阿尔茨海默病与糖原合酶激酶3

目的:阿尔茨海默病具有神经原纤维缠结和tau蛋白的异常过度磷酸化两大病理特征,可导致神经细胞骨架异常并与神经元死亡有关。近来的一些理论提出了糖原合酶激酶3参与上述两大病理特征的形成,从而在阿尔茨海默病发病中具有重要作用的相关假设。资料来源:应用网络Medline检索1986/2002关于阿尔茨海默病的相关文献,检索词:阿尔茨海默病(Alzheimerdisease),糖原合酶激酶3(glycogensynthasekinase-3),tau蛋白。资料选择:选择关于糖原合酶激酶3与阿尔茨海默病发病关系的相关文献,以非随机研究原著和没有对照组的研究为纳入标准,未排除非盲法研究,排除重复性文献和综述性文献。资料提炼:在66篇文献中,内容呈不同程度重复的有13篇,给予删除;对53篇文献进行分类整理分析,其中33篇选用为参考文献。资料综合:糖原合酶激酶3β能在大多数阿尔茨海默病相关位点磷酸化tau蛋白,本身的活性又同时受到蛋白激酶与蛋白磷酸酯酶的双重调节;糖原合酶激酶3β在引起tau蛋白异常过度磷酸化的同时,在细胞水平还引起神经元的凋亡;整体实验也显示糖原合酶激酶3β可能导致轴突转运障碍。结论:糖原合酶激酶3β不但直接导致tau蛋白的异常过度磷酸化,使组织内出现类似于阿尔茨海默病患者脑内神经原纤维缠结样细胞,同时又在细胞凋亡中发挥     

蛋白质O位N-乙酰葡萄糖胺糖基化与阿尔茨海默病

目的：阿尔茨海默病的两大病理特征是老年斑与神经原纤维缠结，这两种病变可导致渐进的神经元变性并与神经元死亡有关，神经原纤维缠结主要是由过度磷酸化的tau蛋白所组成：近来的一些理论提出O位N-乙酰葡萄糖胺（O-linked N-acetylglucosamine,O-GlcNAc）糖基化参与调节tau蛋白的磷酸化过程，从而产生了在阿尔茨海默病发病机制中可能起到重要作用的相关假设资料来源：应用计箕机检索1987／2003关于阿尔茨海默病的相关英文文献，检索词“Alzheimer’s disease、tan，O-GocNAc,hyperphosphorylation,NFT＂ 资料选择：选择关于O-GlcNAc糖基化与阿尔茨海默病发病关系的相关文献，以非随机研究原著和没有对照组的研究为纳入标准，未排除非盲法研究，排除重复性文献． 资料提炼：在78篇文献中，内容不同程度重复的有14篇，给予删除；对64篇文献进行分类整理分析，其中42篇选用为参考文献。 资料综合：O-GlcNAc广泛分布于各种不同的有机体中，是一种蛋白质翻译后修饰，具有很高的动力学特性，其活性同时受到多肽N-乙酰氨基葡萄糖转移酶和β-D-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶的双重调节，O-GlcNAc糖基化可修饰神经细胞骨架蛋白如tau蛋白的多个位点，与磷酸化竞争性的修饰相同的丝氨酸和／或苏氨酸残基，与磷酸化成负相关性。 结论：在阿尔茨海默病患者脑内tau蛋白发生过度磷酸化并形成神经原纤维缠结，导致大量神经元功能障碍。而O-GlcNAc糖基化可修饰多种微管相关蛋白，并在lau蛋白的多个位点上与磷酸化相互竞争，对磷酸化具有反向作用。O-GlcNAc糖基化水平的降低可允许tau蛋白磷酸化水平的升高。因此，在神经退行性疾病如阿尔茨海默病的发病机制中，O-GlcNAc糖基化的调节作用可能发挥了重要作用。     

蛋白质O位N-乙酰葡萄糖胺糖基化与阿尔茨海默病

目的:阿尔茨海默病的两大病理特征是老年斑与神经原纤维缠结,这两种病变可导致渐进的神经元变性并与神经元死亡有关。神经原纤维缠结主要是由过度磷酸化的tau蛋白所组成。近来的一些理论提出O位N-乙酰葡萄糖胺(O-linkedN-acetylglucosamine,O-GlcNAc)糖基化参与调节tau蛋白的磷酸化过程,从而产生了在阿尔茨海默病发病机制中可能起到重要作用的相关假设。资料来源:应用计算机检索1987/2003关于阿尔茨海默病的相关英文文献,检索词“Alzheimer’sdisease,tau,O-GlcNAc,hyperphosphorylation,NFT”。资料选择:选择关于O-GlcNAc糖基化与阿尔茨海默病发病关系的相关文献,以非随机研究原著和没有对照组的研究为纳入标准,未排除非盲法研究,排除重复性文献。资料提炼:在78篇文献中,内容不同程度重复的有14篇,给予删除;对64篇文献进行分类整理分析,其中42篇选用为参考文献。资料综合:O-GlcNAc广泛分布于各种不同的有机体中,是一种蛋白质翻译后修饰,具有很高的动力学特性,其活性同时受到多肽N-乙酰氨基葡萄糖转移酶和β-D-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶的双重调节。O-Glc-NAc糖基化可修饰神经细胞骨架蛋白如tau蛋白的多个位点,与磷酸化竞争性的修饰相同的丝氨酸和/或苏氨酸残基,与磷酸化成负相关性。结论:在阿尔茨海默病患者脑内tau蛋白发生过度磷酸化并形成神经原纤维缠结,导致大量神经元功能障碍。而O-GlcNAc糖基化可修饰多种微管相关蛋白,并在tau蛋白的多个位点上与磷酸化相互竞争,对磷酸化具有反向作用。O-GlcNAc糖基化水平的降低可允许tau蛋白磷酸化水平的升高。因此,在神经退行性疾病如阿尔茨海默病的发病机制中,O-GlcNAc糖基化的调节作用可能发挥了重要作用。     

tau 蛋白与阿尔茨海默病的研究进展

阿尔茨海默病(AD)的主要病理变化之一是神经元内出现以磷酸化tau 蛋白为主要成分的神经原纤维缠结。以往研究主要集中在老年斑及Aβ层面,近年来的研究表明,tau 蛋白与AD的发生发展有着密切联系,tau 蛋白异常磷酸化已成为目前的研究点。本文从蛋白激酶及磷酸酶角度对tau蛋白磷酸化与AD之间的关系进行综述。     

糖原合成酶激酶3在阿尔茨海默病中的作用

糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)作为体内主要的蛋白激酶之一,广泛地参与了生长发育、凋亡衰老和肿瘤形成等重大生命过程。GSK-3β-Ser9和GSK-3α-Ser21位点的磷酸化修饰是机体对GSK-3活性调控的关键过程,GSK-3参与了tau蛋白过度磷酸化修饰、β淀粉样蛋白异常聚集和神经元凋亡等过程,因此对GSK-3活性调控的研究是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发病机制和相关治疗研究中的焦点问题之一。     

截断型载脂蛋白E4对培养神经元细胞中神经细丝磷酸化的影响

背景：神经细丝的磷酸化程度与阿尔茨海默病的发生密切相关，载脂蛋白E4是阿尔茨海默病公认的易患因子，但载脂蛋白E4对神经元细胞内神经细丝磷酸化的影响及机制尚不十分清楚。研究显示在阿尔茨海默病患者脑组织和体外培养的神经元细胞中，载脂蛋白E4蛋白C末端的272～299位氨基酸残基可被水解截去，产生truncated-apoE4片段，且与阿尔茨海默病的特征性病理改变神经纤维缠结中的磷酸化神经细丝相互作用。 目的：在细胞水平观察truncated-ApoE4过度表达对培养的神经元中神经细丝磷酸化的影响。 设计：非随机对照实验观察。 单位：华中科技大学同济医学院基础医学院生物化学与分子生物学系。 材料：实验于2005／12在华中科技大学同济医学院生物化学与分子生物学实验室完成。小鼠成神经瘤贴壁生长细胞株N2a由许华熙博士提供。 方法：构建pEGFP-T-apoE4真核表达重组体，采用脂质体介导的方法分别将pEGFP-c3、pEGFP-apoE4和pEGFP-T-apoE4瞬时转染小鼠成神经瘤细胞株（N2a），24～48h后，免疫印迹技术检测神经细丝的磷酸化状态，测定糖原合酶激酶3、细胞周期依赖性蛋白激酶5（CDK5）的活性。 主要观察指标：神经细丝的磷酸化程度及糖原合酶激酶3、细胞周期依赖性蛋白激酶5的酶活性。 结果：转染组细胞内磷酸化神经细丝含量显著增多，糖原合酶激酶3酶活性显著增加，以pEGFP-T-apoE4转染组最为显著（P〈0．05），细胞周期依赖性蛋白激酶5酶活性与对照组相比差异无显著性意义（P〉0.05）。结论：Truncated-ApoE4过度表达可通过激活糖原合酶激酶3而非细胞周期依赖性蛋白激酶5引起成神经瘤细胞株（N2a）细胞中神经细丝过度磷酸化，提示truncated-ApoE4可能参与了阿尔茨海默病的病理过程。     

快速老化小鼠SAMP8 在阿尔茨海默病研究中的应用

阿尔茨海默病以进行性认知功能障碍、记忆能力下降为主要特征。脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)异常沉积、神经原纤维缠结、胆碱能神经元功能减退、突触和树突棘缺失等为阿尔茨海默病特征性病理改变。快速老化小鼠SAMP8 在早期即出现学习记忆功能障碍、Aβ异常沉积、tau 蛋白磷酸化、神经递质改变、突触结构和功能障碍、生理节律紊乱,以及基因表达等多方面的特征性改变,与人类阿尔茨海默病病理改变较为一致,可以作为较理想的动物模型,用于阿尔茨海默病防治药物的研究。     

截断型载脂蛋白E4对培养神经元细胞中神经细丝磷酸化的影响

背景:神经细丝的磷酸化程度与阿尔茨海默病的发生密切相关,载脂蛋白E4是阿尔茨海默病公认的易患因子,但载脂蛋白E4对神经元细胞内神经细丝磷酸化的影响及机制尚不十分清楚。研究显示在阿尔茨海默病患者脑组织和体外培养的神经元细胞中,载脂蛋白E4蛋白C末端的272～299位氨基酸残基可被水解截去,产生truncated-apoE4片段,且与阿尔茨海默病的特征性病理改变神经纤维缠结中的磷酸化神经细丝相互作用。目的:在细胞水平观察truncated-ApoE4过度表达对培养的神经元中神经细丝磷酸化的影响。设计:非随机对照实验观察。单位:华中科技大学同济医学院基础医学院生物化学与分子生物学系。材料:实验于2005/12在华中科技大学同济医学院生物化学与分子生物学实验室完成。小鼠成神经瘤贴壁生长细胞株N2a由许华熙博士提供。方法:构建pEGFP-T-apoE4真核表达重组体,采用脂质体介导的方法分别将pEGFP-c3、pEGFP-apoE4和pEGFP鄄T-apoE4瞬时转染小鼠成神经瘤细胞株(N2a),24～48h后,免疫印迹技术检测神经细丝的磷酸化状态,测定糖原合酶激酶3、细胞周期依赖性蛋白激酶5(CDK5)的活性。主要观察指标:神经细丝的磷酸化程度及糖原合酶激酶3、细胞周期依赖性蛋白激酶5的酶活性。结果:转染组细胞内磷酸化神经细丝含量显著增多,糖原合酶激酶3酶活性显著增加,以pEGFP-T-apoE4转染组最为显著(P<0.05),细胞周期依赖性蛋白激酶5酶活性与对照组相比差异无显著性意义(P>0.05)。结论押Truncated鄄ApoE4过度表达可通过激活糖原合酶激酶3而非细胞周期依赖性蛋白激酶5引起成神经瘤细胞株(N2a)细胞中神经细丝过度磷酸化,提示truncated鄄ApoE4可能参与了阿尔茨海默病的病理过程。     

慢性脑缺血导致tau蛋白发生超磷酸化及可能的机制

目的 研究大鼠慢性脑缺血过程中tau蛋白的磷酸化以及糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）和蛋白磷酸酶2A（PP2A）的活性的变化.方法 构建了大鼠三动脉结扎慢性脑缺血模型,通过免疫印迹的手段观察tau蛋白的磷酸化、GSK-3β和PP2A的活性,利用Morris水迷宫实验检测动物的学习与记忆能力,用组织学手段观察了大鼠海马神经元存活状况,同时研究了GSK-3β的抑制剂氯化锂对上述指标的影响.结果 慢性脑缺血过程中,tau蛋白发生超磷酸化,GSK-3β的活性稍微降低,PP2A的活性大幅降低,动物学习与记忆能力显著下降,存活的海马神经元的数量大量减少.氯化锂能进一步抑制慢性脑缺血过程中GSK-3β的活性,增强PP2A的活性,降低tau蛋白的磷酸化,改善动物的学习与记忆能力,使海马神经元的数量显著增加.结论 慢性脑缺血导致tau蛋白发生超磷酸化,GSK-3β和PP2A可能在其中起重要作用.超磷酸化的tau蛋白是慢性脑缺血导致脑损伤的一个重要因素.     

钙蛋白酶参与tau蛋白过度磷酸化和截断的机制研究进展

阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病之一,临床表现为认知和记忆功能障碍。钙蛋白酶(calpain)在细胞中广泛地被激活,钙蛋白酶的紊乱会引起AD病理学中tau蛋白过度磷酸化和tau蛋白的异常剪切。钙蛋白酶通过影响糖原合成酶激酶3和蛋白磷酸酶2A的活性,从而使tau蛋白多个位点发生异常过度磷酸化,并且介导tau蛋白单体的截断,诱导神经变性。钙蛋白酶有望成为AD药物治疗的潜在靶点。     

血浆和脑脊液中A_(42)的检测在阿尔茨海默病诊断中的意义

<正>阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一种常见的神经系统退行性疾病,其典型的病理特征是神经元细胞外沉积的老年斑(Senile Plaque,SP)和细胞内神经纤维缠结(Neurofibrillary tangles,NFT)。Aβ是SP的主要组成成分,与AD的发病相关,大量研究表明,Aβ具有较强的细胞毒性,通过引起tau蛋白的过度磷酸化,而导致AD样改     

真核表达质粒pcDNA3.1-tau的构建及在HEK293细胞中的稳定表达

背景：阿尔茨海默病患者的痴呆症状严重程度与脑组织中的神经原纤维缠结数量呈正相关,神经原纤维缠结的主要蛋白成分为过度磷酸化的蛋白tau,tau蛋白的病理改变出现在痴呆症状之前并独立于β-淀粉样多肽的异常。目的：构建tau基因的真核表达质粒,建立稳定表达tau的稳转细胞株。方法：采用反转录-聚合酶链反应方法,从反转录反应合成的人成神经瘤细胞（SH-SY5Y）的总cDNA中,扩增出约1.0kb的tau cDNA片段,用BamHⅠ和XhoⅠ双酶切后定向克隆到真核细胞表达载体pcDNA3.1中,用限制性内切酶酶切分析和DNA序列分析鉴定重组质粒;用脂质体介导法将质粒转染入培养的人胚肾细胞,并利用G418进行稳定表达tau的稳转细胞株的筛选,免疫印迹和免疫荧光细胞化学方法检测tau基因的表达。结果与结论：人tau cDNA已克隆到真核细胞表达载体pcDNA3.1中;免疫印迹和免疫荧光细胞化学结果显示人tau基因在人胚肾细胞中获得表达,tau蛋白表达的阳性信号主要位于细胞胞质,说明成功构建了pcDNA3.1-tau的真核表达质粒,建立了稳定表达tau的稳转细胞株。     

糖原合酶激酶-3β在阿尔茨海默病发病机制及治疗中作用的研究概况

阿尔茨海默病(AD)是最常见的,与年龄相关的老年性痴呆症,其主要病理组织学标志是老年斑和神经元纤维缠结。糖原合成激酶-3β(GSK-3β)是糖原合成的限速酶,其功能失调会影响神经元的多种生理活动,尤其与老年斑和神经元纤维缠结形成密切相关。笔者总结了GSK-3β在AD发生和发展过程中所发挥的作用及GSK-3β抑制剂治疗AD的研究现状。     

小胶质细胞与Aβ研究进展

Alzheimer病(Alzheimer’s disease,AD)是以记忆力丧失和认知功能损害为特点的神经元退行性疾病。病理特征为β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积及反应性胶质增生(re-active gliosis)等组成的老年斑(senile plaques,SP)、过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结(neuro fibrillar     

早老素1基因突变与阿尔茨海默病病理变化的关系

目的：通过分析早老素1基因突变对淀粉样β蛋白前体代谢的影响，以及对tau蛋白异常修饰及神经元凋亡的作用，探讨早老素1基因突变与阿尔茨海默病病理变化的关系。 资料来源：应用计算机检索Medline1995-01／2005-09与早老素1，基因突变和阿尔茨海默病相关文章，检索词“Prcsenilin 1，mutation．Alzheimer”，并限定文章语言种类为“English”。同时计算机检索CNKI1995-01／2005-09期间的文章，限定文章语言种类为中文，检索词“早老素-1，基因突变，阿尔茨海默病”。 资料选择：就检索到的406篇文献进行筛选，选择以早老素1基因突变为主要研究内容的文献20多篇，无论研究对象为患者还是动物或细胞全部纳入，其中研究内容相似的，以近3年且发表在较权威杂志者优先。 资料提炼：将筛选到的22篇重点文献按早老素1生物学功能、和病理作用分类：其中4篇与早老素1的生物学功能相关，10篇与早老素1和淀粉样β蛋白前体代谢的关系有关，4篇与早老素1和tan蛋白异常修饰的关系有关，4篇与早老素1和神经元凋亡的关系有关。 资料综合：22篇文献综合结果说明早老素1有可能作为γ分泌酶本身或其活性中心来影响淀粉样β蛋白前体代谢，从而使淀粉样β蛋白42的产生增加；早老素1也可通过参与一些重要的信号转导途径调节蛋白激酶和磷酸酶的活性，增加tan蛋白异常磷酸化水平，并且影响神经元对凋亡的敏感性。 结论：早老素1基因突变是家族性阿尔茨海默病的主要致病原因，它可通过多种机制导致阿尔茨海默病的病理变化。     

金属离子在阿尔茨海默病中作用及其影像学评价

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)主要发病机制是β淀粉样蛋白的异常堆积,Tau蛋白的异常磷酸化造成神经元纤维缠结等;在Aβ斑块形成发病过程中,金属离子发挥了重要作用。随着影像学技术的发展,可以评估β淀粉样蛋白异常沉积及神经元纤维缠结,作者对金属离子的作用机制及其影像学评估现状进行综述。     

中药干预阿尔茨海默病不同发病环节的研究

目的：探讨中药干预阿尔茨海默病患者发病环节及治疗效果的作用特征，其中一些新的研究靶点可以为临床治疗提供了全新的观念和方向。资料来源：应用计算机检索Medline数据库2001—01／2005—03与阿尔茨海默病发病机制及中药治疗的研究相关的文章，检索词“Alzheimer disease，Aβ”并限定语言种类为“English”，同时手工及计算机检索“中国全文期刊数据库”2001—01／2005—03关于阿尔茨海默病中药治疗的文章，限定语言种类为中文，检索词“阿尔茨海默病，中药治疗”。资料选择：对资料进行初审，选取实验治疗阿尔茨海默病的相关中药，排除综述类文献和Meta分析类文章。资料提炼：共收集到55篇与中药治疗阿尔茨海默病的文献，并选取了30篇，排除了25篇重复的文献。资料综合：30篇文献中有5篇针对阿尔茨海默病发病机制的阐述，25篇文献关于各种中药治疗阿尔茨海默病的实验研究进展。并重点探讨了中药对阿尔茨海默病不同发病环节的作用，即调节神经递质含量、改变中枢神经系统氨基酸的含量、抑制过强的免疫炎症反应，降低细胞因子过度表达、影响淀粉样蛋白淀粉样β蛋白沉积和tau蛋白异常磷酸化、改善神经元代谢、减少自由基产生和减轻氧化应激损伤，同时对治疗前景进行了展望。结论：中药在治疗阿尔茨海默病方面有一定优势，其副作用小且不易耐药，具有实用价值。     

早老素1基因突变与阿尔茨海默病病理变化的关系

目的:通过分析早老素1基因突变对淀粉样β蛋白前体代谢的影响,以及对tau蛋白异常修饰及神经元凋亡的作用,探讨早老素1基因突变与阿尔茨海默病病理变化的关系。资料来源:应用计算机检索Medline1995-01/2005-09与早老素1,基因突变和阿尔茨海默病相关文章,检索词“presenilin1,mutation,Alzheimer”,并限定文章语言种类为“English”。同时计算机检索CNKI1995-01/2005-09期间的文章,限定文章语言种类为中文,检索词“早老素-1,基因突变,阿尔茨海默病”。资料选择:就检索到的406篇文献进行筛选,选择以早老素1基因突变为主要研究内容的文献20多篇,无论研究对象为患者还是动物或细胞全部纳入,其中研究内容相似的,以近3年且发表在较权威杂志者优先。资料提炼:将筛选到的22篇重点文献按早老素1生物学功能、和病理作用分类:其中4篇与早老素1的生物学功能相关,10篇与早老素1和淀粉样β蛋白前体代谢的关系有关,4篇与早老素1和tau蛋白异常修饰的关系有关,4篇与早老素1和神经元凋亡的关系有关。资料综合:22篇文献综合结果说明早老素1有可能作为γ分泌酶本身或其活性中心来影响淀粉样β蛋白前体代谢,从而使淀粉样β蛋白42的产生增加;早老素1也可通过参与一些重要的信号转导途径调节蛋白激酶和磷酸酶的活性,增加tau蛋白异常磷酸化水平,并且影响神经元对凋亡的敏感性。结论:早老素1基因突变是家族性阿尔茨海默病的主要致病原因,它可通过多种机制导致阿尔茨海默病的病理变化。     

营养因素与阿尔茨海默病的相关性研究进展

正阿尔茨海默病(AD)是一种起病隐匿的进行性中枢神经系统退行性疾病。AD的主要病理改变为β-淀粉样蛋白(Aβ)在神经细胞外沉积形成的老年斑和过度磷酸化的tau蛋白在神经细胞内沉积形成的神经元纤维缠结~([1])。另外氧化应激、线粒体功能障碍、炎性蛋白毒性作用,以及基因表达的改变等也参与了AD     

神经免疫炎症与阿尔茨海默病

随着人口老龄化进程的日益加速,阿尔茨海默病（Alzheimerdisease）已成为常见的神经变性疾病,其主要病理特征是以β-淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）为主要成分的神经炎性斑和由过度磷酸化tau蛋白构成的神经原纤维缠结,以情景记忆障碍为早期突出的表现,逐渐出现认知功能全面衰退、精神和行为症状。阿尔茨海默病的病因及发病机制复杂,近年研究发现,以小胶质细胞过度激活及产生大量自由基和炎性因子为特征的神经免疫炎症与阿尔茨海默病密切相关。本文将从小胶质细胞和神经免疫炎症的特征、小胶质细胞激活在阿尔茨海默病不同阶段中的作用及机制、神经免疫炎症与阿尔茨海默病病理特征的关系、神经免疫炎症与阿尔茨海默病发病机制的关系、神经免疫炎症的影像学特点及抗神经免疫炎症治疗阿尔茨海默病的现状进行综述。