内质网应激诱导细胞凋亡机制的研究进展

内质网应激在多种疾病的发病机制中起到关键作用,持续或强烈的内质网应激反应可诱导细胞凋亡,然而对内质网应激诱导细胞凋亡的机制尚不清楚.近几年的研究发现未折叠蛋白反应（unfolded protein response,UPR）通路既可促进细胞生存又可诱导细胞凋亡,与UPR的多条通路对蛋白翻译、过氧化物质产生、Bcl-2蛋白表达、钙离子浓度、microRNA表达及JNK通路等的精确调节有关.     

内质网应激与支气管哮喘

内质网应激是细胞对于内源性应激的一种适应性反应,由未折叠蛋白所诱导,其机制被称为未折叠蛋白反应(UPR)。哺乳动物UPR包含3个经典的分支通路,分别以胰腺内质网激酶(PERK)、需肌醇跨膜激酶/核酸内切酶1(IRE1)和活化转录因子6(ATF6)作为近端效应物,能够促进蛋白质折叠和转运,停止蛋白质的翻译合成,降解清除错误蛋白,并可启动凋亡程序诱导不能修复错误蛋白的细胞凋亡,从而维持内环境与组织细胞功能的稳态。支气管上皮内含多种蛋白质合成分泌旺盛的细胞类型,本身易出现内质网应激;支气管哮喘时,气道炎症状态等因素的存在被认为可以诱发UPR,并与气道炎症反应互为因果,交互作用。目前的研究认为,在支气管哮喘发病中,气道上皮细胞的钙稳态失调、透明质酸与黏蛋白的异常分泌、细胞因子对炎细胞的募集作用以及免疫调节状态的异常等环节与内质网应激存在密切的关系。本文即对内质网应激与哮喘的相关研究作一综述。     

内质网应激与肿瘤

内质网应激(ERS)是内质网受到多种刺激导致细胞内Ca2+平衡紊乱或内质网中蛋白质堆积引发的反应,ERS中的未折叠蛋白反应(UPR)、内质网超负荷反应(EOR)可能与肿瘤的发生、发展、转移及预后密切相关.本文中作者主要介绍了与肿瘤相关的ERS信号转导通路及相关基因和蛋白的表达与肿瘤的相关性.     

T淋巴细胞内质网应激在脓毒症中的作用

T淋巴细胞凋亡在脓毒症发生、发展过程中起重要作用,与脓毒症免疫抑制密切有关,如何减少T淋巴细胞凋亡是影响脓毒症患者预后的重要因素。内质网(endoplasmic reticulum, ER)是重要的细胞器,负责促进蛋白质的折叠、组装,并参与多种生理活动。在应激和炎性条件下,内质网失去功能稳态,被称为内质网应激(ER stress)。在内质网应激期间,未折叠蛋白反应(unfolded protein response, UPR)被激活,使内质网功能恢复到正常的平衡。然而,一旦应激超过UPR的代偿能力或延长,就会引发细胞损伤、甚至凋亡。越来越多的证据表明,内质网应激是导致脓毒症T淋巴细胞凋亡的重要病理生理机制之一,本文就脓毒症中T淋巴细胞内质网应激和UPR信号通路的相关研究进展进行综述,讨论T淋巴细胞内质网应激作为脓毒症免疫治疗新靶点的临床意义和价值。     

钙调蛋白介导内质网应激相关自噬促进肌修复

摘要:目的 探究钙调蛋白在骨骼肌损伤内质网应激相关性自噬中的作用及机制。方法 制备小鼠肌损伤内质网 应激(ERS)模型,采用钙调蛋白激动剂/拮抗剂干扰该信号;同时体外以衣霉素化学诱导 C2C12细胞分化的肌管发生 ERS,继而添加钙调蛋白干扰剂刺激。检测未折叠蛋白反应(UPR)标志物 mRNA 和 UPR通路关键分子蛋白表达水平, 以及 ERS诱导自噬相关蛋白的表达。结果 肌损伤后,肌内 UPR标志物(BiP、XBP1-S和 ATF6)mRNA 显著上调(P< 0.05),ERS激活的 UPR关键通路分子eIF2α、IRE1α和 ATF6蛋白活性显著上调(均 P<0.05),自噬标志物 LC3Ⅱ/Ⅰ 增加,采用钙调蛋白激动剂 CALP1可增强此反应。结论 钙调蛋白参与了未折叠蛋白反应,并可能通过调节 ERS相关 性自噬促进骨骼肌损伤修复过程。     

中医药基于内质网应激防治糖尿病肾病研究进展

糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病最常见的微血管并发症,发病率逐年增高,是导致终末期肾脏病的主要原因。内质网稳态对维持机体正常功能具有重要意义。研究表明,内质网稳态失衡可诱发内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERS）,激活未折叠蛋白反应（unfolded protein response,UPR）介导的3条细胞适应性应答通路以恢复内质网稳态,适度的ERS对细胞具有保护作用,而ERS持续存在超过内质网自身调节平衡时会激活细胞凋亡信号通路,引起肾脏足细胞损伤、肾小管功能障碍,加速糖尿病肾病的进展。因此,ERS信号通路及其关键因子已成为防治DN的重要靶点。中医药可通过多成分、多靶点协同作用延缓糖尿病肾病的进展。文章基于内质网应激途径对中医药防治糖尿病肾病的现状进行综述,总结其主要的作用机制及相关靶点、调控通路,以期为糖尿病肾病的治疗研究提供参考。     

原发性干燥综合征与未折叠蛋白反应

原发性干燥综合征(primary sjgren′s syndrome,pSS)是一种主要侵犯外分泌腺的慢性自身免疫性疾病,治疗方法多为经验性用药,缺乏循证医学的证据。有研究认为pSS本质上就是一种上皮细胞炎,唾液腺上皮细胞(salivary gland epithelial cells, SGECs)在pSS中起着重要的致病作用,它是内质网伸展最广的细胞之一,当细胞受损或处于压力条件下时,便会诱发内质网应激,蛋白质错误折叠率和未折叠率增高,细胞为恢复正常的生理功能,保持内质网的稳态,便会激活相关凋亡通路,诱导细胞凋亡,产生未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)。UPR通常会激活3条信号通路:PERK、IRE1和ATF6,以帮助内质网蛋白质的正确折叠,使内质网功能在应激的早期处于一个正常生理平衡状态。当内质网长期、连续应激时,便会激活多条凋亡信号,持续的凋亡会引起细胞的死亡和代谢紊乱,造成严重的损伤。     

内质网应激参与炎症性肠病发病的研究进展

内质网(ER)是细胞中的细膜系统,它功能强大,在蛋白质合成和折叠、新生肽链的组装和运输、钙离子浓度的存储和调节中起重要作用.近年来越来越多的研究发现内质网应激(ERS)和未折叠蛋白反应(UPR)在肠内稳态中的表达及其对炎症性肠病(IBD)的发病机理起重要作用.本文就内质网应激相关机制及其在IBD发生中的作用作一综述.     

内质网应激中ATF-6调控细胞凋亡及相关疾病

许多异常反应都会引起内质网应激,进而激活未折叠蛋白反应。当未折叠反应仍不能缓解内质网蛋白负荷时,就会通过多条途径引起细胞凋亡,并引起相关疾病,如糖尿病,躁郁症,神经退行性疾病和创伤后应激反应PTSD等。该文主要论述活化转录因子6在ER应激中调控细胞凋亡的机制以及引起的相关疾病。     

姜黄素调控抗肿瘤相关细胞转录因子及信号转导通路的研究进展

姜黄素是姜黄根茎提取活性成分,具有抗炎、抗凝、抗氧化,降血脂和抗肿瘤特性。近年来姜黄素的抗肿瘤作用逐渐成为研究热点之一。姜黄素可抑制在肿瘤的发生和发展中起着关键作用的细胞核转录因子-κB(NF-κB)和STAT蛋白抑制因子3(STAT3)信号通路。同时,对蛋白转录因子SP-1和管家基因表达的抑制作用可防止肿瘤的形成,迁移和侵袭。最近研究还发现,内质网应激和自噬在细胞凋亡过程中发挥作用,而抑制自噬可增加姜黄素及类似物介导的内质网应激,从而进一步诱导细胞凋亡。现就姜黄素通过调控转录因子及内质网应激与自噬信号通路诱导肿瘤细胞的凋亡和抗血管生成的抗肿瘤作用机制作如下综述。     

内质网应激与肿瘤

内质网广泛存在于真核细胞中,是蛋白质折叠、组装以及细胞内钙离子储存的场所,各种原因导致的未折叠蛋白或错误折叠蛋白在内质网腔内积聚或细胞内钙稳态失衡,都会引起内质网应激。细胞为了适应内质网应激的发生,在进化过程中形成了高度保守的自我保护的信号转导通路,称为未折叠蛋白反应。内质网应激和未折叠蛋白反应与许多疾病的发生都有关系,如糖尿病、缺氧条件下的肿瘤、神经退行性疾病和脑缺血等。本文主要介绍了内质网应激和未折叠蛋白反应在肿瘤发生中的作用,为肿瘤治疗提供了新的方向。     

ER stress and the decline and fall of pancreatic beta cells in type 1 diabetes

Components of the unfolded protein response (UPR) modulate beta cell inflammation and death in early type 1 diabetes (T1D). The UPR is a mechanism by which cells react to the accumulation of misfolded proteins in the endoplasmic reticulum (ER). It aims to restore cellular homeostasis, but in case of chronic or overwhelming ER stress the persistent activation of the UPR triggers apoptosis, contributing to the loss of beta cells in both T1D and type 2 diabetes. It remains to be determined how and why the transition from ‘physiological’ to ‘pathological’ UPR takes place. A key component of the UPR is the ER transmembrane protein IRE1α (inositol-requiring enzyme 1α). IRE1α activity is modulated by both intra-ER signals and by the formation of protein complexes at its cytosolic domain. The amplitude and duration of IRE1α signaling is critical for the transition between the adaptive and cell death programs, with particular relevance for the activation of the pro-apoptotic c-Jun N-terminal kinase (JNK) in beta cells. In the present review we discuss the available information on IRE1α-regulating proteins in beta cells and their downstream targets, and the important differences observed between cytokine-induced UPR in human and rodent beta cells.     

内质网未折叠蛋白反应与凋亡信号机制研究进展

内质网是细胞内蛋白质合成、折叠的重要场所。低氧、葡萄糖饥饿、氧化和糖基化作用紊乱等刺激下,未折叠或折叠错误的蛋白质会积聚于内质网内,导致内质网应激反应。上调内质网伴侣蛋白表达、减轻内质网负担等机制可以恢复细胞内环境的稳态,但严重或持久的内质网应激反应通过caspase-12、JNK及CHOP等机制启动细胞凋亡程序。本文综述了细胞保护反应中内质网未折叠蛋白反应及其诱导凋亡信号的研究进展。     

中医药调节内质网应激防治疾病的研究进展

越来越多的证据表明内质网应激在多种疾病的病理过程中发挥重要作用。未折叠蛋白反应信号通路调节相关基因表达以维持内质网稳态或在内质网应激不缓解时介导凋亡。自噬可能作为对持续的内质网应激的一个代偿机制,对维持细胞稳态非常重要。文章综述了近5年中药单体、复方及其他中医治疗方法通过调节内质网应激相关通路,影响细胞凋亡和/或自噬,治疗疾病的研究成果,发现中医药方法干预内质网应激相关基因对多种疾病的治疗均有成效,其作用主要包括：抗肿瘤、保护神经、保护心肌、保护肝细胞、抗结核、改善胰岛素抵抗等方面,为相关疾病的治疗提供了潜在的新靶点。     

内质网应激与肿瘤转移

肿瘤转移是一个多步骤、低效率的生物学过程,在这个复杂过程中,肿瘤细胞发生遗传学及表观遗传学改变,使肿瘤细胞适应转移过程中所面临的不利微环境,最终在远处器官形成转移灶。内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ER stress）引起的未折叠蛋白反应（unfolded protein response,UPR）是调节细胞适应不利微环境的最为重要的信号通路之一,在肿瘤细胞生长、存活、分化和维持蛋白质稳态等过程中发挥着至关重要的作用,参与到肿瘤转移的各个阶段。本文对内质网应激信号分子促进肿瘤细胞发生上皮间充质转化（epithelial–mesenchymal transition,EMT）、促进肿瘤的存活、促进肿瘤的免疫逃逸、促进肿瘤血管新生、促进肿瘤细胞黏附以及促进肿瘤细胞从休眠中苏醒等转移相关特性及其机制进行综述,为开发治疗肿瘤转移的新靶标提供参考。     

内质网应激在眼科疾病中的研究进展

内质网是一种负责蛋白质合成、折叠以及转运,脂类生物合成,空泡运输以及胞内钙存储的多功能细胞器。内质网腔内未折叠蛋白质的蓄积及钙离子稳态的打破,诱发内质网应激,发生具有保护性的未折叠蛋白反应。内质网应激与多个信号通路相互联系,参与炎症、凋亡的发生发展,近年来得到越来越多的关注。本文就内质网应激发生机制及相关的眼科疾病的研究进展作一综述。     

Endoplasmic Reticulum Stress and Metabolic Syndrome: Mechanisms and Therapeutic Potential /内质网应激与代谢综合征的机制及治疗潜能

代谢综合征是指包括肥胖、脂质代谢紊乱、高血压和胰岛素抵抗在内的代谢异常症候群,是心血管和神经系统疾病的独立危险因素,发病过程中伴有脂肪因子（细胞因子和趋化因子）和瘦素的分泌失调。这些改变调节免疫、炎症反应,引起下丘脑饱食中枢的失衡。代谢综合征和神经系统疾病（如中风、抑郁症、阿兹海默病）存在相关性的分子机制目前尚不清楚。目前已知的联系代谢综合征和心血管疾病、神经疾病的分子和细胞机制包括：氧应激、糖、脂代谢的改变,胰岛素、瘦素分泌异常,凋亡和自噬等。最新研究表明,内质网应激反应（或未折叠蛋白反应）在代谢综合征患者的各个组织中被激活。下丘脑的内质网应激与炎症和瘦素、胰岛素抵抗有关。肝脏的内质网应激导致脂质沉积和胰岛素抵抗,而脂肪组织中的内质网应激触发炎症反应,调节脂肪因子的分泌。同时炎症反应可以进一步恶化内质网应激。另外,内质网应激直接导致自噬的发生而自噬可进一步加剧内质网应激。这些内质网应激与细胞损伤机制的相互作用可以影响胰岛素信号转导从而参与代谢综合征的发病。本文不仅综述了近期关于代谢综合征引起的心血管和神经系统疾病的发病机制,也分析了内质网应激在代谢综合征所致心血管和神经系统疾病中的作用。     

Endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis in the development of reproduction

Proteins synthesized in the endoplasmic reticulum(ER) are properly folded with the assistance of ER chaperones. Accumulation of misfolded protein in the ER triggers an adaptive ER stress(ERS) response termed the unfolded protein response. Recent interest has focused on the possibility that the accumulation of misfolded proteins can also contribute to reproductive response, including preimplantation embryos, testicular germ cell, placenta, and unexplained intrauterine growth restriction(IUGR). The major ERS pathway constituents are present at all stages of preimplantation development and that the activation of ERS pathways can be induced at the 8-cell, morula and blastocyst stage. This review mainly introduced the research progress of ERS induced apoptosis of reproductive cells, providing a new direction for the research of reproductive disease therapy.