重组人胰岛素注射液临床前生物相似性评价研究

目的 通过Beagle犬长期给药毒性试验及免疫原性试验,评价重组人胰岛素注射液(Insulin R)与原研药(Humulin R)的生物相似性。方法 进行Beagle犬scInsulin R 30 d停药14 d长期给药毒性试验,Insulin R剂量为0.5、1.0、1.5 IU/kg,Humulin R剂量为1.5 IU/kg,检测指标包括一般状况、进食量、体温、心电图、血液学、凝血、血清生化、电解质及尿液等,于给药期结束及停药期结束分两次剖杀动物,测定主要脏器的脏器系数并进行常规病理组织学检查;ELISA法检测Beagle犬血清的免疫原性。结果 Beagle犬重复sc Insulin R 30 d毒性试验中,中、高剂量组部分动物出现食欲降低、食量减少,高剂量1只雄性动物出现流涎、站立不稳、心率加速、抽搐等低血糖症状,中、高剂量组动物心率增加;原研药组与InsulinR高剂量组毒性反应相当;Beagle犬给予Insulin R 30 d未检测到抗药抗体。结论 Beagle犬sc Insulin R 30 d时的最大无毒反应剂量为0.5 IU/kg,相当于临床等效剂量的0.5倍,且未产生抗药抗体,与Humulin R具有较好的临床前生物相似性。     

精蛋白重组人胰岛素注射液生物类似药非临床安全性评价

目的 通过小鼠单次给药毒性试验、Beagle犬重复毒性及免疫原性试验和豚鼠全身主动过敏试验,考察精蛋白重组人胰岛素注射液（Insulin NPH）的毒副反应、毒性靶器官或靶组织,为开展临床试验提供依据。方法 ①小鼠单次给药毒性试验：采用最大给药量法分别sc生理盐水、溶媒和Insulin NPH（2092~2488 IU/kg）,监测给药后小鼠一般状态、体质量、脏器异常。②Beagle犬重复毒性试验：sc溶媒、原研对照药（Humulin NPH,1.5 IU/kg）,低、中和高剂量（0.5、1.0和1.5IU/kg）的Insulin NPH,每天1次,连续30 d,停药恢复14 d;在给药期和恢复期内观察动物的一般体征和注射部位的局部刺激性,进行体质量、肛温、血糖及心电图检查,测定血液学、血清生化、尿液常规等指标,并进行脏器质量及组织病理学检查;免疫原性试验采用间接ELISA法检测不同给药期Beagle犬血清中抗药结合抗体。③豚鼠主动全身过敏试验：分别sc低和高剂量（4和12 IU/kg）的Insulin NPH、生理盐水和溶媒,另设卵清白蛋白为阳性对照,使用以上剂量进行5次致敏试验后,iv 3倍致敏剂量进行激发试验,观察豚鼠过敏症状。结果 小鼠sc 165倍临床常用剂量的Insulin NPH后,未见明显毒性反应;Beagle犬重复毒性试验中1.0 IU/kg是Insulin NPH的无毒反应剂量（NOAEL）,该剂量相当于临床拟用剂量的2倍,免疫原性试验各剂量组均未发现抗药结合抗体;豚鼠主动全身过敏试验中未见明显过敏症状。结论 在本试验条件下未观察到Insulin NPH明显毒性反应。     

重组甘精胰岛素对小鼠神经系统的影响及免疫原性研究

目的研究长效胰岛素重组甘精胰岛素对小鼠神经系统的影响和对犬的免疫原性。方法选取小鼠40只,随机分为重组甘精胰岛素注射液大剂量组、中剂量组、小剂量组和溶剂对照组,每组10只,均皮下注射给药,测定小鼠行为活动、激怒反应、爬竿运动及自主活动的变化。将24只Beagle犬随机分为重组甘精胰岛素注射液大、中、小剂量组及溶剂对照组,每天皮下注射给药1次,连续3个月,观察犬的免疫毒性和免疫原性。结果大、中、小剂量的重组甘精胰岛素注射液皮下注射给药后,小鼠步态活动（每分钟在实验台的活动距离）有明显改变,给药后30min及60min步态活动减少,翻正反射降低,攻击和逃避反应差,自主活动减弱,激怒反应减弱。给药前后犬的淋巴细胞分类百分数、淋巴细胞绝对值比较无统计学意义,未检测到血清抗体;免疫器官脾脏、胸腺、淋巴结病理组织学检查均未见明显异常。结论重组甘精胰岛素对正常小鼠的神经系统有抑制作用,对犬无免疫原性。     

甘精胰岛素的临床评价

甘精胰岛素是由DNA重组技术制备的一种重组人胰岛素类似物,为长效降糖药。甘精胰岛素的作用较为平稳,血浓度无峰值,作用时间持久(可达24h)。因此,每天1次剂量如同生理基础胰岛素。甘精胰岛素的不良反应主要为低血糖,但其夜间低血糖的发生率明显低于其他某些胰岛素制剂。     

两种甘精胰岛素制剂对糖尿病患者疗效及安全性的系统评价

目的:系统评价甘精胰岛素(来得时)和重组甘精胰岛素(长秀霖)治疗糖尿病患者的疗效及安全性,为临床提供循证参考.方法:计算机检索PubMed、The?Cochrane?Library、EMBASE、Web?of?Science、万方数据库、CNKI、CBM、VIP,收集比较来得时与长秀霖治疗糖尿病患者的疗效与安全性的随机...     

甘精胰岛素注射液联合格列美脲片治疗2型糖尿病的临床研究

目的观察甘精胰岛素注射液联合格列美脲片治疗2型糖尿病(T2DM)的临床疗效及安全性。方法将45例初治2型糖尿病患者随机分为对照组22例与试验组23例。对照组予以甘精胰岛素,起始剂量为0.2 U·kg^-1,qd,皮下注射;试验组在对照组治疗的基础上,予以格列美脲每次2~4 mg,qd,口服。2组患者均治疗12周。比较2组患者的血糖达标率和药物不良反应的发生情况。结果治疗后4,8,12周,试验组的血糖达标率分别为91.30%(21例/23例),100.00%(23例/23例)和100.00%(23例/23例),对照组的血糖达标率分别为54.54%(12例/22例),72.72%(16例/22例)和81.81%(18例/22例),差异均有统计学意义(均P<0.05)。试验组发生的药物不良反应以心慌为主,对照组发生的药物不良反应以头晕、心慌、憋气不适和出汗为主。试验组和对照组的总药物不良反应发生率分别为4.35%和31.82%,差异有统计学意义(P<0.05)。结论甘精胰岛素注射液联合格列美脲片治疗初治2型糖尿病的临床疗效确切,可有效地提高血糖达标率,且安全性较高。     

动态血糖监测系统评价重组甘精胰岛素与预混胰岛素的疗效及安全性

目的通过动态血糖监测系统评价重组甘精胰岛素联合口服降糖药物与预混胰岛素两种胰岛素治疗方案的疗效及安全性。方法选取口服降糖药血糖控制不佳的2型糖尿病患者作为研究对象,入选患者随机分为2组,重组甘精胰岛素组（A组）和预混胰岛素组（B组）。A组睡前注射一次重组甘精胰岛素组联合口服降糖药物治疗。B组预混胰岛素2坎／d注射。2组均以空腹血糖为调整剂量的依据和目标直至出院。院外继续该方案治疗共12周。比较2组治疗后平均血糖、空腹血糖、餐后2h血糖、血糖≥10．0mmol／L曲线下面积所占百分比以及治疗后HbAlC的变化。通过比较2组患者睡前血糖、凌晨3点血糖、低血糖发生率及体重指数以评仇两种方法的安全性。结果2组胰岛素治疗方案治疗后平均血糖、空腹血糖、餐后2h血糖、血糖≥10．0mmol／L曲线下面积所占百分比、HbAlC均较治疗前显著下降（P〈0．05）,重组甘精胰岛素组效果显著优于预混胰岛素组而且低血糖发生率较预混胰岛素组显著降低（P〈0．05）。2组治疗后体重指数均无显著改变（P〉0．05）。结论重组甘精胰岛索治疗更接近生理胰岛素分泌模式,其与口服降糖药物联合应用较预混胰岛素治疗更为安全、有效。     

银杏内酯B注射液对Beagle犬的长期毒性研究

目的:研究银杏内酯B注射液的长期毒性,为临床试验提供安全性依据。方法:将Beagle犬分为空白对照及银杏内酯B注射液高、中、低剂量(80、20、5mg·kg-1)组,每组6只,♀♂各半,每天静脉滴注给药,每周连续给药6d,共90d,实验时检查各剂量组犬的体重、食量、体温、心电图、血液学、血液生化学、眼科、骨髓、尿常规、病理组织学等,并进行恢复性观察。结果:给药期间,银杏内酯B注射液高剂量组有1只犬出现1次呕吐症状,高、中剂量组犬凝血时间显著延长;恢复期高剂量组有1只犬出现尿蛋白强阳性;各指标显示未见与药物有关的显著毒性反应。结论:银杏内酯B注射液对Beagle犬的无毒反应剂量为20mg·kg-1。     

甘精胰岛素注射液联合格列美脲片治疗2型糖尿病的效果及安全性

目的评价甘精胰岛素与格列美脲片联合应用于2型糖尿病患者的效果和安全性。方法选择60例口服降糖药血糖控制不理想的2型糖尿病患者,随机分为实验组和对照组,30例患者单纯使用甘精胰岛素治疗组(对照组),另外30例患者甘精胰岛素治疗基础上加用格列美脲治疗(实验组)。根据空腹血糖水平调整胰岛素用量,治疗时间为12周。观察以上两组患者血糖达标情况及低血糖发生率、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)等指标的变化情况。结果在研究结束时,所有受试者的HbA1c水平<7.0%,且空腹血糖、餐后2h血糖、HbA1c均低于治疗前(P<0.05),实验组降糖效果优于对照组(P<0.01),实验组低血糖发生率显著低于对照组(P<0.05),实验组胰岛素抵抗指数明显低于对照组(P<0.05)。实验组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。结论在使用甘精胰岛素基础上联合应用格列美脲片可有效控制2型糖尿病患者血糖水平,且低血糖及不良反应发生率低,对于2型糖尿病患者是一种安全、有效的治疗方案,具有临床推广价值。     

瑞格列奈联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病的临床疗效及安全性观察

目的探讨瑞格列奈联合甘精胰岛素治疗2型糖尿病(T2DM)的临床疗效及安全性。方法选取T2DM患者96例,随机分为观察组和对照组,各48例。对照组单纯给予甘精胰岛素治疗,观察组在对照组的用药基础上给予瑞格列奈口服治疗。对比两组干预前后FPG、2 hBG及HbA1c等指标变化。观察两组血糖变化情况、血糖达标时间以及胰岛素用量,并统计两组用药期间不良反应发生率。结果干预后,两组FPG、2 hBG、HbA1c较治疗前均有所好转,且观察组各指标下降幅度均优于对照组(P<0.05);观察组平均血糖绝对差及日内平均血糖搏动幅度、胰岛素日用量均低于对照组(P<0.05);但两组患者血糖达标时间比较差异无统计学意义(P>0.05);观察组低血糖发生率明显低于对照组,但两组恶心、呕吐、头晕及其他不良反应相比差异无统计学意义(P>0.05)。结论瑞格列奈联合甘精胰岛素治疗T2DM可有效降低血糖水平,并且血糖控制稳定,避免低血糖的发生,其疗效及安全性可观,值得作为2型糖尿病的主要药物。     

聚乙二醇化重组人胰岛素注射液Beagle犬毒动学研究

目的 研究毒性剂量暴露下聚乙二醇化重组人胰岛素注射液（PEG-Det）的毒动学（TK）,以评价系统暴露与剂量、时间及毒性结果之间的关系,通过重复给药分析药物在体内是否存在蓄积及代谢方式是否改变等特性。方法 32只健康Beagle犬随机分为4组,每组8只,雌雄各半,分别sc低、中、高剂量（37.5、75.0、150.0 μg/kg）PEG-Det及溶媒,每周给药2次,重复给药9个月。分别于首次（d1）、中期（d89）和末期（d260）给药后采用放射免疫分析（RIA）法检测不同时间血药浓度,采用罗氏血糖仪同步测定动物血糖水平。试验数据采用DAS 3.0药动程序拟合分析并计算TK参数。结果 各剂量组动物sc给药后,随血药浓度升高伴随血糖降低,且与给药剂量呈正相关;随给药频率增加,血糖降低幅度减小;单次和多次给药后,PEG-Det的C_max和AUC与剂量均呈正相关;随给药频率增加,各剂量组的C_max和AUC_ss降低,且给药末期（9个月）的蓄积指数（R_Cmax和R_AUC）均小于1;各剂量组在给药不同阶段的消除半衰期t_1/2z为20~30 h;达峰时间T_max和清除率CL_z/F均在一定范围内波动,不与剂量相关。结论 Beagle犬重复sc给予PEG-Det 37.5、75.0、150.0 μg/kg,随给药剂量增加,药物暴露量增大;经多次给药后,血浆中胰岛素浓度趋于平稳,体内无药物蓄积;且血糖降低幅度减少,在维持有效浓度和药效的基础上,降低了由低血糖带来的安全性风险。     

基础胰岛素治疗药物地特胰岛素与甘精胰岛素疗效及安全性比较

目的:比较基础胰岛素治疗药物地特胰岛素及甘精胰岛素的疗效及不良反应,为临床合理用药提供参考。方法:通过检索,对已发表的文献进行综述。结果:对于有效降低HbA1c或空腹血糖水平,地特胰岛素与甘精胰岛素作用相似;低血糖及体重增加不良反应的发生风险,地特胰岛素低于甘精胰岛素;药物经济学评估,甘精胰岛素成本低于地特胰岛素。结论:地特胰岛素与甘精胰岛素作为基础胰岛素治疗药物,疗效确切,应根据患者实际需求进行选择。     

甘精胰岛素联合门冬胰岛素治疗2型糖尿病的临床评价

目的 评价甘精胰岛素联合门冬胰岛素治疗对2型糖尿病患者的血糖控制效果。方法 选取上海市长宁区天山中医医院内分泌科2013年1月-2016年1月治疗的2型糖尿病患者150例,随机分为两组（n=75）。其中对照组75例采用精蛋白生物合成人胰岛素注射液联合三餐门冬胰岛素治疗;试验组75例采用甘精胰岛素联合三餐门冬胰岛素治疗,均用药6个月。比较两组治疗前后空腹血糖、餐后2 h血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平、两组生存质量和不良反应情况。结果 治疗6个月时,对照组和试验组患者的空腹血糖、餐后2 h血糖和HbA1c水平均较同组治疗前降低（P<0.05）,且试验组的空腹血糖和HbA1c水平均低于对照组的（P<0.05）,试验组生存质量明显优于对照组（P<0.05）;治疗3个月时,试验组的HbA1c水平低于对照组的,差异均有统计学意义（P<0.05）。试验组轻微低血糖、夜间低血糖和心脑血管发生率明显低于对照组（P<0.05）。结论 甘精胰岛素联合门冬胰岛素治疗对2型糖尿病患者的血糖控制效果显著,可长时间将血糖稳定在正常水平,患者不良反应发生率低、生存质量高。     

Insulin glargine: the first clinically useful extended-action insulin analogue

Insulin glargine is a new extended-action insulin analogue, created by recombinant DNA modification of human insulin. Extension of the C-terminal of the B-chain with two arginine residues and the substitution of glycine for asparagine at position A-21 increases the isoelectric point, resulting in precipitation of the insulin at the injection site and a protracted absorption. Pharmacodynamic studies have demonstrated a prolonged metabolic profile without a pronounced peak and with a duration of action of 20 - 30 h. In clinical studies in people with Type 1 and Type 2 diabetes, insulin glargine has demonstrated improved pre-breakfast blood glucose control and a reduction in the frequency of hypoglycaemia, especially nocturnal hypoglycaemia, in comparison with neutral protamine hagedorn (NPH) insulin. In addition, 24 h glycaemic control in Type 2 diabetes and treatment satisfaction may also be improved. However, whilst appearing achievable, insulin glargine has not yet demonstrated the ability to improve HbA_1c, though this may relate to inexperience in the use of the new compound. In order to fully exploit its metabolic advantages, it appears vital that the dose of insulin glargine should be titrated to achieve aggressive pre-breakfast blood glucose targets beyond those achievable with NPH in the absence of nocturnal hypoglycaemia. Insulin glargine appears to be a promising new addition to the insulin family and with increased experience in its use, especially in combination with rapid-acting insulin analogues, its full benefits may be realised. The use of insulin glargine with a rapid-acting insulin analogue brings us the closest we have ever been to providing the physiological insulin replacement that has long been awaited.     

首批甘精胰岛素国家对照品的研制

目的：建立甘精胰岛素国家对照品。方法：用质谱测定分子量、HPLC法肽图鉴别及测定纯度。结果：以氮含量、纯度扣除法以及外标法结果综合考虑，最终确定首批甘精胰岛素国家对照品的含量为93．7％。即每1mg含甘精胰岛素0．937mg。结论：建立的甘精胰岛素国家对照品可用于国内同类药物的研究和检定以及该进口药品的质控。     

Preclinical safety evaluation of rAd5-hTERTC27 by intravenous injection

The safety of rAd5-hTERTC27, a replication defective adenovirus vector carrying hTERTC27 for possible use against hepatocellular carcinoma (HCC) was assessed. In single-dose evaluations, intravenous dose levels of up to 2 × 10¹¹ VP/kg in rats and 9 × 10¹⁰ VP/kg in monkeys were well tolerated with no abnormal changes in general signs, body weight and food consumption, and no significant differences in biochemical parameters, urinalysis, ECG, and systemic necropsy observations between the rAd5 groups and solvent control group except that slight hematological change was observed. No hemolytic effect using rabbit blood, local perivasculitis following intravenous injection in rabbits or systemic anaphylaxis in guinea pigs following intravenous dosing was seen. No effects on the central nervous system of mice occurred following intravenous dosing with the exception of an increase in sleep duration at the dose of 1.2 × 10¹¹ VP/kg (p < 0.05) but not at lower doses of 2 × 10¹⁰ and 6 × 10¹⁰ VP/kg in the hypnotic synergism test. These results demonstrate that administration of rAd5-hTERTC27 was well tolerated in an initial set of safety studies as part of an evaluation to allow human trials for the treatment of HCC.     

重组甘精胰岛素治疗2型糖尿病的有效性与安全性分析

目的探讨重组甘精胰岛素治疗2型糖尿病的有效性与安全性。方法选择本院治疗的2型糖尿病患者110例,随机分为治疗组和对照组各55例。所有患者均于入院内给予糖尿病相关知识的讲解,并于每日早餐前口服5mg格列吡嗪缓释片治疗。在此基础上,治疗组患者给予重组甘精胰岛素皮下注射治疗,对照组患者每日睡前皮下注射NPH1次。比较两组患者的血糖以及不良反应情况。结果两组患者治疗后餐前血糖、餐后2h血糖以及凌晨3：00血糖均较治疗前有明显的改善（P〈0.05）,而治疗后治疗组患者的餐前血糖、餐后2h血糖以及凌晨3：00血糖均明显优于对照组患者（P〈0.05）。治疗组患者的血糖达标天数明显短于对照组患者（P〈0.05）,低血糖发生次数明显少于对照组患者（P〈0.05）。两组患者治疗12周后,血、尿常规,肝肾功能检查、血脂检查以及心电图检查均无明显变化。结论重组甘精胰岛素治疗2型糖尿病具有疗效确切,不良反应少的特点,值得临床推广使用。