治疗效果。     

库普弗细胞对肝星状细胞活化和增殖的影响

肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段,其形成过程可简单归纳为：致肝病因子损伤肝细胞→库普弗细胞（KC）激活→分泌多种细胞因子（CK）→星状细胞（HSC）激活、增殖、转化为肌样成纤维细胞→产生大量细胞外基质（ECM）→合成大于降解并沉积→肝纤维化形成。已知HSC的激活是肝纤维化发生的中心环节,HSC的激活受多种CK的调控。目前就KC和HSC之间的相互作用还缺乏更深入的认识,尤其关于KC对HSC活化和增殖的影响尚无定论。本文仅就这方面相关文献综述如下。     

GPC-3联合CK-19免疫组化检测在肝细胞癌诊断及鉴别诊断中的应用

目的 研究磷脂酰肌醇蛋白多糖-3（GPC-3）联合细胞角蛋白-19（CK-19）免疫组化检测在肝细胞癌诊断及鉴别诊断中的应用价值。方法 选择2017年1月~2019年1月我院通过肝穿刺或外科手术获取的肝癌标本91例。所有标本按照GPC-3及CK-19检测流程处理,比较肝细胞癌（HCC）、肝内胆管细胞癌（ICC）及肝细胞癌合并肝内胆管细胞癌（CHC）标本中GPC-3及CK-19检测阳性率,及不同分化程度HCC的GPC-3及CK-19阳性率。结果 HCC与CHC中GPC-3阳性率高于ICC,ICC与CHC中CK-19阳性率高于HCC,差异有统计学意义（P＜0.05）;中、低分化的HCC标本中GPC-3、CK-19阳性率高于高分化HCC,差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 在肝细胞癌诊断及鉴别诊断中采取GPC-3联合CK-19免疫组化检测,可有效检出HCC,并可与CHC及ICC进行区分,在早期诊断中也具有一定应用价值。     

肝细胞癌肝外转移对患者生存预后的影响

目的：探讨肝细胞癌（ HCC）肝外转移最常见的部位及对患者生存预后的影响。方法收集经PET/CT检查确诊HCC肝外转移的病例132例,对其HCC转移部位进行回顾性分析,同时行单因素、多因素生存分析。结果 HCC 肝外转移最常见的部位是淋巴结（54.5%,72/132）、骨（24.2%,32/132）和肺（21.2%,28/132）;单因素和多因素生存分析均提示淋巴结转移对患者生存预后有显著影响（P值均〈0.05）,而其他转移部位和生理指标对生存预后均无显著影响（P值均〉0.05）。结论淋巴结转移在HCC肝外转移最常见且可显著影响患者生存预后,及早诊断及治疗淋巴结转移病灶将能改善患者生存质量,延长生存时间。     

跨种属研究Smad3在肝癌组织中的表达及意义

 目的：研究Smad3在人、大鼠、树鼩等不同种属的肝癌、癌旁及正常肝组织中的表达和意义,进一步验证跨种属筛选肝癌关键蛋白研究策略的可行性。方法：采用实时荧光定量PCR和Western blotting技术分别检测人、大鼠和树鼩的肝癌及其相应癌旁组织以及正常肝组织中Smad3 mRNA和蛋白表达水平。结果：Smad3 mRNA在人、大鼠和树鼩的肝癌中表达水平均低于其相应的癌旁组织（均P<0.05）;在大鼠肝癌组织中的表达低于正常肝组织（P<0.05）;在树鼩癌旁组织中的表达高于正常肝组织（P<0.05）;其余各组织间mRNA表达水平的差别无统计学意义（均P>0.05）。Smad3蛋白在人和大鼠的肝癌组织中的表达水平均低于其相应的癌旁组织及正常肝组织（均P<0.05）;在树鼩肝癌组织中的表达水平也低于相应的癌旁组织和正常肝组织,但差别无统计学意义（均P>0.05）;3个种属的癌旁组织与正常肝组织比较,差别无统计学意义（均P>0.05）。结论：Smad3在人、大鼠和树鼩3个种属的肝癌组织中的mRNA和蛋白表达水平均下调,提示该蛋白表达水平的改变可能在肝癌发生发展中起重要作用,有可能成为防治肝癌的靶分子。     

苦参与茯苓对肝纤维化的作用及机制的研究

目的研究苦参、茯苓两种中药抗肝纤维化的作用及其机制。方法以生理盐水作为对照,将苦参和茯苓两种中药用于大鼠肝纤维化模型和大鼠肝星状细胞（HSC）。观察肝组织形态变化;检测血透明质酸酶、Ⅳ型胶原含量;MTT法检测HSC细胞增殖抑制率;免疫组化法检测基质金属蛋白酶-1（MMP-1）、基质金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）、转化生长因子（TGF）β1、血小板衍生生长因子（PDGF）的表达。结果与对照组比较,中药处理组的HSC细胞增殖抑制率升高（P〈0.05）;血清透明质酸、Ⅳ型胶原含量减少（P〈0.05）;肝组织TIMP-1、TGFβ1及PDGF的表达均减少（P〈0.05）。结论两种中药均能减缓大鼠肝纤维化的发生,其机制可能与这些中药能下调TGFβ1及PDGF表达、抑制HSC增殖活化、促进细胞外基质降解、减少肝纤维结缔组织沉积有关。