HBV相关肝细胞癌抑癌基因甲基化异常及机制的研究进展

肝细胞癌（HCC）的死亡率位居世界第三,其早期诊断及晚期治疗手段有限。由于甲胎蛋白（AFP）在肝癌早期临床诊断的敏感度较低,以及人们对该病自身及生活方式认识不足,这种癌症的发病率仍在上升。乙型肝炎病毒（HBV）感染作为我国公认的导致肝脏细胞发生癌变的主要危险因素,其可能会加快基因甲基化的进程,继而导致肝细胞癌的发生。DNA甲基化及其诱导的表观遗传学改变,由于其潜在的可逆性,为寻找HCC的新型生物标志物和治疗提供了新的途径。这些抑癌基因甲基化异常在HBV相关HCC发展中的机制仍未被阐明,进一步了解HBV相关HCC表观遗传学的新分子靶点对HCC的诊断、治疗和预防具有重要意义。本文就DNA甲基化介导HBV相关肝细胞癌中抑癌基因甲基化异常及机制进行综述,为攻克肝癌治疗的难点提供新的思路。     

肝细胞癌P14^ARF基因启动子甲基化及其临床特征探讨

目的：探讨P14^ARF基因启动子甲基化与肝细胞性肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）及其临床病理特征的关系。方法：通过甲基化特异性PCR（MSP）方法检测50例HCC组织和癌旁肝组织中P14^ARF基因启动子甲基化状况。结果：癌组织及癌旁组织中P14^ARF基因启动子甲基化阳性率分别为28．0％（12／50）和4.0％（2／50）（P=0．004）。P14^ARF基因启动子甲基化与HCC的临床分期、门脉癌栓、术后复发、肝外转移、肿瘤大小、肿瘤个数及肿瘤分化无关（P〉0．05）,但在HBV阳性的HCC组织中甲基化阳性率显著高于HBV阴性的HCC组织（P=0．044）。结论：启动子区甲基化是P14^ARF基因失活的重要机制,P14^ARF启动子区异常甲基化可能参与了肝细胞的癌性转变。     

乙型肝炎病毒X基因研究现状

乙肝病毒（HBV）X基因编码的X蛋白（HBX）在HBV的致病性中,起着重要的作用。HBX激活信号通路,直接与转录因子作用或促进转录因子与转录元件的特异结合,调控HBV的转录。HBX作为一种反式激活因子,通过反式激活作用影响信号转导,抑制细胞DNA修复,影响细胞凋亡等导致肝细胞癌（HCC）发生。     

血浆DNA甲基化和肝细胞癌

DNA启动子异常甲基化在原发性肝细胞癌(HCC)中是早期、普遍事件。启动子异常甲基化作为一种表观遗传学改变,与HCC的发生、发展及预后密切相关。HCC患者血浆和癌组织中基因甲基化水平具有良好的一致性,血浆是研究甲基化的可靠资源。检测HCC患者血浆DNA启动子异常甲基化对HCC的早期诊断、病情和疗效观察、预后评估具有一定的应用价值。     

HBx在乙肝相关肝细胞癌中的分子机制研究进展

原发性肝细胞癌(HCC)是全球最常见的恶性肿瘤之一。乙型肝炎病毒(HBV)感染是诱发HCC的重要因素,HBV诱发的HCC与乙型肝炎病毒X(HBx)基因及其编码蛋白密切相关,其核心机制为HBV感染肝细胞时将HBx整合入宿主细胞核所导致的肝细胞基因组结构变异,并诱导肝细胞癌变。该综述从HCC发生及发展等过程来探讨HBx在HBV相关性HCC中的分子机制。     

肝细胞癌组织中乙型肝炎病毒X基因、COX-2及MMP-9的表达

目的:检测人原发性肝细胞癌(HCC)组织中乙型肝炎病毒X基因(HBX)、环氧化酶-2(COX-2)与基质金属蛋白酶9(MMP-9)蛋白的表达.方法:采用免疫组织化学方法检测49例HCC组织、癌旁组织及10例正常肝组织中HBX、COX-2与MMP-9蛋白的表达情况.结果:HCC组织中的HBX、COX-2及MMP-9蛋白的阳性表达率分别为69.4%、77.5%与61.2%,癌旁组织中的阳性表达率分别为57.1%、71.4%与79.6%,均明显高于正常肝组织(均为0.0%,P<0.05);HCC组织与癌旁组织中COX-2及MMP-9蛋白的表达与HBX蛋白的表达均分别呈线性相关;HCC组织中有转移与无转移组间HBX、COX-2与MMP-9蛋白的阳性表达率差异均有统计学意义(P<0.05).结论:在HCC的发生发展与转移过程中HBX、COX-2与MMP-9蛋白具有重要作用.     

DNA甲基化与肝癌临床关系的研究进展

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是原发性肝癌的主要类型,是最常见的恶性肿瘤之一,在全球消化系统肿瘤病死率中占第三位,其发病率呈上升趋势［1］。肝癌最主要的病因是慢性肝炎病毒感染（HBV和 HCV）,肝硬化以及营养不良因素,毒素侵袭和代谢紊乱等。目前肝癌的诊治有了很大进步,但其发病机制仍未完全阐明。随着近年的研究发现,肝癌的发生发展除与基因突变有关外,表观遗传学异常亦起着重要作用,其中DNA甲基化是表观遗传学研究最为深入和广泛的机制,在此对DNA甲基化与肝癌发生发展的关系及甲基化在肝癌临床诊断与治疗中的意义进行综述。     

肝细胞癌病理切片中HBVs基因分析

①目的探讨乙型肝炎病毒(HBV)S区在肝细胞癌(HCC)发病机制中的重要性。②方法根据HBs基因DNA序列设计引物,采用聚合酶链式反应(PcR)对14例病理确诊HCC病理切片中的DNA进行检测。③结果PCR显示,14例HCC病理切片中HBs基因阳性率为57．1％(8／14)。④结论HBVs基因片段在HCC中广泛存在,并可能在HCC的发生和发展中起重要作用。     

隐匿性乙肝与肝细胞肝癌关系的研究进展

慢性乙肝是肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)发生的主要危险因素已是公认的定论,那么隐匿性乙肝(occult hepatitis B virus infection,OBI)与HCC的相关性如何,却尚有争议。此文综合国内外临床和动物研究结果,总结出:OBI是HCC发生的重要危险因素。OBI保留有显性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染相同的致癌机制,如整合进宿主基因组,顺式激活相关基因或合成蛋白后反式作用于基因组或相关蛋白质,如合成乙肝病毒X蛋白(hepatitis B virus X antigen,HBX)、前S蛋白和乙肝表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBs Ag),这些蛋白可使肝细胞发生转化,影响信号通路,使细胞增殖、凋亡失衡。其次,持续存在的低载量病毒可导致轻微但持续的炎症坏死,肝细胞循环坏死、再生,加速肝硬化进程,最终导致HCC。最后,病毒突变及甲基化修饰在HCC发生中也有重要作用。     

肝细胞癌变过程中IGF-Ⅱ及HBV表达及相关性研究

目的:肝癌发生发展过程中,许多生长因子参与细胞癌变,分子机制和表达变化规律比较复杂。本文对近几年有关肝细胞癌相关的生长因子的报导进行归纳,胰岛素样生长因子-Ⅱ(IGF-Ⅱ)和乙型肝炎病毒(HBV)在原发性癌中的表达及其与肝癌转移的关系。结果:以免疫组织化学法、DNA-RNA原位杂交方法等检测HCC中IGF-Ⅱ的表达,得出IGF-Ⅱ在HCC中的表达关系。利用血清学指标检测、采用实时定量PCR法检测HBV中相关的表达,总结规律。结论:肝细胞癌变为多基因参与的多阶段的发病过程,IGF-Ⅱ呈上调表达,其机制可能是促进肝细胞癌变的发生和发展,HBV感染可能导致HCC的发生及发展。     

乙肝病毒和p53基因在肝癌发生中的作用

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界发生率最高的恶性肿瘤之一,目前世界上每年新增30万～100万病例。近年来,随着分子遗传学和分子流行病学研究的日渐深入,肝癌的病因学研究已取得很大进展。目前对乙型肝炎病毒(hepatitisB virus,HBV)感染、p53基因和HCC发生之间关系的研究最为引人注目。研究表明,在HBV感染相关的HCC发生机制中,HBx基因产物HBx蛋白起着非常重要的作用。     

肝细胞性肝癌组织中HBX蛋白与骨桥蛋白的表达

目的:了解肝细胞性肝癌(HCC)组织中HBX蛋白与骨桥蛋白(OPN)的表达情况.方法:采用免疫组化方法检测49例肝细胞性肝癌组织(其中高分化12例,中分化21例.低分化16例;伴肝硬化9例,甲胎蛋白阳性33例;有淋巴结转移、肝内转移、门静脉癌栓或远处转移者29例)、癌旁组织及10例乙型肝炎标志物阳性的正常肝组织中HBX蛋白与OPN的表达情况,分析二者在HCC组织和癌旁组织中的相关性.结果:HCC组织中HBX蛋白与OPN蛋白的阳性表达率分别为69.4%与81.6%,癌旁组织中分别为57.1%与71.4%,均明显高于正常肝组织(X2分别为20.051和27.579;P<0.05);HBX与OPN在HCC组织及癌旁组织的表达呈正相关,相关系数分别为0.516和0.426;有转移与无转移组问HBX与OPN蛋白的表达差异均有统计学意义(X2分别为5.890和6.235;P<0.05).结论:HBX蛋白与OPN在HCC的发生发展与转移中具有重要作用.     

乙型肝炎及肝细胞癌微卫星不稳定性的研究

我国是乙型肝炎高发区，人群的HBV感染率高达60％，95％以上的肝细胞癌(HCC)患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg)阳性，所以，乙型肝炎是我国HCC的主要病因，但到目前为止，乙型肝炎及HCC发生的分子机制仍未完全明了。乙型肝炎病毒(HBV)与HCC的发病密切相关，慢性HBV携带者80％的肝细胞内含整合的HBV-DNA，一个可能的机制就是由于宿主DNA某一位点，由于HBV-DNA的整合改变了附近某一重要细胞基因的表达。研究发现，微卫星不稳定性在HCC的发生发展过程中扮演重要角色，可能是肿瘤发生的一种新机制。     

乙肝病毒整合在肝癌进化过程中的作用

乙肝病毒(HBV)基因与宿主肝细胞基因组发生整合是肝细胞癌(HCC)进化过程中的常见现象。HBV慢性感染导致HBV变异、HBV整合以及宿主体内炎症微环境改变,这些改变为HCC的发生和发展提供了进化“土壤”。近期兴起的二代测序技术为了解HCC中HBV的整合机制提供了更好的途径。本文就HBV整合特点和方式,及整合对宿主、病毒基因组的影响等方面进行总结,并阐述HBV整合与HCC致癌的相关性。     

肝细胞癌RUNX3基因高频率的甲基化和等位缺失

最近 ,位于 1p36 1的RUNX3基因被认为是一种新发现的抑癌基因 ,对胃癌细胞的生长有明显的抑制作用 ,并能阻止其在裸鼠体内的致瘤性。相反 ,敲除掉RUNX3基因 ,可使鼠胃黏膜发生异常增生。在人类胃癌 ,RUNX3基因失活的主要机制是高甲基化和缺失[1] 。然而 ,先前的实验曾发现 ,1p36 1也是肝细胞癌发生高频率等位缺失的位点 ,甚至发生在肝癌前病变[2 ] 。RUNX3基因是否在肝细胞癌的发病中起重要作用 ,目前尚不清楚。本研究对肝细胞癌RUNX3基因的遗传学和表遗传学改变进行初步研究 ,以期发现RUNX3基因在肝细胞癌的发生、发展过程中的…     

综合生物信息学分析鉴定乙型肝炎病毒相关肝细胞癌中异常甲基化修饰的差异表达基因

目的 探讨与乙型肝炎病毒(HBV)相关肝细胞癌(HCC)发生发展相关的异常甲基化修饰的差异表达基因及分子机制,以期望用于肝癌的早期诊断。方法 从公共基因表达数据库(GEO)中下载表达谱芯片GSE121248、GSE107170和DNA甲基化芯片GSE136319,采用R语言筛选HBV相关HCC中癌组织和癌旁组织间差异表达基因(DEGs)和差异甲基化基因(DMGs),并绘制可视化火山图。对甲基化差异表达基因(MDEGs)进行基因本体论(GO)和京都基因和基因组百科全书(KEGG)富集分析,构建蛋白质相互作用(PPI)网络,并使用Cytoscape软件进行分子复合物检测(MCODE)分析和利用cytoHubba插件筛选关键基因。通过癌症基因组图谱(TCGA)数据库验证关键基因的mRNA表达水平,并采用皮尔逊相关系数来评估关键基因在HCC中甲基化和基因表达之间的关系。使用HPA数据库、Cox比例风险回归模型、Kaplan Meier-plotter数据库和ROC分析对关键基因进行蛋白表达、生存分析验证以及预测准确率效能;并分析关键基因的表达与临床指标(肿瘤大小、病理分期)之间的相关性。结果 ...     

乙型肝炎病毒诱发肝细胞癌分子机制研究进展

乙型肝炎病毒（HBV）诱导肝细胞癌（HCC）的发生是一个多阶段、多因素相互作用的复杂过程。HBV促进HCC发生、发展的途径主要包括HBV DNA整合至宿主肝细胞基因组从而影响整合位点的基因功能、形成致癌作用的截短蛋白、造成宿主基因组的不稳定,HBV基因组S、C、X区基因突变,HBV X基因编码的HBx蛋白激活原癌基因、抑制抑癌基因等。本文综述了近年来HBV诱发HCC分子机制的研究进展,以期为HCC预防、早期预测及术后辅助治疗提供理论指导。     

DNA异常甲基化与胃癌

摘要：胃癌发生的分子机制中,遗传和表观遗传机制均起着重要的作用。DNA甲基化是研究最多的一种表观遗传学表达机制。DNA异常甲基化在胃癌发生发展中有重要作用,可以影响基因转录活性而不涉及DNA序列的改变。目前,胃癌相关基因异常甲基化已成为胃癌发病机制研究中的热点。本文就基因异常甲基化与胃癌的关系作一综述     

肝细胞癌中p16基因及其甲基化的检测与意义

目的　研究P16、P16甲基化在肝细胞癌 (Hepatocellularcarcinoma ,HCC)与癌旁组织中的表达特点 ,探讨其与HCC生物学行为的关系。方法　分别以免疫组化及PCR技术检测 3 3例人肝细胞癌及其癌旁组织中p16基因表达及其甲基化的水平 ,并结合临床资料进行分析。结果　肝癌的p16基因表达率 (63 64 % )明显低于癌旁组织 (10 0 % ) (P <0 0 5 ) ;p16基因阳性表达率在无转移的肝癌中为 85 7% ,有转移组为 2 5 0 % ;高、中和低分化的肝癌分别为 5 2 4% ,2 8 6%和 19 1%。p16基因阳性表达在肝癌患者高分化与中和低分化比较有显著性差异 (P <0 0 5 ) ,转移与非转移组比较有非常显著性差异 (P <0 0 1)。 3 3例HCC组织中 11例发生p16甲基化 ,均伴肿瘤转移 ,其中高、中和低分化肿瘤各占 2、4、5例 ;相应癌旁组织中未发现p16基因甲基化。结论　p16基因异常表达及其甲基化在肝细胞癌的发生、发展过程中起重要作用。     

肝癌病人癌组织与血浆p16及APC基因甲基化检测及意义

目的检测肝细胞性肝癌(HCC)病人癌组织及血浆中多肿瘤抑制因子p16和结肠腺瘤样息肉基因(APC)的基因启动子区异常甲基化状态,并探讨其临床意义。方法应用实时荧光PCR技术,检测86例HCC病人癌组织、癌旁正常组织及血浆标本中p16、APC基因启动子区异常甲基化状态,以24例正常肝组织作为对照。结果 24例正常肝组织未检出p16和APC基因的异常甲基化。癌组织p16基因甲基化率明显高于癌旁正常组织和对应的血浆标本(χ2=67.48、6.72,P<0.05)。癌组织中APC基因甲基化率明显高于癌旁正常组织和对应的血浆标本(χ2=18.03、29.16,P<0.05)。肝癌组织及对应血浆标本p16、APC基因甲基化的一致率分别为65.4%、43.3%。HBsAg阳性组肝癌组织及其对应血浆标本p16基因甲基化率显著高于HBsAg阴性组,差异有统计学意义(χ2=5.60、5.67,P<0.05)。结论 p16、APC基因启动子区异常甲基化导致的基因沉默可能与HCC的发生和发展密切相关。