甘草次酸-苦参碱复合物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的：设计合成甘草次酸–苦参碱复合物,并对其体外抗肿瘤活性进行研究。方法以槐果碱、18α-甘草次酸和18β-甘草次酸为原料,经过加成、氧化、酯化缩合等反应合成目标化合物甘草次酸–苦参碱复合物,并采用MTT法对其进行体外抗肿瘤活性研究。结果设计并合成了目标产物甘草次酸–苦参碱复合物,利用MS和1H-NMR确证了结构;体外活性实验中,甘草次酸–苦参碱复合物的抗肿瘤活性明显高于甘草次酸及苦参碱,并优于对照药美法仑。结论甘草次酸–苦参碱复合物具有良好的抗肿瘤活性,尤其对肝癌细胞生长产生较好的抑制作用,值得进一步进行研究。     

美法仑衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

目的以苦参碱和18α-甘草次酸作为载体对美法仑进行结构拼合,并对其体内外抗肿瘤活性进行研究。方法以槐果碱和美法仑为原料,经过加成、酰化反应合成了美法仑衍生物2;以18α-甘草次酸和美法仑为原料,经酯化和酰化反应合成了美法仑衍生物5,目标化合物的结构经元素分析、MS、1H-NMR确证,并采用MTT法对其进行体外抗肿瘤活性研究,对体外活性较为显著的化合物2进行小鼠体内试验。结果目标化合物2和5的合成总收率分别为21.3%、18.1%。目标化合物2的体外抗肿瘤活性明显高于化合物5、18α-甘草次酸、苦参碱和美法仑。体内活性试验中,目标化合物2给药剂量为6、9μmol/kg时对Hep A肿瘤的抑瘤率分别为52.00%、62.12%,而6μmol/kg美法仑的抑制率为39.93%,化合物2的抑瘤效果优于美法仑,尤以高剂量效果最为明显。结论化合物2表现出体外、体内较高的抗肿瘤活性,值得进一步研究。     

新型酯类苦参碱衍生物的合成与体外抗肿瘤活性

目的:合成苦参碱衍生物并研究其体外抗肿瘤活性。方法:以槐果碱为原料,设计合成了12个酯类衍生物,采用MTT法测试所合成化合物的体外抗肿瘤活性。结果:目标化合物结构经元素分析、1H-NMR和MS确证。体外抗肿瘤结果显示,化合物3 l的活性优于参照药物美法仑,3 f～k的活性弱于美法仑但优于苦参碱,3a～e没有生物活性。结论:苯环和氮芥基团的引入可使苦参碱抗肿瘤活性增强。     

甘草次酸C3、C30衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的设计并合成甘草次酸C3、C30衍生物,并对其体外抗肿瘤活性进行研究。方法以甘草次酸为先导化合物,对其C3位羟基、C30位羧基进行结构修饰,并采用SRB法对目标化合物进行体外抗肿瘤活性研究。结果设计合成了12个新型甘草次酸衍生物,并利用MS、1H-NMR及元素分析确证了结构;体外实验中,目标化合物对MCF-7和A549肿瘤细胞的抑制活性均明显强于甘草次酸,其中化合物GA-I1、GA-I2和GA-II1对MCF-7和A549两种细胞表现出很好的抑制活性,明显高于对照药吉非替尼。结论甘草次酸衍生物具有良好的抗肿瘤活性,值得进一步研究。     

18α-甘草次酸对游离脂肪酸致HepG2细胞脂毒性的保护作用

目的探讨18α-甘草次酸对游离脂肪酸(FFAs)致HepG2细胞脂毒性的保护作用及经线粒体途径调节的分子机制。方法给予1mmol/LFFAs,油酸(OA)–棕榈酸(PA)(2∶1)建立体外HepG2细胞脂肪变性模型,细胞分为对照组、模型组和18α-甘草次酸低、中、高剂量(10、20、40μmol/L)组,阳性药(凋亡抑制剂Z-VAD-FMK,10μmol/L)组,采用MTT法检测细胞活力,用Hoechst33258染色法观察细胞凋亡;免疫荧光染色法观察Bax蛋白激活情况;Western blotting检测细胞色素C在线粒体和胞浆的分布情况;Caspase-3酶活检测试剂盒测定细胞内Caspase-3活性。结果 18α-甘草次酸能保护FFAs致HepG2细胞活力下降,减少HepG 2细胞脂性凋亡数量;18α-甘草次酸能下调Bax蛋白激活,减少细胞色素C的释放,从而阻止Caspase-3活性的增高,且呈剂量相关性。结论 18α-甘草次酸对FFAs致HepG2细胞的脂毒性中存在保护作用,其作用机制与抑制线粒体凋亡通路有关。     

头孢美法仑的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的设计合成头孢美法仑,并对其进行体外抗肿瘤活性研究。方法以二苯甲酮、美法仑和7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料,经酯化、碘代、偶联、氧化、水解等反应得到目标化合物头孢美法仑,并采用MTT法对其进行体外抗肿瘤活性研究。结果设计并合成了目标产物头孢美法仑,利用MS和1H-NMR确证了结构;体外活性实验中,头孢美法仑在体外基本无毒,酶解后IC50为(101.97±1.705)μmol/L。结论头孢美法仑酶解后能够充分发挥细胞毒作用,而酶解前在体外基本无毒性,为颇具前景的前药,值得进一步研究。     

黄酮衍生物的合成与抗肿瘤活性评价

目的　合成一系列具有抗肿瘤活性的黄酮衍生物。方法　通过Friedel-Crafts 反应和改进后的Baker-Venkataraman\r\n重排反应合成三甲氧基黄酮2 和4，再与水杨酸衍生物6a 和6b 通过酯化反应得到目标化合物7a、7b、8a、8b、9a、9b。采用MTT\r\n法检测目标化合物对人源性胃癌细胞MGC-803、鼠源性胃癌细胞MFC、肝癌细胞HepG-2 和乳腺癌细胞MCF-7 的体外抗增\r\n殖活性。流式细胞仪检测化合物7b 作用于MFC 细胞24 h 后的凋亡情况。结果　目标化合物经1H NMR，ESI-MS 确证。化\r\n合物7b 对肿瘤细胞生长的抑制作用最强，优于其黄酮母体2 和5- 氟尿嘧啶，并对人正常肝细胞L-02 的毒性较低。化合物7b\r\n对MFC 细胞表现出显著的生长抑制作用，IC50 为（13.73±2.04）μM。凋亡实验结果进一步证明化合物7b 对MFC 细胞凋亡的\r\n诱导呈浓度依赖性。结论　化合物7b 有望成为新型高效低毒抗肿瘤的候选药物，需进一步探究其抗肿瘤活性及其作用机制。     

N1-(芳)烷酰氧亚甲基-5-氟尿嘧啶的合成及其初步抗肿瘤活性的研究

目的　合成抗肿瘤活性高 ,毒性小的N1- (芳 )烷酰氧亚甲基取代的 5 -氟尿嘧啶衍生物。方法　以 5 -氟尿嘧啶为原料 ,经与甲醛加成反应后 ,和二酸单苄酯反应即得目标物 3a、3b、3c ,并采用MTT法及SRB法评价目标物 3的抗肿瘤活性。结果　合成了 3个目标物 3a、3b、3c ,其结构经1HNMR、IR和MS确证。结论　体外抗肿瘤活性筛选结果显示 3b和 3c有较强的抗肿瘤活性。     

18β-甘草次酸类衍生物的合成及抑制白血病细胞生长 和诱导细胞凋亡活性研究

目的 对18β-甘草次酸2位、3位、11位和29位进行结构修饰,增强其抑制白血病细胞生长和诱导细胞凋亡活性。方法 以18β-甘草次酸为起始原料,经氧化、酯化、缩合、脱氢等反应得到目标化合物;以台盼蓝排斥试验和AO-EB双荧光染色法检测目标化合物对HL-60细胞的生长抑制活性及诱导细胞凋亡活性。 结果与结论 合成14个18β-甘草次酸类化合物,其结构经核磁共振氢谱、红外光谱及质谱确证。体外活性测定结果表明合成的化合物表现出不同程度的细胞生长抑制活性,其中A环结构改造后的化合物VII和IX活性较强,且呈现时间和剂量依赖性。     

白杨素衍生物的合成及其抗癌活性研究

目的　合成一系列白杨素衍生物并研究其体外抗肿瘤活性。方法　以白杨素为起始原料,通过醚化反应引入5- 溴水杨酸酯,合成6 个白杨素衍生物。然后采用MTT 法检测白杨素衍生物对人胃癌MGC-803 细胞、人肝癌HepG2 细胞的体外抗肿瘤活性。结果　化合物3a、3b、4b 抑制HepG2 的IC50 值高于白杨素,化合物2a、2b、4a 抑制HepG2 的IC50 值低于白杨素,其中化合物2a、4a 的IC50 值低于阳性对照药5- 氟尿嘧啶。化合物3a 抑制MGC-803 细胞的IC50 值低于白杨素和阳性对照药5- 氟尿嘧啶。结论　合成的白杨素衍生物均经过1H NMR,MS 确证。目标化合物2a 对HepG2 细胞具有较强抑制作用,化合物3a 对MGC-803 细胞具有较好的抑制作用,抑制作用均较阳性对照药物5- 氟尿嘧啶强。     

3-氧代齐墩果酸氨基酸偶联物的合成、水溶性的测定及抗肿瘤活性研究

目的设计合成3-氧代齐墩果酸氨基酸偶联物，并测试其水溶性和体外抗肿瘤活性。方法利用HPLC法测定具有代表性结构的偶联物的水溶性，并采用MTT法测试这些偶联物对KB和KB／V两种癌细胞的抑制活性。结果共合成9个新化合物，其结构经核磁共振氢谱和质谱确证。结论被测试的6个偶联物的水溶性与3-氧代齐墩果酸相比有不同程度的改善，水溶性大小顺序是5e〉5g〉5c〉5d〉5a〉5b和3-氧代齐墩果酸。初步体外抗肿瘤活性结果表明，水溶性较高的偶联物（5e，5g，se）仍保持抗肿瘤活性。     

α-硫辛酸衍生物的合成及其抗癌活性研究

目的设计合成α-硫辛酸衍生物,并测定其体外对肿瘤细胞的抑制活性。方法首先,以邻硝基氟苯为起始原料,经亲电取代和氧化反应合成抗肿瘤药替拉扎明,同时以色氨酸为起始物合成L-色氨酸甲酯盐酸盐;然后将替拉扎明和色氨酸甲酯盐酸盐分别与外消旋的或光学纯的硫辛酸进行酰胺缩合制得目标化合物。采用MTT法考察目标化合物对肿瘤细胞株ES-2、K562、PC-3、MDA-MB-231和A549的体外抑瘤活性。结果与结论合成了4个未见文献报道的新硫辛酸衍生物,其结构经1H-NMR、MS谱确证。目标化合物对实验的肿瘤细胞均具有一定的抑制活性,其中,化合物Ⅱ的活性最好,其IC50值在10μmol·L-1以内。     

柠檬烯类似物的合成及其体外抗癌活性

目的 设计并合成柠檬烯类似物,并对其体外抗癌活性进行初步的评价.方法 以l-香芹酮为起始原料,通过氯代、亲核取代、选择性还原制备目标化合物;以MTT法测试目标化合物对人前列腺癌细胞LNCaP的增殖抑制活性.结果与结论 所合成的14个新化合物经1H-NMR和MS确证结构.初步药理实验结果表明12个目标化合物的抗癌活性比d-柠檬烯和l-香芹酮更强.     

卟啉介导抗癌药物的合成及其活性研究

目的设计合成新型替加氟卟啉化合物及其金属络合物，并评价其抗肿瘤活性。方法根据卟啉对肿瘤组织的选择性滞留作用，设计了3个卟啉替加氟化合物及3个金属络合物，并以吡咯和取代苯甲醛为原料经4步反应以满意的收率得到目标化合物。采用MTT法，以替加氟为阳性对照药，评价目标化合物对人结肠癌Lovo细胞株和人肝癌SMCC-7721细胞株的抗肿瘤活性；同时通过裸鼠体内抗肿瘤实验进一步评价金属络合物4b的体内抗肿瘤活性。结果合成了6个未见文献报道的新化合物，其结构经IR、UV-vis、1^H-NMR、MS及元素分析确证；体外活性实验表明，3个卟啉替加氟化合物表现出与替加氟相似的抗肿瘤活性，而3个金属络合物的抗肿瘤活性却是替加氟的两倍；金属络合物4b的体内肿瘤抑制率达70．4％。结论通过金属卟啉结构单元的引入可明显提高替加氟的抗肿瘤活性。     

葡萄糖苯丙苷类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的设计合成葡萄糖苯丙苷衍生物，并寻求具有抗肿瘤活性的新化合物。方法四乙酰基溴代葡萄糖与醇经过成苷、脱保护、与苯甲醛缩合3步反应得到目标化合物。以A431（人表皮鳞癌细胞）、A549（人肺腺癌细胞）、7721（人肝癌细胞）3种肿瘤细胞为测试细胞株，采用M1vr法评价了目标化合物的抗肿瘤活性。结果与结论合成了19个糖苷衍生物，其结构均经。H—NMR确证。体外抗肿瘤活性实验表明，4，6-O-亚苄基β－D－吡喃葡萄糖－3－（4－甲氧基苯基）丙苷（1j）显示出较好的抗肿瘤活性。     

取代苯基亚甲基环戊酮衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性

目的 设计并合成一系列取代苯基亚甲基环戊酮衍生物,对它们的体外抗肿瘤活性进行初步筛选并探讨其构效关系。方法 使用化学方法对目标化合物进行合成,采用MTT法测定目标化合物的体外抗肿瘤活性,利用CoMFA法讨论构效关系。结果与结论 合成了23个目标化合物,其中22个未见文献报道,目标化合物的结构经元素分析、¹H-NMR和MS谱确认。体外抗肿瘤活性初筛结果显示,化合物Ⅰa和Ⅰb对Bel-7402、HCT-8、A-549 肿瘤细胞均表现出较高的细胞毒性,化合物Ⅱg对Bel-7402和HCT-8呈现选择性抑制,但对A-549无抑制作用,化合物 Ⅲa~Ⅲf 对3种肿瘤细胞均无明显抑制作用。CoMFA 结果显示,5位芳基胺甲基结构中,胺基的对位含有空间位阻较小和吸电子基团时将有助于提高化合物的活性,而胺基的邻位和间位连有空间位阻较大和供电子基团将会增强化合物的活性。     

一组新的N-羟基肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成和初步活性研究

目的设计合成了一组新的N-羟基肉桂酰胺类衍生物并测定其对组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的抑制活性。方法以阿魏酸为原料，经酯化、Williamson反应、皂化、缩合4步反应合成了一组新的N-羟基肉桂酰胺类衍生物；用组蛋白去乙酰化酶活性检测试剂盒测定该组化合物体外抑酶活性。结果与结论合成了11个未见文献报道的N一羟基肉桂酰胺类衍生物，其结构经过。H-NMR、MS、和IR确认。其中化合物5a、5b、5e和5k的体外抑酶活性较强（IC50=2--15 μmol·L^-1），有可能具有抗肿瘤活性，值得进一步研究。     

积雪草酸C2、C3、C23、C28衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的设计并合成积雪草酸C2、C3、C23、C28衍生物,并对其体外抗肿瘤活性进行研究。方法以天然产物积雪草酸为先导化合物,对C2、C3、C23位羟基及C28位羧基进行结构改造,并采用SRB法对目标化合物进行初步的体外抗肿瘤活性研究。结果设计并合成了目标化合物,利用MS及1H-NMR确证了结构;体外实验中,积雪草酸衍生物的抗肿瘤活性明显高于积雪草酸,并优于对照药吉非替尼。结论积雪草酸衍生物具有良好的抗肿瘤活性,值得进一步研究。     

2-(芳基哌嗪)乙酰氨基-5-取代-苯并噻唑衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的合成新型苯并噻唑衍生物并研究其抗肿瘤活性。方法以3-取代苯胺为原料合成系列2-（芳基哌嗪）乙酰氨基-5-取代-苯并噻唑衍生物,采用MTT法测试了化合物对肿瘤细胞的抑制作用。结果合成了12个新的苯并噻唑衍生物,化合物结构经’H-NMR、ESI-MS和元素分析确证。结论多数目标化合物对5种肿瘤细胞株具抗增殖作用,部分化合物显示出与阳性对照药物5-氟尿嘧啶相当的抗肿瘤活性。