Restoring the Treg cell to Th17 cell ratio may alleviate HBV-related acute-on-chronic liver failure

AIM: To investigate the role of T helper 17 cells (Th17) and regulatory T cells (Treg) in hepatitis B virus (HBV)-related acute-on-chronic liver failure (ACLF).METHODS: We enrolled 79 patients with HBV infection into the study, 50 patients with HBV-related ACLF and 29 patients with chronic hepatitis B (CHB), from the First Affiliated Hospital of Medical College from January 2009 to June 2012. The ACLF patients were diagnosed according to the criteria recommended by The 19th Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver in 2009. Twenty healthy individuals with a similar gender and age structures to the two patient groups were also included as the normal controls (NC). Of the 50 ACLF patients, 28 were subsequently classified as non-survivors: 19 patients died from multiorgan failure, 3 underwent liver transplantation, and 6 discontinued therapy during follow-up because of financial reasons. The remaining 22 ACLF patients whose liver and anticoagulation function recovered to nearly normal levels within the next 6 mo were classified as survivors. The number of circulating Treg and Th17 cells was determined upon diagnosis and during the 8th week of follow-up through flow cytometry. RESULTS: The percentage of circulating Treg cells in the ACLF group was significantly higher than that in the CHB group (5.50% ± 1.15% vs 3.30% ± 1.13%, P < 0.01). The percentages of circulating Th17 cells in the ACLF and the CHB groups were significantly higher than that in the NC group (6.32% ± 2.22% vs 1.56% ± 0.44%, P < 0.01; 3.53% ± 1.65% vs 1.56% ± 0.44%, P < 0.01). No significant difference in Treg cell to Th17 cell ratio was observed between the ACLF group and the CHB group (0.98 ± 0.44 vs 1.12 ± 0.64, P = 0.991), whereas those in the two HBV infection groups were significantly lower than that in the NC group (1.85 ± 1.22; both P < 0.01). The percentage of Treg cells in the survivors during the 8th week of follow-up was significantly lower than that during peak ACLF severity [total bili     

Th17/Treg细胞因子在乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者中的表达及意义

目的探讨乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者(HBV-ACLF)血清中Th17/Treg细胞因子(IL-17/IL-35)的表达及其临床意义。方法收集兰州市第二人民医院2010年12月至2013年12月收治的HBV-ACLF患者共33例(HBVACLF组),选取同期住院的慢性乙型肝炎(CHB)患者42例(CHB组)和20例健康体检者(健康对照组)。采用ELISA法检测3组病例血清中IL-17与IL-35水平,同时检测各项肝功能指标。结果 HBV-ACLF组与CHB组患者IL-17、IL-35水平分别为(137.47±60.81)、(242.39±81.80)、(121.63±57.25)、(212.05±123.98)pg/mL,均高于健康对照组(16.37±8.47)、(33.6±24.63)pg/mL,(t=6.496、6.136、5.857、5.441,P0.01);HBV-ACLF组与CHB组IL-17、IL-35水平差异无统计学意义(t=0.987、1.034,P0.05)。结论 IL-17、IL-35的高水平表达可能与乙型肝炎慢加急性肝功能衰竭的发生有关。     

辅助性T淋巴细胞17/调节性T淋巴细胞比值失衡在HBV相关肝脏疾病进展中的作用

慢性乙型肝炎患者肝脏损害多发生在免疫介导作用下,考虑病毒感染和免疫反应的相互作用是疾病病情进展的重要原因。慢性乙型肝炎可发展至肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。回顾了辅助性T淋巴细胞17(Th17)与调节性T淋巴细胞(Treg)的发现起源,叙述了二者自身特性,同时阐述了在维持免疫系统稳定过程中二者所起的作用及作用机制;详细分析了细胞失衡在慢性乙型肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌等各个阶段中的作用,指出Th17/Treg失衡会促使HBV相关肝脏疾病病情加重。     

HBV相关慢加急性肝衰竭患者Th17、Treg变化及其与临床相关性

目的研究Th17、Treg及Th17/Treg在乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭(ACHBLF)患者外周血的变化,及其与病情进展及预后的相关性。方法选取33例ACHBLF患者,30例慢性乙型肝炎患者及11名健康对照。用流式细胞技术检测血清中Th17、Treg频数,分析ACHBLF患者Th17、Treg频数的变化及其与TBil、ALT、PT等指标的相关性。结果ACBLF患者的Th17(1.96±0.99)%比CHB患者(0.59±0.40)%及健康对照者(0.26±0.20)%高(P0.05);ACHBLF的Th17/Treg(0.46±0.32)比CHB患者(0.12±0.11)及健康对照者(0.07±0.06)的高(P0.05);ACHBLF患者中,死亡者的Th17比存活者高;Th17细胞频数及Th17/Treg与PT、ALT及AST呈正相关(P0.05),与总胆红素无显著相关性,Th17/Treg与AFP呈正相关(P0.05)。结论 ACHBLF患者存在不同程度的免疫功能紊乱,Th17及Th17/Treg与病情进展相关,且对患者预后有重要价值,Th17越高预后越差。     

HBV相关慢加急性肝衰竭发病诱因分析

目的分析HBV相关慢加急性肝衰竭（HBV-related acute-on-chronic liver failure, HBV-ACLF）诱因及预后影响因素。方法回顾性分析我院2007年3月-2010年2月收治的HBV—ACLF病例资料,对其诱因、临床转归及预后相关因素进行统计学分析。结果509例HBV—ACLF中,HBeAg（＋）287例,HBeAg（-）222例。能够追寻到明确诱因的,以抗病毒治疗相关因素为主,共67例,占13．2％。HBeAg（＋）与HBeAg（-）ACLF相比,抗病毒治疗相关因素诱发HBV—ACLF差异有统计学意义,分别为48例（16．7％）和19例（8．6％）。HBeAg（＋）和HBeAg（-）患者中断抗病毒治疗至发生ACLF的时间差异无统计学意义。509例HBV—ACLF治愈或好转266例（52．3％）。各诱发因素所致ACLF治愈好转率差异无统计学意义。Logistic回归多因素分析发现,HBV—ACLF预后与基础疾病、HBVDNA水平、病情分期及发病后是否采用抗病毒治疗密切相关。不能明确诱因的HBV-ACLF共210例（41．3％）。结论抗病毒药物的广泛应用使HBV-ACLF的诱因分布发生了变化,应重视抗病毒药物应用的规范化。一旦发生ACLF预后差,应及时给予适当的抗病毒治疗,并重视基础疾病的综合治疗。     

253例乙型肝炎病毒引起的慢加急性肝衰竭预后影响因素分析

目的探讨乙型肝炎病毒引起的慢加急性肝衰竭(ACLF)患者预后的影响因素。方法根据预后将253例ACLF患者分为治疗有效组(84例)和无效组(169例),统计患者的一般资料、常规化验指标、肝功能指标和乙肝病毒学指标,回归分析各项指标与预后的关系。结果有效组和无效组性别、ALT、AST、前白蛋白、总胆固醇、血糖、AFP、血红蛋白、血小板、HBV DNA计量和e抗原(HBeAg)阳性率在两组间差异均无统计学意义(均P>0.05);有效组和无效组年龄、总胆红素水平、白蛋白、肌酐、凝血酶原活动度、纤维蛋白原和住院时间差异有统计学意义(P均<0.05)。患者年龄越大,预后越差(χ2=9.426,P<0.05)。Logistic多元回归分析表明,总胆红素、PTA、纤维蛋白原、肌酐和住院时间是ACLF的独立影响因素(P均<0.05)。结论年龄、血清总胆红素、白蛋白、肌酐、凝血酶原活动度、纤维蛋白原和住院时间影响乙型肝炎病毒引起的慢加急性肝衰竭患者的预后,其中总胆红素、PTA、纤维蛋白原、肌酐、住院时间影响显著。     

HBV相关慢加急性肝衰竭患者血清IL-32和IL-10水平变化及意义

目的探讨HBV相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者血清IL-32和IL-10水平的变化规律及临床意义。方法选取2012年9月-2014年3月在苏州大学附属第一医院住院治疗的38例HBV-ACLF患者、20例慢性乙型肝炎(CHB)患者及20例健康对照者,采用ELISA法动态监测血清IL-32和IL-10水平变化,同时比较HBV-ACLF早中晚期、感染组与非感染组、存活组与死亡组IL-32、IL-10水平。计量资料2组间比较采用t检验,多组间比较采用方差分析,进一步2组间比较采用SNK-q检验。结果 HBV-ACLF组IL-32水平[(500.98±152.33)pg/ml]显著高于CHB组[(281.72±99.28)pg/ml]及健康对照组[(178.16±50.54)pg/ml](P值均<0.05);HBV-ACLF组IL-10水平[(4.82±1.03)pg/ml]显著高于CHB组[(3.15±0.98)pg/ml]及健康对照组[(1.62±0.43)pg/ml](P值均<0.05)。动态监测HBV-ACLF组IL-32水平显示,HBV-ACLF早期高于中期[(540.69±155.71)pg/ml vs(498.43±135.56)pg/ml,P<0.05],中期高于晚期[(498.43±135.56)pg/ml vs(450.77±102.33)pg/ml,P<0.05];比较IL-10水平,HBV-ACLF早期低于中期[(1.94±0.44)pg/ml vs(2.83±0.97)pg/ml,P<0.05],中期低于晚期[(2.83±0.97)pg/ml vs(3.69±1.23)pg/ml,P<0.05]。HBV-ACLF感染组IL-32水平高于非感染组[(553.41±158.65)pg/ml vs(482.54±110.16)pg/ml,P=0.021];HBV-ACLF存活组IL-32水平低于死亡组[(481.95±100.67)pg/ml vs(540.62±112.45)pg/ml,P=0.011],存活组IL-10高于死亡组[(4.21±1.27)pg/ml vs(3.61±1.05)pg/ml,P=0.038]。结论细胞因子网络在HBV-ACLF发病机制中发挥重要作用,血清IL-32及IL-10参与疾病的进展过程,动态监测其水平有助于判断预后。     

Th17/Treg细胞在原发性胆汁性肝硬化发病中的作用研究进展

原发性胆汁性肝硬化(PBC)属于一种病因未明的自身免疫性疾病。Th17细胞及Treg细胞是CD4+T细胞的两个亚群,分别起着抑制、促进炎症反应的作用,它们在分化和功能上相互抑制。PBC作为肝脏特异性的自身免疫性疾病,诸多研究提示Th17和Treg细胞数量及相关细胞因子在PBC患者中较健康者有差别,但其具体机制仍不清楚。近年来,它们在PBC发病中的变化越来越成为研究的热点。本文重点介绍Treg细胞和Th17细胞的研究现状及其在PBC发病机制中的作用。     

HBV突变与HBV相关慢加急性肝衰竭相关性研究

目的探讨HBV突变与慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)之间的相关性。方法以87例HBV相关ACLF患者为研究对象,另选取52例慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者和51例HBV肝硬化(liver cirrhosis,LC)患者为对照,应用聚合酶链反应及基因测序对患者血清标本进行HBV基本核心启动子区、前C区和C区13个位点的突变检测,分析HBV突变与ACLF发生的相关性。结果 CHB、LC、ACLF组人均核苷酸变异检出位点分别为2.31、3.55和3.86个。nt1762、nt1846、nt1899和nt1913 4个突变位点的核苷酸突变率比较,ACLF组高于CHB组;nt1764位点突变率组间比较LC组高于ACLF组,而nt1846和nt1913位点突变率比较LC组低于ACLF组;nt1753、nt1762、nt1764和nt1899 4个突变位点的核苷酸突变率比较,LC组高于CHB组。多因素分析提示A1846T和C1913(A/G)核苷酸突变是预测ACLF的有效指标。结论 CHB或LC患者HBV基因序列的A1846T和C1913(A/G)核苷酸突变可能与其发生ACLF密切相关。     

HBV相关慢加急性肝衰竭患者血乳酸水平影响因素分析

目的观察HBV相关慢加急性肝衰竭（HBV—relatedacute-on—chronic liver failure,HBV—ACLF）患者接受核苷类似物抗病毒治疗过程中血清乳酸的变化并探讨其意义。方法回顾性分析2009---2010年于我院治疗的74例HBV—ACLF患者的临床资料,分析乳酸升高与核苷类似物、感染、肝肾综合征以及生化指标的关系。结果服用恩替卡韦或拉米夫定的2组患者乳酸升高比率的差异无统计学意义。乳酸水平升高与感染、肝肾综合征的发生有关（X^2值分别为9．417和6．158,P值分别为0．002和0．013）。临床无确切引起乳酸升高原因的3例患者,乳酸呈一过性升高,且预后良好。结论HBV-ACLF患者抗病毒治疗过程中乳酸升高主要原因是感染和肝肾综合征。核苷类似物治疗HBV—ACLF未引发显著的乳酸升高,安全性良好。     

血清M30抗原水平对HBV相关慢加急性肝衰竭的预后评估价值

目的探索HBV感染后不同疾病阶段的肝细胞凋亡水平及其对HBV相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)预后的评估价值。方法前瞻性纳入40例慢性乙型肝炎(CHB)、40例乙型肝炎肝硬化(HBV-LC)以及54例HBV-ACLF患者,同时设立40例健康对照(HC)。针对HBV-ACLF患者随访3个月,根据随访结果分为存活组及死亡组。检测所有研究对象血清角蛋白18凋亡特异性裂解片段M30抗原水平作为反映肝细胞凋亡水平的间接指标。结果 CHB、HBVLC及HBV-ACLF组血清M30抗原水平分别为145.24(IQR86.31,206.39)U/L,213.42(IQR147.30,391.28)U/L及762.67(IQR492.45,1395.24)U/L,均显著高于HC组[60.34(IQR50.58,67.64)U/L](P0.01)。随着疾病严重程度升高,血清M30抗原呈现递增趋势,尤以HBV-ACLF组最高,显著高于CHB(P0.01)及HBV-LC组(P0.01)。M30抗原与ALT、AST、TBil、PT、INR以及HBV DNA呈显著正相关(均P0.01),与Alb呈显著负相关(P0.01)。HBVACLF随访3个月死亡组患者血清M30抗原水平[1175.18(IQR756.57,3224.94)U/L]显著高于存活组患者[491.39(IQR264.23,657.17)U/L](P0.01)。血清M30抗原能够良好地预测HBV-ACLF患者3个月预后情况,曲线下面积为0.86(95%CI0.75~0.96,P0.01)。结论肝细胞凋亡水平与HBV感染后的疾病严重程度密切相关,血清M30抗原可能成为HBV相关慢加急性肝衰竭早期预后的候选指标。     

外周血白细胞介素32和金属基质蛋白酶-2对HBV相关慢加急性肝衰竭预后的预测价值研究

目的探讨外周血白细胞介素(interleukin,IL)-32和金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)-2表达水平对HBV相关慢加急性肝衰竭(HBV-associated acute-on-chronic liver failure,HBV-ACLF)预后的预测价值。方法选择34例HBV-ACLF和31例慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者作为研究对象,检测外周血IL-32和MMP-2的表达水平,并与ALT、AST、TBIL、ALB及PT等指标进行相关性分析;采用Logisitic回归分析IL-32和MMP-2预测HBV-ACLF预后的价值。结果 HBV-ACLF组IL-32与TBIL、PT呈中等程度正相关(r_s=0.774、0.686),与ALB呈弱负相关(r_s=-0.456);MMP-2与ALB呈弱负相关(r_s=-0.451);IL-32与MMP-2呈弱正相关(r_s=0.580)。CHB组IL-32与TBIL、PT呈弱正相关(r_s=0.439、0.555);MMP-2与AST呈弱正相关(r_s=0.417),与ALB呈弱负相关(r_s=-0.541),与TBIL、PT呈中等程度正相关(r_s=0.647、0.766);IL-32与MMP-2呈弱正相关(r_s=0.590)。HBV-ACLF组、CHB组和对照组外周血IL-32表达水平呈依次升高(P均0.05)。HBV-ACLF组MMP-2表达高于CHB组和对照组(P均0.05),但CHB组与对照组相比,差异无统计学意义。在合并感染率、外周血IL-32和MMP-2表达水平方面,HBV-ACLF组明显高于CHB组。Logisitic回归分析发现IL-32与HBV-ACLF的预后密切相关。结论外周血IL-32和MMP-2的表达水平可反映肝损伤严重程度;IL-32与HBV-ACLF的预后密切相关。     

小剂量糖皮质激素治疗HBV相关慢加急性肝衰竭的效果观察

目的探讨小剂量糖皮质激素治疗HBV相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)的疗效和安全性。方法收集2012年1月-2015年10月于攀枝花市第四人民医院肝病治疗中心诊治的HBV-ACLF患者118例。将纳入患者随机分为治疗组和对照组,每组各59例。所有患者均予以恩替卡韦抗病毒治疗和常规护肝、对症治疗,治疗组在此基础上加用小剂量氢化可的松琥珀酸钠(25 mg/d)静滴治疗。观察记录所有患者临床表现、肝功能生化指标、不良反应、住院时间及治疗费用情况等。计量资料组内比较采用配对t检验,组间比较采用t检验,计数资料组间比较采用χ~2检验或Fisher精确概率法。结果疗程结束时,治疗组患者肝功能生化指标(ALT、AST、TBil、白蛋白、胆碱酯酶、凝血酶原活动度)改善情况均好于对照组,差异均有统计学意义(P值均0.001);治疗组患者住院天数[(48.0±9.2)d vs(74.0±16.4)d]及住院费用[(7974.5±853.7)元/人次vs(12 432.7±1263.1)元/人次]均低于对照组,差异均有统计学意义(t值分别为4.34、22.46,P值均0.01);治疗组未发现氢化可的松琥珀酸钠的相关性不良反应。结论小剂量糖皮质激素氢化可的松琥珀酸钠用于治疗HBV-ACLF有明显消退黄疸、减轻病情、改善预后的疗效,并可缩短住院时间,减少住院费用,有较好的安全性,值得临床进一步探究。     

外周血髓源性抑制细胞在HBV相关慢加急性肝衰竭患者中表达的研究

目的：探讨外周血髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells , MDSCs）在HBV相关慢加急性肝衰竭（HBV-related acute-on-chronic liver failure, HBV-ACLF）患者疾病进程中的临床意义。方法入组45例HBV-ACLF患者、34例慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）患者和25例健康对照者（healthy controls, HC）,采用流式细胞仪检测外周血MDSCs频率。对HBV-ACLF患者进行为期3周的随访,根据临床疗效分为好转组和无效组,动态观察2组患者外周血MDSCs的频率变化。结果 HBV-ACLF组外周血MDSCs频率（1.53%±1.15%）高于CHB组（0.92%±0.46%）和HC组（0.91%±0.47%）（P均〈0.01）。 HBV-ACLF组外周血MDSCs频率分别与TBIL、CRE、国际标准化比值（international normalized ratio, INR）、终末期肝病模型（model for end-stage liver disease, MELD）分值和MELD-Na分值呈正相关（r=0.434,P=0.003;r=0.343,P=0.021;r=0.505, P=0.000;r=0.528,P=0.000;r=0.451,P=0.002）,其中与INR和TBIL成多元线性关系,回归模型为y=-0.781＋0.623×INR＋0.003× TBIL。3周内死亡的HBV-ACLF组患者基线外周血MDSCs频率（2.09%±1.51%）高于好转组（1.15%±0.56%）和无效组（1.17%±0.70%）（P〈0.05）。外周血MDSCs频率与患者整体预后存在较弱的等级相关（r=0.309,P=0.039）。随访显示好转组和无效组患者外周血MDSCs频率均无明显变化。结论 HBV-ACLF患者外周血MDSCs频率显著升高;其与预后存在相关性,外周血MDSCs频率过高的患者预后差。     

HBV相关慢加急性肝衰竭的细胞分子免疫机制研究进展

HBV相关慢加急性肝衰竭(HBV-related acute-on-chronic liver failure,HBV-ACLF)是我国常见的肝衰竭类型,病情凶险,发展迅猛,病死率极高。然而HBV-ACLF发病机制较为复杂,目前尚不完全清楚。本文就HBV-ACLF的相关细胞分子免疫机制作一综述。     

血栓弹力图评价乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭患者出血风险及预后价值研究

目的通过血栓弹力图(thromboelastography, TEG)检测乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭(HBVrelated acute-on-chronic liver failure, HBV-ACLF)患者的凝血功能,评价其在判断患者出血风险及预后方面的价值。方法收集83例HBV-ACLF患者的临床资料,用TEG检测患者全血凝血动力学,同时检测其常规生化、凝血等指标;比较消化道出血组和无消化道出血组之间,生存组和死亡组之间上述指标的差异;采用Pearson相关系数分析法分析凝血指标[PT、APTT、凝血酶原国际比值(international normalized ratio, INR)等]与TEG各参数[凝血因子活性(R值)、纤维蛋白原功能(K值)、纤维蛋白原功能(α-角)等]间的相关性;并用ROC曲线评价TEG的参数R值和PT对HBV-ACLF患者预后评估的能力。结果消化道出血组的R值、PT均较无消化道出血组明显延长,差异有统计学意义(P均<0.05);83例患者中死亡37例,病死率为44.58%,死亡组年龄、R值、K值、PT、INR、TBIL、血清肌酐均明显高于生存组,凝血综合指数(CI值)、α-角、血小板功能(MA值)、凝血酶原活动度、抗凝血酶III、AFP水平均低于生存组(P均<0.05);TEG参数中R值、K值与PT呈正相关,与纤维蛋白原(fibrirlogerl, Fg)呈负相关;α-角和MA值、CI值都与PT、INR、TBIL呈负相关,与Fg呈正相关; R值对HBVACLF患者预后评估的能力低于PT,AUC分别为0.655、0.816。结论 TEG检测能真实反映HBV-ACLF患者凝血和抗凝在低水平的再平衡状态,其指标的异常提示患者并发消化道出血的风险增加,但对预后评估的准确性低于PT。     

Serum soluble ST2 is a promising prognostic biomarker in HBV-related acute-on-chronic liver failure

BACKGROUND: The IL-33/ST2 axis is involved in the patho-genesis of many diseases such as autoimmune diseases, cancer, and heart failure. However, studies of the IL-33/ST2 pathway in HBV-related acute-on-chronic liver failure (HBV-ACLF) are lacking. The present study aimed to determine the prognostic role of serum IL-33/soluble ST2 (sST2) in HBV-ACLF.METHODS: Serum levels of IL-33 and sST2 in healthy controls (HC, n=18), chronic hepatitis B (CHB, n=27) and HBV-ACLF (n=51) patients at the 1st and 4th week after enrollment were detected using ELISA, and clinical data were collected. The follow-up of HBV-ACLF patients lasted for 6 months at least.RESULTS: There was no significant difference of serum IL-33 level among HC, CHB and HBV-ACLF patients at week 1. However, serum sST2 level differed significantly among the three groups: highest in the HBV-ACLF group, moderate in the CHB group and lowest in the HC group. There was a re-verse correlation between serum sST2 level and the survival of HBV-ACLF patients. The level of serum sST2 in HBV-ACLF survivors was significantly declined from week 1 to week 4 following the treatment, whereas that in HBV-ACLF non-survivors remained at a high level during the same period. Fur-thermore, serum sST2 level was significantly correlated with laboratory parameters and the most updated prognostic scores (CLIF-C OF score, CLIF-C ACLF score and ACLF grades). The receiver operating characteristics curves demonstrated that serum sST2 level was a good diagnostic marker for predicting the 6-month mortality in HBV-ACLF patients, comparable to the most updated prognostic scores. Serum sST2 cut-off points for predicting prognosis in HBV-ACLF patients were 76 ng/mL at week 1 or 53 ng/mL at week 4, respectively. HBV-ACLF pa-tients with serum sST2 level above the cut-off point often had a worse prognosis than those below the cut-off point.CONCLUSION: Serum sST2 may act as a promising biomark-er to assess severity and predict prognosis of patients with HBV-ACLF and help for the early identification and optimal treatment of HBV-ACLF patients at high risk of mortality.