羟基喜树碱长循环亚微乳的制备及其在大鼠体内的药动学

以二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)2000共聚物、大豆磷脂S75、硬脂酰胺、泊洛沙姆188为辅料制备羟基喜树碱长循环亚微乳,所得长循环亚微乳平均粒径为(170.7±10.0)nm,ζ电位为(28.98±1.06)mV.同法制备了未PEG修饰的亚微乳.以喜树碱为内标,采用HPLC法测定血浆中的药物浓度.大鼠分别单剂量尾静脉注射给予羟基喜树碱长循环亚微乳、未PEG修饰的亚微乳和注射液.药动学研究表明,长循环亚微乳的t1/2β.和MRT均较未修饰亚微乳和注射液显著延长,提示PEG修饰的亚微乳在体内有较好的长循环作用.     

依托泊苷长循环脂质体工艺处方设计与优化的研究

目的优化依托泊苷长循环脂质体的制备处方及工艺。方法以两亲性聚乙二醇一二硬脂酰磷脂乙醇胺为修饰体，采用薄膜超声．挤压法制备空白长循环脂质体；铵离子梯度法包封依托泊苷，制备依托泊苷长循环脂质体。以包封率为考察指标，采用正交设计法优化依托泊苷长循环脂质体的制备处方及工艺。结果优化后的依托泊苷长循环脂质体的工艺和处方：药脂比例为1：5tool·mol^-1、胆固醇与磷脂比例为0．3：1（W／w）、硫酸铵离子浓度为200mmol·L%^-1、包封温度为55℃。长循环脂质体平均粒径均小于1μm，药物平均包封率86．45％。结论该方法包封率高、粒径小且分布较窄，简便易行。     

依托泊苷隐形脂质体的制备及其质量评价

采用薄膜分散法制备空白脂质体,以PEG2000-DSPE为修饰材料、硫酸铵梯度法包封依托泊苷,减压冷冻干燥制得依托泊苷隐形脂质体。以包封率、载药量和6h累积释放率为指标综合评价,得优化处方为依托泊苷-大豆磷脂重量比1∶15,胆固醇-大豆磷脂重量比1∶6,硫酸铵浓度225mmol/L,包封温度70℃。平均包封率为(83.92±3.65)%,粒径(124.5±26.9)nm,ζ电位(-39.50±1.04)mV。     

丁酸氯维地平亚微乳注射液的制备与理化性质考察

目的研究丁酸氯维地平亚微乳注射液的制备并考察其理化性质。方法通过高压均质法制备乳剂,以制剂的外观、粒径、粒度分布及含量等为考察指标,采用单因素考察法对丁酸氯维地平亚微乳注射液处方中的磷脂种类和其用量、油酸用量、初乳p H值及制备过程中初乳温度、高压均质压力、次数和灭菌条件等因素进行了优化,确定最优处方及制备工艺。同时对制备的3批样品进行了理化性质研究。结果采用单因素考察法优化丁酸氯维地平亚微乳注射液的处方及制备工艺,在最优处方下制得的丁酸氯维地平亚微乳注射液样品外观均为白色或类白色均匀乳状液体,粒径为(225.3±55.5)nm,Zeta电位为-26.89 m V,p H值为7.01,包封率为98.1%,含量为99.2%。结论制备的丁酸氯维地平亚微乳注射液灭菌稳定性良好,有望开发成为临床用药的新制剂。     

星点设计-效应面法优化依托泊苷自微乳化释药系统

目的 研制稳定的依托泊苷自微乳制剂并评价其质量.方法 通过溶解度试验、处方配比、三元相图的绘制及星点设计-效应面法的优化,以粒径、溶解度和zeta电位为指标,筛选各组分的最佳组合和处方配比,并对依托泊苷自微乳的理化性质和体外溶出进行测定.结果 依托泊苷自微乳最佳处方为:依托泊苷(2.0％)、Capryol 90(15.1％)、Cremophor RH40(30.4％)、Transcutol HP(52.5％),平均粒径为18.31 nm,自乳化时间＜1min,乳化后载药量＞ 25 mg· mL-1.结论 制备的依托泊苷自微乳稳定性好,载药量高.     

辅酶Q10亚微乳注射剂的制备及其性质研究

目的对静脉注射用辅酶Q10亚微乳剂的处方工艺进行研究,并对其体外理化性质进行考察。方法以乳剂粒径、稳定常数为评价指标,采用正交设计对制剂处方进行优化,用高压均质法制备辅酶Q10亚微乳。结果按照优化的处方工艺制备的辅酶Q10亚微乳平均粒径为(176.4±15.2)nm,zeta电位为(-35.93±8.13)mV,40℃下考察6个月,理化性质稳定。结论该处方工艺可行,所制备的辅酶Q10静脉注射亚微乳剂具有较高稳定性,解决了辅酶Q10的水溶性问题。     

依托泊苷固体自微乳的研制及大鼠体内生物利用度研究

目的:制备依托泊苷固体自微乳制剂(SSMEDDS)并研究大鼠灌胃后的药动学行为,提高依托泊苷口服生物利用度.方法:通过相图法得到相应的自乳化区域,并以自乳化速率、粒径及溶解度等作为考察指标筛选处方,寻找出最佳处方配比;采用溶出度实验测定依托泊苷固体自微乳的体外溶出度等理化参数;考察了依托泊苷固体自微乳制剂、市售制剂和原料药混悬液经大鼠灌胃给药后的药动学行为.结果:依托泊苷自微乳的平均粒径为(21.8±1.5)nm,且固体自微乳制剂45 min溶出95％以上,同时药动学数据显示依托泊苷固体自微乳、原料药和市售制剂的AUC分别为12.20、8.25、10.49 mg·h·L-1.结论:VP-16制成固体自微乳制剂后的AUC略高于市售制剂,且大大提高了依托泊苷原料药的生物利用度.     

依托泊苷口服微乳的制备及质量评价

目的 研制O/W型依托泊苷口服微乳制剂并评价其质量.方法 通过相图筛选处方,并考察最大载药量及所制微乳的性质.结果 空白微乳最终处方为;Cremophor RH40-乙醇-PEG 400-水-十四酸异丙酯(19.0;19.0;19.0;38.2;4.8),依托泊苷的含量为10 mg·ml-1,平均粒径为34.6 nm.结论 所制备的O/W型微乳能显著提高依托泊苷的溶解度,且制备简单,质量稳定.     

奥沙利铂长循环脂质体制备工艺优选

目的研究奥沙利铂长循环脂质体的处方筛选和制备工艺,并研究其稳定性。方法采用乙醇注入法制备奥沙利铂长循环脂质体,以包封率为评价指标,采用正交设计优化处方和制备工艺,高效液相色谱法测定脂质体包封率。结果最佳工艺处方为卵磷脂与胆固醇质量比5：1,奥沙利铂10 mg,聚乙二醇2000浓度0.05%,平均包封率（51.87±0.90）%。结论该制备方法较简单,经优化制备的奥沙利铂长循环脂质体处方合理,工艺可行,稳定性好。     

依托泊苷亚微乳在大鼠体内的药动学研究

目的研究依托泊苷亚微乳在大鼠体内的药动学特征,并与依托泊苷注射剂比较。方法大鼠随机分为4组,每组6只,分别尾iv依托泊苷亚微乳2.5、5.0、10.0 mg/kg以及依托泊苷注射剂5 mg/kg,于给药后0.033、0.167、0.333、0.667、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6 h取血。采用HPLC法测定大鼠全血中依托泊苷。结果大鼠iv依托泊苷亚微乳2.5、5、10 mg/kg后的药动学参数分别为t1/2:0.37、0.43、0.46 h;C0:4.72、8.7、15.5 mg/L;AUC0-t:1.57、2.84、6.21 mg·h/L。大鼠尾iv依托泊苷注射剂5 mg/L后的药动学参数分别为:t1/2为0.34 h,C0为7.53 mg/L,AUC0-t为2.63 mg·h/L。依托泊苷亚微乳给药剂量在2.5~10 mg时,t1/2无显著差异,C0、AUC0-t呈剂量相关性,符合线性药动学特点。与注射剂比较,依托泊苷亚微乳的t1/2延长,AUC增大。结论依托泊苷亚微乳的生物利用度有所提高,但半衰期仍然较短。     

Pharmacokinetics and tissue distribution of etoposide delivered in long circulating parenteral emulsion

Purpose: The aim of the study is to ascertain the influence of pegylation of parenteral emulsion (PE) on their long circulating property.

Methods: Etoposide encapsulated parenteral emulsion (EPE) was prepared using soybean oil, egg lecithin and cholesterol. Etoposide encapsulated long circulating parenteral emulsion (PEG–EPE) was prepared using PEG (2000)-DSPE as a stealth agent. The effect of monovalent and divalent electrolytes on the stability of EP was assessed by measuring the fixed aqueous layer thickness (FALT) and flocculation rate. Pharmacokinetics and tissue distribution pattern of PE following i.v. (bolus) were assessed in Wistar rats and Swiss albino mice.

Results: FALT of PEG–EPE was larger than that of EPE. In case of PEG–EPE, as the concentration of pegylated lipid (PEG) increased from 0.15 to 0.45% w/v the flocculation rate decreased asymptomatically in the presence of monovalent and divalent electrolytes. The increased circulation time of PEG–EPE (0.3%) after intravenous injection to rats confirms the presence of FALT around globules. PEG–EPE showed improved pharmacokinetic parameters with 5.5 times higher AUC than etoposide commercial formulation (ETP). Tissue distribution results show that etoposide levels in all tissues except in brain and heart were lower in case of PEG–EPE than ETP. The percentage of tumor growth suppression rate (%T/C) in Lewis lung carcinoma bearing mice was 63.23, 62.83 and 33.78% in EPE, PEG–EPE and ETP treated mice, respectively. The improved activity of PEG–EPE is due to enhanced permeability and retention effect (EPR).

Conclusion: Encapsulation of etoposide in PEG-coated PE produced improved pharmacokinetic profile than that of EPE and ETP.     

以磷脂复合物为载体的泊沙康唑亚微乳处方及制备工艺研究

确定泊沙康唑磷脂复合物亚微乳的最佳处方及制备工艺,并对其进行确证。以磷脂复合物为载体,利用高压均质技术制备泊沙康唑磷脂复合物亚微乳。以外观性状、粒径、Zeta电位、离心稳定常数(Ke)、含量和包封率为主要评价指标,对影响亚微乳剂的处方因素及制备工艺因素进行单因素考察和正交优化,确定泊沙康唑磷脂复合物亚微乳的处方及制备工艺,并对其进行确证。按确定的处方工艺制备3批样品,各质量评价指标的平均值分别为：粒径0.186μm、Zeta电位-34.69mV、pH7.01、含量98.12%、包封率91.41%、渗透压302mOsmol/L,符合亚微乳剂质量要求。本处方及制备工艺简单可行,重现性好,制得的亚微乳包封率高,质量均匀、可控。     

依托泊苷壳聚糖胶束的制备及壳聚糖促进依托泊苷肠吸收作用的研究

目的 制备依托泊苷壳聚糖胶束,并研究壳聚糖对依托泊苷肠吸收的促进作用。方法 用透析法制备依托泊苷壳聚糖胶束,建立依托泊苷HPLC含量测定方法,测定了其包封率与载药量;采用大鼠在体肠循环实验,研究不同剂量壳聚糖对依托泊苷全肠段和各个肠段吸收的影响。结果 壳聚糖胶束平均粒径为139.5 nm,多分散系数为0.569;依托泊苷标准曲线为A=8 436.8C-4 963.8,r=1.000 0,日内、日间精密度符合要求;包封率为（47.3±2.84）%,载药量为（1.10±1.27）%;随着壳聚糖浓度的增加,依托泊苷在全肠段的单位面积吸收量有不同程度的增加;壳聚糖对依托泊苷的吸收促进作用存在着肠道特异性,作用大小顺序：回肠 >空肠 >十二指肠。结论 在十二指肠、空肠和回肠,壳聚糖都不同程度促进了药物的吸收,且在空肠和回肠有显著性的影响。     

辅酶Q_(10)亚微乳的制备及理化性质考察

目的:制备辅酶Q10亚微乳,并考察其稳定性及理化性质。方法:设计正交试验优选辅酶Q10亚微乳的处方及制备工艺并制备乳剂,以高效液相色谱法测定其含量及包封率,考察其粒径、ζ电位、pH值及稳定性等。结果:辅酶Q10亚微乳的最佳处方工艺为大豆油∶中碳链甘油三酸酯=1∶2,大豆磷脂∶泊洛沙姆188=3∶1,高速剪切乳化时间10min,制备温度60℃。所制备的乳剂包封率3批样品平均值为98.07%,ζ电位为—28.4mV,平均粒径为168nm。该制剂贮存时应避免光照和冻融,在4℃条件下稳定性较好。结论:所制备的辅酶Q10亚微乳满足静脉注射用制剂要求。     

番荔素亚微乳的制备及其抗肿瘤作用研究

目的制备番荔素亚微乳,并进行体内外抗肿瘤作用研究,为番荔素的口服给药提供可行方案。方法以离心稳定常数(Ke)为指标,采用正交试验对注射用大豆油的用量、混合乳化剂总量和混合乳化剂的质量比进行考察,优化最佳处方配比。考察纳米乳匀机的运转压力和运转次数对番荔素亚微乳的粒径大小和分布的影响,优化工艺参数。透射电镜观察最佳工艺所得番荔素亚微乳,考察其在生物介质中的稳定性。采用噻唑蓝(MTT)比色法评价番荔素亚微乳对鼠乳腺癌4T1、人黑色素瘤A875细胞和人肝癌细胞Hep G2的细胞毒性。建立鼠源肝癌H22细胞实体瘤模型,小鼠ig番荔素亚微乳、番荔素油溶液,计算抑瘤率。结果番荔素亚微乳的最佳处方配比和制备工艺为:注射用大豆油用量为10%,乳化剂总量为3%,其中精制蛋黄卵磷脂与聚山梨酯80质量比为8∶2;均质压力为1 500 bar,均质次数为9次。番荔素亚微乳在人工胃肠液中稳定,呈球形,粒径较小,主要在100 nm左右。番荔素亚微乳对4T1、A875、Hep G2细胞IC50值分别为3.082、2.001、1.762μg/m L;ig给药1 mg/kg番荔素亚微乳与4 mg/kg油溶液对H22荷瘤鼠的抑瘤效果相当(65.0%vs 56.5%)。结论番荔素亚微乳可以解决番荔素难溶于水、难于给药的问题,能在不降低疗效的同时将用药剂量降低到传统油溶液的1/4,在一定程度上具有增效减毒作用。     

聚乙二醇对盐酸伊立替康脂质体体外释放及在不同稀释介质中稳定性的影响

目的:考察不同聚乙二醇含量对盐酸伊立替康脂质体体外释放特性及在不同稀释介质中稳定性的影响。方法:采用乙二胺四乙酸铵梯度法,以聚乙二醇2000含量分别为0、8、14、20、26 mg/ml的聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(m PEG2000-DSPE)制备盐酸伊立替康脂质体,测定其包封率和粒径,评价其体外24 h内的累积释放度和在生理氯化钠溶液与5%葡萄糖注射液中的稳定性。结果:随着m PEG2000-DSPE含量的增加,盐酸伊立替康脂质体体外24 h累积释放度逐渐减小;以生理氯化钠溶液及5%葡萄糖注射液稀释后,随着m PEG2000-DSPE含量的增加,盐酸伊立替康脂质体的包封率和粒径变化均减小;当聚乙二醇2000质量浓度增加至20、26 mg/ml时,脂质体包封率和粒径基本不再变化。结论:m PEG2000-DSPE的加入可减慢盐酸伊立替康脂质体的体外释放,提高其在不同稀释介质中的稳定性。     

茶多酚脂质体的制备研究

目的优化制备茶多酚-维生素E脂质体的配方。方法采用逆相蒸发法制备。以包封率作为考察指标,经正交优化选择,确定制备脂质体的最佳配方。结果最佳配方为:卵磷脂/胆固醇(摩尔比)为2∶1;茶多酚浓度为10 mg/mL;维生素E/卵磷脂(质量比)为1∶8;有机相/水相(体积比)为3∶1,此时包封率可达(50.81±1.92)%。显微镜下观察到了脂质体结构。平均粒径为327 nm。结论此法操作简便可靠,所需设备简单,重现性较好,可适用于包埋水溶性药物。     

高效液相色谱法测定紫杉醇亚微乳含量简

目的建立测定紫杉醇亚微乳含量的高效液相色谱法。方法以ZorbaxXDBC-18柱（250mm×4．6mm,5μm）为色谱柱,甲醇-水-乙腈（23：41：36）为流动相,流速为1．5mL／min,柱温为40℃,检测波长为227nm,进样量为10μL。样品经无水乙醇稀释后进样。结果紫杉醇峰与三杉尖宁碱（紫杉醇杂质I）、7-表-10-去乙酰基紫杉醇（紫杉醇杂质Ⅱ）峰的分离度分别为2．40,1．67。紫杉醇质量浓度在9．6—96μg／mL范围内与峰面积呈良好线性关系（r=0．9999）,定量限为3ng,紫杉醇亚微乳含量测定的平均回收率为99．99％,RSD为0．49％（n=9）。结论该方法简便、准确、专属性好,适用于紫杉醇亚微乳的含量测定。     

尼莫地平亚微乳包封率的测定

目的:建立测定尼莫地平亚微乳的包封率的方法。方法:本文通过葡聚糖凝胶柱法和透析法分离游离药物,采用高效液相色谱法测定了尼莫地平亚微乳的包封率,并考察了这2种方法的可行性;结果:2种方法测定尼莫地平亚微乳的包封率分别为97.9%和96.8%,回收率分别为98.30%和99.71%,加样回收率分别为98.10%和99.83%。结论:葡聚糖凝胶柱法和透析法可用于亚微乳的包封率的测定。