APN/CD13对乌苯美司增强全反式维甲酸诱导急性早幼粒白血病细胞株NB4细胞分化的影响

本研究探讨细胞表面APN/CD13在乌苯美司(bestatin)增强全反式维甲酸(ATRA)诱导急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞株NB4细胞分化过程中的作用.采用四氮唑蓝还原实验检测细胞分化;Western blot检测细胞P38MAPK及p-P38MAPK蛋白表达.结果显示:APN/CD13中和抗体WM-15能够完全阻断乌苯美司对ATRA诱导分化作用的增强效应.WM-15能够部分阻断乌苯美司抑制NB4细胞P38 MAPK磷酸化的作用.100μg/ml乌苯美司呈时间依赖性抑制APL细胞株NB4细胞及MR2细胞的P38MAPK磷酸化水平,l00 μg/ml乌苯美司对CD13表达低下的K562细胞的P38 MAPK磷酸化水平无明显影响.100μg/ml乌苯美司不能恢复MR2细胞及难治复发患者原代APL细胞对ATRA的敏感性.结论:氨肽酶N/CD13抑制剂乌苯美司可能通过细胞表面APN/CD13分子的介导抑制NB4细胞P38 MAPK的磷酸化,从而增强ATRA诱导NB4细胞分化的作用.     

乌苯美司增强全反式维甲酸诱导急性早幼粒细胞白血病细胞分化的体外研究

目的探讨氨肽酶N抑制剂乌苯美司（ubenimex）对全反式维甲酸（ATRA）诱导人急性早幼粒细胞白血病（APL）细胞分化的影响及可能机制。方法采用流式细胞术检测细胞表面分化抗原CD11b，四氮唑蓝（NBT）还原实验检测细胞分化；Western blot法检测细胞c—Myc、ERK1／2及P—ERK1/2 、p38MAPK及p—p38MAPK蛋白表达。结果ubenimex单独应用对NB4细胞的NBT还原能力及CD11b表达无明显影响，但ubenimex能增强ATRA诱导NB4细胞的NBT还原能力及CD11b的表达。100μg／mlubenimex能增强10nmol／LATRA诱导原代APL细胞的NBT还原能力。100μg／mlubenimex增强10nmol／LATRA下调NB4细胞c—Myc蛋白的表达；抑制10nmol／LATRA引起的NB4细胞的p38MAPK磷酸化。结论ubenimex能够增强ATRA对APL细胞的诱导分化作用，可能与抑制p38MAPK的磷酸化及对原癌基因c—Myc表达的调控有关。     

全反式维甲酸诱导APL细胞分化过程中钙信号途径基因表达水平的变化

为研究钙信号途径在髓系分化中的作用,采用基因芯片技术检测了钙信号途径相关基因在全反式维甲酸(ATRA)诱导急性早幼粒细胞性白血病(APL)细胞株NB4细胞分化过程中的表达情况,并运用实时定量RT-PCR验证基因芯片部分结果,同时检测这些基因在ATRA和8-CPT-cAMP单独和联合作用于NB4-R1细胞和ATRA诱导APL初诊患者原代细胞分化时的表达情况。结果发现:在ATRA诱导NB4细胞分化过程中,许多能直接调节胞内钙离子浓度的基因发生了变化,同时发现许多钙信号途径下游的效应分子的表达上调,并得到实时定量RT-PCR验证。这些基因在ATRA和8-CPT-cAMP单独作用于NB4-R1细胞时变化不大,而在ATRA和8-CPT-cAMP联合作用于NB4-R1细胞分化时与ATRA诱导NB4细胞分化时的表达变化相似。另外,以上基因在ATRA诱导APL初诊患者原代细胞分化的变化情况与诱导NB4细胞分化时相似。结论:钙信号途径可能参与了ATRA诱导的APL细胞分化。     

全反式维甲酸诱导急性早幼粒细胞白血病细胞分化中分化抑制因子1表达水平的变化

目的 探讨分化抑制因子1(ID1)在全反式维甲酸(ATRA)诱导急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞分化中的作用.方法 运用基因芯片、放线菌酮抑制试验、实时定量RT-PCR和Western blot.方法 检测ID1存ATRA诱导的APL细胞系及原代APL细胞分化过程中表达情况.结果 在ATRA污导的NB4细胞和APL初诊患者原代细胞分化过程巾ID1基因的表达上调,ATRA诱导NB4细胞2hID1表达达高峰,其相对表达水平与对照相比升高359.4±48.7倍;ATRA处理APL患者骨髓细胞ID1表达水平2 h达高峰,其中1例患者晕复3次检测的.结果 为对照的(311.1±48.7)倍.而且ID1基因的上调不需要其他蛋白的合成.而在ATRA处理ATRA耐药细胞系NB4-R2细胞未见ID1的表达发生明显变化.结论 ID1基因可能作为ATRA的靶基因参与了ATRA诱导的粒系分化.     

急性早幼粒白血病细胞CD59表达缺失

CD59是糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白,通过抑制膜攻击复合物保护细胞免受补体介导的溶细胞作用。本研究探讨急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞CD59表达情况。应用流式细胞术检测19例急性早幼粒白血病细胞CD59的表达及NB4细胞经全反式维甲酸(ATRA)处理前后CD59的表达。用PCR方法扩增白血病患者和NB4细胞的pig-A基因编码序列并进行测序。结果表明,19例初治APL患者中12例CD59膜表达缺失,高于其他非APL细胞(40例non-APL中14例缺失,p=0.042)。对6例治疗前CD59表达缺失APL患者CR后再次检测CD59的表达,6例患者CD59的表达在CR后均恢复正常,这提示CD59的表达缺失只发生在早幼粒白血病细胞上。检测发现APL细胞系NB4的CD59表达也缺失,NB4细胞经ATRA处理后CD59的表达并没有随着细胞分化而出现变化。对NB4细胞和1例CD59表达缺失APL患者的pig-A基因编码序列测序显示,pig-A基因编码序列没有突变,因此APL的CD59表达缺失并不是由于pig-A基因的突变造成的。结论:APL细胞较多地有CD59表达缺失。     

PADI4对NB4细胞分化过程中炎性因子表达水平的影响

目的:探讨全反式维甲酸(ATRA)诱导人急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4向粒细胞分化过程中肽酰基精氨酸脱亚胺酶4(PADI4)的表达变化及其是否参与炎性因子的表达.方法:建立ATRA诱导的NB4细胞分化模型,采用Wright-Giemsa染色观察细胞形态学变化;采用流式细胞术检测细胞表面分化抗原CD11b的表达;RT-...     

全反式维A酸诱导的部分分化的白血病细胞具有去分化能力

目的:观察人急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)细胞系NB4细胞株经全反式维A酸(all-trans-retinoic acid,ATRA)诱导分化作用后,部分分化的白血病细胞的去分化能力。方法 :采用1μmol/L的ATRA处理NB4细胞48 h、72 h、96 h、120 h、168 h、216 h、288 h、336 h后,并通过瑞氏染色观察细胞形态学,流式细胞术检测CD11b的表达,用单克隆形成实验分别检测分化细胞的核型及撤药后各时间点单个CD11b+细胞的克隆形成能力,用蛋白印迹法观察细胞PML/RARα、RARα及PU.1等蛋白的表达变化。结果:NB4细胞CD11b的表达水平在ATRA处理48 h后达到高峰,之后稳定表达;ATRA处理后,NB4细胞中成熟中性粒细胞的比例也随处理时间的延长而增加,ATRA处理120 h比处理96 h,成熟中性粒细胞的比例有明显的增加(P<0.01)。结论:人类APL系NB4细胞经ATRA诱导后发生不同程度的分化,在撤去ATRA后,处于部分分化阶段的白血病细胞仍能通过"去分化"而重新获得无限增殖的特性。     

XIAP表达在ATRA诱导APL细胞分化中的意义

目的 探讨X染色体相关凋亡抑制蛋白在全反式维甲酸诱导急性早幼粒细胞白血病细胞分化过程中的表达意义.方法 以急性早幼粒白血病细胞NB4为细胞模型,利用细胞计数、瑞氏染色、蛋白质免疫印记等方法.观察细胞经ATRA处理不同时间后细胞分化情况以及XIAP蛋白表达情况.结果 1μmol/L的ATRA可抑制NB4细胞的生长,在用药处理72h后细胞出现明显的分化,XIAP蛋白含量明显下降.结论 在ATRA诱导APL细胞分化过程中,凋亡抑制蛋白XIAP表达明显下调.     

转染VEGF-C cDNA对NB4细胞增殖、分化与凋亡的影响

目的探讨转染血管内皮生长因子(VEGF)-C cDNA 对急性早幼粒细胞白血病细胞系NB4细胞增殖、全反式维甲酸(ATRA)诱导分化及化疗药物介导的细胞凋亡作用的影响。方法采用脂质体法将重组表达载体(pcDNA3.1-VEGF-C)和 pcDNA3.1转染 NB4细胞建立稳定细胞株;采用MTT 法及集落形成实验分析转染 VEGF-C cDNA 对 NB4细胞增殖的影响;NB4/VEGF-C 细胞经 ATRA诱导后涂片经瑞特-姬姆萨染色作形态学分析,实时荧光定量 PCR 检测调控粘细胞分化基因 C/EBPα相对表达水平,同时以流式细胞术检测细胞表面的 CD11b 表达量;Annexin V/PI 双染流式细胞术检测NB4/VEGF-C 细胞经鬼闩乙叉甙(Vp16)诱导的细胞凋亡;并以实时荧光定量 PCR 检测 bcl-2基因相对表达水平,均以 NB4/pcDNA3.1细胞为对照。结果成功转染获得稳定表达 VEGF-C 的细胞株 NB4/VEGF-C,其增殖能力显著高于 NB4/pcDNA3.1细胞;NB4/VEGF-C细胞对抗 ATRA 介导的早幼粒细胞分化成熟,CD11b 表达量低于对照组,C/EBPα基因含量仅为对照组的1/32;NB4/VEGF-C 细胞经Vp16介导后 bcl-2基因表达约为 NB4/pcDNA3.1细胞的2.28倍,而凋亡的 NB4/VEGF-C 细胞百分率(7.20±2.52)%明显低于凋亡的 NB4/pcDNA3.1细胞的(16.07±3.58)%(P=0.005)。结论 VEGF-C 通过 VEGF 受体3(VEGFR-3)信号途径促进白血病细胞增殖,抑制分化诱导剂介导的 NB4 细胞分化及化疗药物介导的细胞凋亡,推测 VEGF-C/VEGFR-3信号途径在白血病疾病进展中发挥重要作用并可望作为白血病治疗的靶点。     

IRF9对伴PML-RARα急性早幼粒细胞白血病细胞生物学功能的影响北大核心CSCD

目的研究急性早幼粒细胞白血病(APL)中干扰素调节因子9(IRF9)的表达特征、预后意义和生物学功能,探索IRF9作为潜在治疗靶点的临床转化意义。方法挖掘TCGA公共数据分析IRF9在APL中的表达水平及其表达高低对患者生存的影响;利用Dox诱导的慢病毒载体系统构建可诱导表达PML-RARα(PR)融合基因的U937细胞系,诱导PR融合基因早期表达并加入全反式维甲酸(ATRA)检测IRF9表达变化;构建可诱导表达IRF9的NB4细胞系,进行细胞分化和集落形成实验,初步探讨IRF9诱导表达对NB4白血病细胞生物学功能的影响。结果①TCGA数据库分析显示,在各种类型的AML中,IRF9在APL中表达水平最低且与预后不良相关。②成功构建可诱导表达PR融合基因的U937细胞系;PR表达引起IRF9蛋白水平下调,在NB4细胞系中IRF9表达缺失,ATRA处理后可表达上调。③成功构建可诱导表达IRF9的NB4细胞系,IRF9诱导表达促进NB4细胞的分化,且与较低剂量ATRA有协同促分化作用;IRF9诱导表达显著抑制了NB4细胞的集落形成能力。结论IRF9在APL中低表达且与预后不良相关,提示存在特异性调控机制;上调IRF9表达可发挥抗白血病效应,为其成为临床潜在治疗靶点奠定生物学基础。     

Staurosporine诱导维A酸耐药早幼粒细胞白血病细胞株分化的研究

目的:研究蛋白激酶C抑制剂staurosporine对全反式维A酸(ATRA)耐药的急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞株的诱导分化作用及其可能的机制。方法:以ATRA耐药的APL细胞株NB4-R1为模型,通过检测细胞表面分化抗原CD11b,并进行四唑氮蓝(NBT)还原实验和形态学观察,分析Staurosporine对NB4-R1细胞分化的影响;应用蛋白印迹法检测staurosporine对C/EBPβ、C/EBPε和PML-RARα蛋白表达水平的影响。结果:与对照组相比,staurosporine处理72 h后,细胞CD11b阳性率从(5.84±1.89)%上升到(65.90±2.00)%,差异有统计学意义(P     

α干扰素联合全反式维甲酸对急性早幼粒细胞白血病细胞系NB4、NB4-R1增殖和分化的影响北大核心CSCD

急性早幼粒细胞白血病（APL）是临床常见的一种急性白血病,全反式维甲酸（ATRA）是诱导APL缓解的主要药物,90％的APL患者通过ATRA治疗可获得完全缓解,但APL复发和ATRA耐药仍是困扰临床医师的主要难题,也是目前APL治疗方面研究的热点之一.有研究发现APL患者ATRA耐药与缺乏干扰素合成的一些蛋白质有关,我们通过探讨IFN-α联合ATRA对APL细胞系NB4及ATRA耐药APL细胞系NB4-R1增殖和分化的影响,为治疗ATRA耐药的APL提供理论依据.     

冈田酸对全反式维甲酸诱导NB4、MR2细胞分化的影响

目的 探讨丝(苏)氨酸蛋白磷酸化酶2A(PP2A)抑制剂冈田酸(Okadaic acid,OKA)对全反式维甲酸(ATRA)诱导白血病细胞分化的影响,探讨PP2A活性与白血病细胞ATRA耐药的关系.方法 用ATRA、OKA、ATRA+OKA分别作用于急性早幼粒细胞白血病细胞系NB4细胞及其耐药细胞系MR2细胞,采用瑞特染色法和NBT还原实验观察细胞形态变化,流式细胞术分析细胞表面CD11b表达,丝(苏)氨酸蛋白磷酸化酶试剂盒检测细胞内PP2A活性,Western blot法检测细胞内PP2A各亚基表达.结果 ①细胞形态学、NBT还原实验及流式细胞术检测结果均显示,加入OKA抑制蛋白磷酸化酶活性能促进ATRA诱导的NB4细胞分化,并协同ATRA能诱导其耐药细胞MR2细胞发生部分分化.②酶活性分析显示,未处理的NB4细胞PPA活性为(959±83)pmol磷酸盐·min-1,μg蛋白-1;ATRA诱导NB4细胞分化过程中,PP2A活性明显下降[(534±43)pmol磷酸盐·min-1.μg蛋白-1],ATRA+OKA组PP2A活性下降更加明显[(229±23)pmol磷酸盐·min-1·μg蛋白-1];单用ATRA作用于MR2细胞,则PP2A活性无明显影响,而ATRA+OKA诱导MR2细胞分化中,PP2A活性下降.③Western blot.结果 显示,ATRA作用5d的NB4细胞中PP2A-C亚基表达较对照组明显减少,而A和B亚基表达与对照组比较变化不明显;在MR2细胞中,A、B和C亚基表达在处理组与对照组之间无明显差别.结论 ATRA诱导的NB4细胞分化过程中细胞内PP2A-C表达减少,PP2A活性降低.ATRA不能有效抑制MR2细胞内PP2A的活性,可能是MR2细胞对ATRA耐药的机制之一.     

全反式维甲酸与三氧化二砷对NB4细胞CD44v6表达的调节

黏附分子CD44v6与急性髓系白血病(AML)疾病进展密切相关。本研究探讨全反式维甲酸(ATRA)及三氧化二砷(As2O3)对急性早幼粒细胞白血病细胞系NB4细胞CD44v6及其相关的PI3K/Akt信号通路的影响。应用显微镜观察检查和流式细胞术检测NB4细胞的分化;AnnexinⅤ-FITC/PI双染色流式细胞术检测NB4细胞凋亡;实时RT-PCR检测NB4细胞CD44v6 mRNA的表达;Western blot检测NB4细胞CD44v6蛋白的表达及PI3K/Akt信号通路的变化。结果显示:在ATRA诱导NB4细胞分化过程中,CD44v6的转录明显受抑制,但CD44v6蛋白表达无明显增减,PI3K/Akt信号通路被激活。在As2O3诱导NB4细胞凋亡过程中,CD44v6的转录水平及蛋白表达均明显下调,PI3K/Akt信号通路受抑。结论:ATRA与As2O3对NB4细胞CD44v6表达的影响不同。此研究结果为从干预白血病细胞和造血微环境相互关联角度进一步揭示ATRA和As2O3的作用机制奠定了实验基础。     

全反式维甲酸诱导NB4细胞分化过程中IL-3受体系统表达变化

IL-3受体（IL-3R）是异源二聚体膜受体,由相应的α亚基（IL-3Rα,GM-CSFRα,IL-5Rα）和β共同亚基（hβc）组成,α亚基能够特异性与相应的配体结合,β共同亚基通过与相应α亚基组成高亲和力的受体,传递细胞信号,调节造血祖细胞的增殖与分化。为研究IL-3受体系统（IL-3Rα,GM-CSFRα和hβc）在髓系分化中的作用,采用实时定量RT-PCR检测全反式维甲酸（ATRA）诱导急性早幼粒细胞白血病（APL）细胞株NB4细胞分化过程IL-3Rα,GM-CSFRα和hβc的表达变化,同时应用DNA序列分析检测IL-3Rα,GM-CSFRα和hβc mRNA序列变化。结果显示：全反式维甲酸处理NB4细胞后,细胞发生分化,同时细胞增殖受抑制。ATRA作用24小时NB4细胞IL-3Rα mRNA表达水平显著下调,但随着细胞分化,其表达水平又逐渐恢复;而GM-CSFRα mRNA和hβc的mRNA表达水平则随着细胞分化逐渐上调。DNA序列分析表明,NB4细胞分化前后IL-3Rα和GM-CSFRα的mRNA序列没有变化,而NB4细胞分化前hβc的mRNA序列以截短突变为主,NB4细胞分化后hβc的mRNA序列以野生型为主。结论：NB4细胞存在IL-3受体异常表达,表现为高表达IL-3Rα和hβc的胞内区截短突变,两者在NB4细胞的过度增殖与分化受阻的过程起重要作用。     

急性早幼粒细胞白血病的维甲酸治疗

自 1 986年我国首次报导用全反式维甲酸(ATRA)诱导急性早幼粒细胞白血病 (APL)成功以来 ,ATRA诱导APL细胞分化治疗的显著疗效已得到公认 ,完全缓解率 (CR)达到90 %以上[1 ] 。同时ATRA大大地增加了APL患者的无病生存期及生存率 ,降低复发率[2 ] 。现将ATRA治疗APL的机制、方法、并发症等综述于下。1　APL的特征APL是急性髓系白血病的一个特殊类型 ,它具有下述 4个方面特征 :(1 )细胞形态学 ;表现为粒系分化停滞在早幼粒细胞阶段 ;(2 )细胞免疫表型 :CD9+ 、CD33+ 、CD1 3+ 、HLA-DR- 为APL的特征 ,而CD34、CD7、CD1 …     

小剂量亚硒酸钠和全反式维甲酸联合使用诱导NB4细胞的凋亡及分化

目的 研究小剂量亚硒酸钠（2－5μmol/L）与全反式维甲酸（ATRA）联合使用对人急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4凋亡及分化的影响。方法 采用膜联蛋白V（Annexin-V)荧光标记试剂盒检测细胞的磷脂酰丝氨酸（PS）外翻率和DNA片段化的琼脂糖凝胶电泳检测细胞凋亡，通过流式细胞术检测粒系分化细胞表面特异抗原CD11b表达，NBT还原实验检测细胞分化。结果 阴性对照组细胞术检测粒系分化细胞表达特异抗原CD11b表达，NBT还原实验检测细胞分化。结果 阴性对照组细胞PS外翻率为1．2％，5μmol/L亚硒酸钠处理NB4细胞48h后PS外翻率为0.8%,0.1μmol/L ATRA诱导48h后PS外翻率为2．0％，与对照组相比，差异均无显著性,而两者联合作用NB4细胞24，36，48h后的PS外翻率分别达到18.3%,25.9%,50.0%,DNA电泳呈典型的梯形带。小剂量（2μmol/L）亚硒酸钠没有诱导NB4细胞分化的能力，但其与0．1μmol/L的ATRA联合使用同单独使用0．1μmol/L的ATRA钠没有诱导NB4细胞分化的能力，但其与0．1μmol/L的ATRA联合使用单独使用0．1μmol/L的ARTA相比，CD11b表达阳性细胞率进一步增加，NBT还原能力也进一步增强。结论 小剂量的亚硒酸钠与ATRA联合使用可诱导NB4细胞发生凋亡及分化。     

全反式维甲酸诱导Rig-g基因表达的调控机制研究

为了揭示全反式维甲酸(ATRA)诱导急性早幼粒白血病(APL)细胞株NB4细胞分化过程中rig-g基因表达的分子机制,进一步阐明ATRA在APL细胞分化中的信号转导网络,采用荧光素酶报告基因试验、蛋白质免疫共沉淀试验以及染色质免疫共沉淀试验等对直接启动rig-g基因表达的转录因子及其作用机制进行研究。结果显示:在NB4细胞中,STAT2、IRF-9和IRF-1均能够被ATRA诱导表达,但表达时相有所不同。STAT2和IRF-9可以发生相互作用,形成复合物,并与rig-g基因启动子上的序列结合,激活rig-g基因的表达。IRF-1单独也能激活含rig-g基因启动子的报告基因,但是C/EBPα能强烈抑制IRF-1的这种转录激活作用。结论:在维甲酸诱导APL细胞分化过程中,ATRA首先诱导IRF-1的表达;随着C/EBPα的逐渐下调,IRF1-继而又进一步使细胞内的IRF-9和STAT2的蛋白水平上升。IRF-9和STAT2相互作用形成的复合物是直接诱导rig-g基因表达最基本的转录因子。本研究对于深入理解ATRA诱导APL细胞分化的信号转导网络具有一定的意义。     

全反式维甲酸诱导白血病细胞分化对brd7基因表达的影响

为了探讨brd7基因与白血病细胞分化的关系及其在白血病细胞分化中的作用,本研究采用全反式维甲酸(ATRA)诱导HL-60和K562细胞系分化,通过Wright-Giema染色在显微镜下观察细胞形态学变化,应用流式细胞术分析细胞分化抗原CD11b的表达,以鉴定细胞分化程度,并在此基础上通过Western blot检测brd7基因在诱导分化前和细胞分化过程中蛋白表达水平的变化。结果发现,ATRA具有抑制HL-60细胞生长的作用,并可诱导HL-60细胞向粒系分化,在ATRA诱导细胞分化过程中HL-60细胞表面CD11b的表达水平逐渐上调,BRD7蛋白表达随着HL-60细胞的分化而增加;ATRA对K562细胞无诱导分化作用,brd7的表达也无明显变化。结论:随着HL-60细胞的分化,brd7基因表达上调,其机制有待进一步阐明。     

姜黄素联合全反式维甲酸诱导耐药的急性早幼粒细胞白血病细胞分化的实验研究

本研究旨在探讨姜黄素联合全反式维甲酸(ATRA)对耐药的急性早幼粒细胞白血病细胞分化的影响及其分子机制。以耐药的NB4-R1细胞为实验对象,对细胞进行计数和细胞形态学观察,应用流式细胞术(FCM)检测姜黄素单用或联合ATRA对NB4-R1细胞增殖、分化的影响;用Western blot检测AKT磷酸化在细胞分化中的变化。结果显示,全反式维甲酸对NB4-R1细胞增殖无影响,但可增强姜黄素对NB4-R1生长的抑制作用。单用姜黄素或全反式维甲酸对细胞分化无影响,姜黄素联合全反式维甲酸可明显诱导细胞CD11b表达,细胞在形态上呈明显分化特征。全反式维甲酸可在短时间内促进NB4细胞AKT第473苏氨酸磷酸化,而对NB4-R1细胞中的AKT磷酸化影响不大。姜黄素可以促进NB4-R1细胞AKT磷酸化,而联合全反式维甲酸可进一步增强AKT磷酸化。结论:PI3K/AKT通路失活可能是导致APL细胞耐药的因素之一,而姜黄素通过活化PI3K/AKT信号通路逆转APL耐药,促进NB4-R1细胞分化。