基于微管靶点的抗肿瘤药物研究进展

摘 要微管是存在于所有真核细胞中构成细胞骨架的重要组成成分,其能与其他的蛋白组装成纺锤体、中心粒和神经管等结构。微管在细胞生长、维持形态、细胞信号传导,尤其在有丝分裂过程中起到重要的作用。微管是新药发现的重要靶点。作用于微管的抗肿瘤药物是一类最有效的应用于临床的药物,该类药物抑制微管聚合、破坏微管动态不平衡性、破坏纺锤体、阻滞细胞周期,引起肿瘤细胞死亡。本文综述了以微管为靶点的抗肿瘤药物及其作用机制,并对以微管为靶点的肿瘤治疗药物的应用前景进行展望。     

微管蛋白聚合抑制剂秋水仙碱衍生物的研究进展

微管是真核细胞骨架的重要组成部分,它由α和β微管蛋白异二聚体聚合形成,在细胞有丝分裂中具有非常重要的作用。因此,微管成为抗癌药物的重要靶点之一,微管蛋白抑制剂也成为一类有效的抗癌药物。秋水仙碱是典型的微管蛋白聚合抑制剂,但由于不良反应大,限制了其作为抗肿瘤药物在临床的应用。近年来,对秋水仙碱的结构修饰主要集中在C环的10位和B环的7位侧链,包括C环10位的甲氧基被脂肪胺、芳香胺、巯基衍生物取代、B环7位的乙酰氨基被各种酰胺置换,以及在C_(10)位和C_7位同时修饰。本文主要介绍近5年来秋水仙碱结构修饰的研究进展。     

土贝母皂苷对人低分化上皮样鼻咽癌细胞(CNE-2Z)微管的作用

目的：探讨土贝母皂苷(皂苷)对人低分化上皮样鼻咽癌细胞株(CNE-2Z)微管的影响：方法：采用细胞免疫荧光法观察皂苷处理的CNE-2Z细胞微管的变化，蛋白免疫印迹法分析皂苷处理的CNE-2Z细胞中聚合和未聚合微管蛋白含量的变化。结果：免疫荧光图像结果表明，皂苷作用的CNE-2Z细胞丧失正常的微管网络，蛋白免疫印迹结果证实皂苷使CNE-2Z细胞未聚合的微管蛋白比例增加，而且这一作用与剂量和时间呈正相关。结论：皂苷能抑制CNE-2Z细胞内微管的聚合，提示皂苷是一种有效的抗微管剂、     

具有促微管聚合活性的海洋天然产物

微管稳定剂在抗肿瘤药物的发现和发展中起着越来越重要的作用。对海洋中发现的具有促微管聚合活性的天然产物的研究进展进行综述，并展望这一研究领域的应用前景。     

作用于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂的研究进展

微管是细胞骨架的主要组成部分,在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导等过程中起着重要作用,因此,微管蛋白是一个非常有前景的新型化疗药物的靶标。秋水仙素结合位点抑制剂(CBSIs)通过抑制微管蛋白聚合和抑制微管形成发挥生物效应。近年来,人们对作用于此靶点的抑制剂开展了一系列的研究,并且取得了一定的进展,本文总结了多种不同结构类型的作用于秋水仙碱位点的抑制剂及其研究概况。     

微管的生物学特性与药物研究

微管是构成细胞骨架的主要成分 ,由 13条原纤丝纵向排列构成中空的圆柱状结构 ,每条原纤丝是由微管蛋白α和 β形成的异二聚体组装成的多聚体。微管普遍存在于真核细胞中 ,有聚合和解聚的动力学特性 ,在保持细胞的形态、细胞的分裂增殖、细胞器的组成与运输及信号物质的传导等方面发挥重要作用。自 0 37ｎｍ分辨率的微管蛋白异二聚体电子晶核图谱[1] 获得后 ,人们对微管的结构与功能有了更全面和深入的认识。本文综述了近年来微管的生物学特性研究以及以微管蛋白为靶点的药物研究的进展情况。1　微管的结构特点及相关功能微管是通过微管蛋…     

多西他赛临床分析与评价

多西他赛（Docetaxel，泰索帝）是一种新型抗肿瘤药物，属于紫杉类化合物，为白色或近似白色粉状物，其作用机制是加强微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，导致形成稳定的非功能性微管束，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。近年来多西他赛在各种肿瘤的临床治疗方面得到广泛应用。     

微管抑制剂诱导肿瘤细胞有丝分裂灾难研究进展

微管抑制剂一直是抗肿瘤药物研究的热点。微管抑制剂通过促进或抑制微管的聚合来破坏微管的动态平衡,阻碍肿瘤细胞纺锤体形成,阻滞细胞分裂进程从而发挥抗肿瘤作用。有丝分裂灾难是发生在细胞有丝分裂期,由细胞分裂异常和纺锤体结构的损伤而造成的细胞死亡现象。近年来,微管抑制剂能够诱导肿瘤细胞发生有丝分裂灾难已被临床证实,并越来越受到人们关注。现对微管抑制剂的最新研究进展进行综述,并探讨其诱导肿瘤细胞发生有丝分裂灾难死亡的分子机制。     

紫杉醇静脉输注的注意事项

紫杉醇问世于20世纪90年代，国内、外临床应用结果表明其在治疗卵巢癌、乳腺癌和肺癌中有较好疗效，是目前抗癌活性较强的化疗药。其抗癌机制是通过刺激微管的聚合，促进微管双聚体装配成微管，使微管超稳定，最终使细胞增殖停止在有丝分裂期的G2／M期，其独特的作用机制和确切疗效，已成为迄今发现的最具有应用价值的抗癌药之一。     

高效液相色谱法测定血浆中多西紫杉醇的含量

多西紫杉醇(docetaxel,Doc,又名多西他赛)是新一代紫杉烷类抗肿瘤药物.Doc首先由法国罗纳普朗克乐安公司开发,1995年4月首次在墨西哥上市,商品名为taxotere(泰索帝).其作用机制是促进微管蛋白聚合及抑制微管解聚,"冻结"微管的组成部分--细胞内骨架的合成,导致形成稳定的非功能性微管束,因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂[1].临床研究表明,Doc抗瘤谱广,是现有药物中治疗转移乳腺癌(MBC)和非小细胞肺癌(NSCLC)最有效的单剂化疗药物[2].本研究采用反相高效液相色谱法测定血浆中Doc的药物浓度,为临床监测患者的血药浓度,调整不同患者的给药剂量、避免毒副反应及药动学研究提供一种新方法.     

微生物来源的作用于微管的活性物质及其筛选模型的研究

随着对紫杉醇(taxol)作用机理的深入研究,作用于微管的药物已引起广泛的重视.微管是真核细胞的重要组成部分,参与许多细胞功能,包括染色体运动,细胞形状的变化,细胞内运动,稳定细胞膜表面受体及与纤毛、鞭毛有关的细胞运动.由于微管在细胞分裂中有着重要作用,一些干扰微管功能的化合物可使细胞停留在有丝分裂期,从而达到抗肿瘤的效果.因此,微管成为许多抗肿瘤药物的重要靶点,筛选抗微管药在抗癌药物研究中尤为令人注目.     

具有促微管聚合活性的抗肿瘤天然化合物

微管和微管蛋白的相互作用是靶向性筛选抗肿瘤化合物的重要模型之一。化合物与微管蛋白的作用导致两种结果:抑制微管聚合(促解聚)和抑制微管解聚(促聚合)。有许多化合物能与微管蛋白发生作用,其中大多数是降低微管结构稳定性的,如生物碱类的长春碱(ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ)、秋水仙碱(ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ)、喜树碱(ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ)、ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ,脂类的ｃｕｒａｃｉｎＡ,大环多醚类的ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎＢ,肽类ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ10、ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ15、ｈｅｍｉａｓｔｅｒｌｉｎ等;而目前临床…     

日本抗癌新药临床前及临床研究进展

通过分子和生化药理学研究已鉴别出许多抗癌药物的新分子靶，微管被认为是癌症化疗的重要的分子靶之一，作用于微管的药物可分为两类：紫杉烷类及长春花生物碱类，前者促进 微管的聚合并提高其稳定性，后者及ｒｈｉｚｏｘｉｎ则抑制微管的聚合，两类生物碱均干扰微的功能。     

紫杉醇周围神经毒性临床观察

紫杉醇（paclitaxel，taxol）又名泰素、紫素、特素，是紫杉类植物中分离出的天然产品，是一种新型抗微管药物，作用机制是促进微管聚合，结合位点在聚合状态微管上，可促进微管蛋白聚合成团块和成束并使其稳定，从而抑制微管网的正常重组，属广谱抗肿瘤药物，并具显著放射增敏作用。经临床研究证实，其对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌疗效较突出，目前也广泛用于头颈癌、食管癌、胃癌、精原细胞瘤等。主要不良反应为过敏反应、周围神经毒性、心血管毒性、血液学毒性和胃肠道毒性。我院自2006年9月至2007年11月应用国产紫杉醇（湘北威尔曼制药有限公司生产）联合化疗，治疗乳腺癌12例，卵巢癌10例，非小细胞肺癌10例，食管癌3例，胃癌2例，头颈癌2例。紫杉醇周围神经毒性报告如下。     

作用于秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂研究进展

微管是细胞骨架的主要组成部分并在细胞分裂过程中起着重要作用,因此微管蛋白成为抗癌药物的重要靶点之一,作用于微管系统的微管蛋白抑制剂现已成为一类有效的抗肿瘤药物。由于微管蛋白上秋水仙碱位点的空腔体积较小且相应抑制剂的结构较为简单,因而近年来关于其抑制剂的研究也备受关注。本文总结了多种不同结构类型的作用于秋水仙碱位点的抑制剂及其近年来的一些研究进展。     

钙离子与钙调素或三氟拉嗪对离体管蛋白和在体微管的作用

作者曾改变轴浆中Ca~(2+)浓度使在体微管解聚。为了解其作用机理自兔脑提取了微管的亚单位管蛋白,浊度测定发现,无论Ca~(2+)本身抑制离体管蛋白聚合或者钙调素(CaM)增强它的抑制作用都取决于Ca~(2+)浓度。将抗CaM药三氟拉嗪注入大鼠坐骨神经使轴突中的微管解聚,Ca~(2+)与三氟拉嗪伍用则抵消各自解聚微管的作用。实验进一步证明Ca~(2+)调节微管聚合的主要作用途径是通过CaM,提示CaM结合一定数目的Ca~(2+)时能维持微管的聚合,若其浓度降低、结合Ca~(2+)增多或不足均使微管解聚。     

桔青霉No.68菌株的发酵产物对微管作用的研究

在寻找作用于微管的微生物活性代谢产物的过程中,发现从东北红豆杉内皮层中分离到的一株枯青霉菌Ｎｏ．６８的发酵液能将细胞有丝分裂阻断在中期,通过免疫荧光试验和电镜观察。证明发酵液中含有作用于微管的活性物质,且其作用效果为抑制微管聚合。     

临床开发中的新药——抗癌药物Combretastatin A4及其类似物

目前，微管蛋白结合剂应为临床应用最为有效的一类抗癌药物。一般是通过对微管的解聚或稳定作用而发挥其抗癌功效。微管是细胞的重要成分，构成有丝分裂器，关系到细胞运动、附着和胞内转运。长春碱类药物，尤其是长春新碱和长春碱已在临床上应用多年，近来又发现长春瑞宾可用于治疗乳腺癌，而该类新药长春氟宁（vinflunine）也已进入临床开发阶段，这类药物为抗有丝分裂剂，可抑制有丝分裂组装。此外，另一临床活性药物紫杉醇则是通过促进形成稳定的非功能性微管而发挥抗癌作用，所以应用具有完全不同作用机制的药物干预微管蛋白同样能有效治疗癌症。然而，现有的这些药物虽具临床活性，但缺乏对晚期癌症病人的疗效，且有损正常组织。近年来，从非洲灌木柳（Combretum caffrum）树皮中分离得到的一种多羟基二苯乙烯类天然化合物combretastatins备受关注，其中由Oxigene公司进一步临床开发的combretastatin A4已取得可喜进展。     

以和微管相互作用的药物治疗癌症

癌细胞通过有丝分裂而无限制地增殖。由微管蛋白所形成的微管在有丝分裂过程中促使姐妹染色单体分离，从而形成两个子细胞并获得质与量都相同的遗传信息在抗癌药中，发现有一类药的作用机制是与微管蛋白相结合从而干扰了染色体的分离，导致癌细胞停滞于有丝分裂的早期或前中期而死亡。这一发现启发了能干扰微管功能的新型药物的研究与开发目前，已有一些与微管蛋白结合机制不同的这类药物，具有明显的抗癌疗效且副作用轻微，尤其是那可丁及其衍生物。后者若与免疫疗法药物伍用则更具有良好的前景。     

抗肿瘤药多西紫杉醇制剂的应用研究近况

多西紫杉醇(Docetaxel或多西他赛)是法国罗纳普朗克·乐安公司开发、已广泛上市的一种紫杉烷类抗癌药物,为白色或近似白色粉状物,相对分子质量为861.9,是由浆果紫杉(Taxus baccata,European yew)针叶中提取物经半合成所得的产物。由于多西紫杉醇以t-丁氧羰基取代了紫杉醇中的苯甲酸基团,因而水溶性略大于紫杉醇(紫杉醇在水中的溶解度小于0.004 g/L)。其作用机制是促进微管蛋白聚合及抑制微管解聚,“冻结”微管的组成部分———细胞内骨架的合成,导致形成稳定的非功能性微管束,因而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。另有研究发现,多西紫杉醇还能调…